LIU XIRONG (CN)
WO2007007697A1 | 2007-01-18 |
CN1039593A | 1990-02-14 | |||
CN102268058A | 2011-12-07 |
乂 不1 J 安 ^ 1. 制备 17ο-羟基孕酮或其类似物的方法, 其特征在于, 包括如下步骤: 将式(4) 的化合物在金属镁和卤化锂存在下, 于溶剂和卤甲烷中, 反应, 然后采用酸性 物质水解, 最后从反应产物中收集目标产物 (1) , 反应方程式如下: 其中: 为氢、 α或者 β构型 直链、 支链烷基、 环状烷基或羟基; R2为氢、 β构型 的直链烷基、 支链烷基或者环状烷基; 所述的溶剂为四氢呋喃、 乙醚、 2-甲基呋喃、 异丙醚、 乙二醇二甲醚、 一 缩二乙二醇二甲醚、 二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 正戊烷、 正己烷、 乙腈、 二甲基亚砜、 甲苯或 二甲苯的一种以上。 2. 根据权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 反应时间为 0.5〜12 h, 反应温度为 -20〜 120 °C。 3. 根据权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 在 20-70 °C水解 0.5〜4 h。 4. 根据权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 所述卤化锂为氯化锂、 溴化锂或碘化锂。 5. 根据权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 所述卤甲烷为氯甲烷、 溴甲烷或碘甲烷。 6. 根据权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 酸性物质为盐酸、 硫酸、 磷酸、 甲酸、 醋 酸或对甲苯磺酸。 7. 根据权利要求:!〜 6任一项所述的方法, 其特征在于, 式 (4) 的化合物与卤化锂的摩 尔比为 1::!〜 2.5; 式 (4) 的化合物与卤甲烷的摩尔比为 1::!〜 2.5。 |
本发明涉及一种制备 17α-羟基孕酮或其类似物的方法。
背景技术
17α-羟基孕酮是一种孕激素, 在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态 学影响, 为 维持妊娠所必需。 临床用于先兆性流产、 习惯性流产等闭经或闭经原因的反应性诊断等 。 同 时利用 17α- 基孕酮及其类似 中间体, 其结构式如下-
(1)
目前, 已有的技术中, 关键步骤为雄烯二酮及其类似物 (2) 经 17位羰基进行加成获得 氰醇产物(3), 随后对 3位羰基进行丙二醇的缩酮保护,随后利用金 试剂对腈基进行加成, 随后经酸性条件下水解获得目标产物。 其反应式如下:
如 Journal of Organic Chemistry 1992, 57: 961-965提供了一种制备 17 羟基孕酮及其类似 物的方法,在其关键步骤金属试剂对 17位腈基进行加成时,使用了价格昂贵且不稳 的金属 试剂甲基锂, 同时使用了低沸点溶剂乙醚作为反应用的溶剂 , 随后经盐酸水解得到最终产物。 甲基锂由于其价格昂贵且非常不稳定所以限制 了其在工业化制备过程中的使用, 同时使用了 低沸点溶剂乙醚同样造成了工业化生产的危险 性。 更为关键的是在甲基锂对腈基加成的过程 中会发生较为明显的构型翻转问题, 具体见下图-
其中化合物(5 )是加成过程中构型翻转产物, 综上所述该关键步骤的问题限制了其在工 业化生产中的使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备 17 0 -羟基孕酮或其类似物的方法, 以克服现有技术存在的 上述缺陷。
本方法的方法包括如下步骤: 将式(4 ) 的化合物在金属镁和卤化锂存在下, 于溶剂和卤 甲垸中,反应 0.5〜: 12 h,反应温度为 -20〜120°C,然后采用酸性物质在 20-70°C水解 0.5〜4 h, 最后从反应产物中收集目标产物 ( 〜99.5 %, 反应方程式如下:
其中: 式 (4 ) 的化合物可采用文献 "Journal of Orga nic Chemistry 1992, 57: 961-965 "提 供方法合成;
为氢、 α或者 β构型 的直链、 支链垸基、 环状烷基或羟基;
R 2 为氢、 β构型 Ci-Cs的直链垸基、 支链烷基或者环状烷基;
卤化锂为氯化锂、 溴化锂或碘化锂, 所述 ¾化锂优选氯化锂和溴化锂;
卤甲烷为氯甲烷、 溴甲烷或碘甲烷;
酸性物质为盐酸、 硫酸、 磷酸等无机酸或者如甲酸、 醋酸、 对甲苯磺酸等有机酸; 所述的酸性物质优选为盐酸;
所述的溶剂为四氢呋喃、 乙醚、 2-甲基呋喃、异丙醚、 1, 4-二氧六环、 乙二醇二甲醚、一 缩二乙二醇二甲醚、 二氯甲垸、 1, 2-二氯乙烷、 正戊烷、 正己烷、 乙腈、 二甲基亚砜、 甲苯 或二甲苯的一种以上;
式 (4) 的化合物与卤化锂的摩尔比为 1: 1〜2.5;
式 (4) 的化合物与卤甲垸的摩尔比为 1: 1〜2.5;
溶剂中, 卤甲烷的含量并不十分重要, 一般为 0.:!〜 2mol/L。 卞
本发明的 17 0 -羟基孕酮或其类似物的制备方法, 使用了价格便宜的卤代甲烷、 金属镁、 卤化锂的组合, 代替常规使用的甲基锂, 无论从安全性角度和价格成本角度还是从储存 运输 角度都大大优于使用金属试剂甲基锂的传统工 艺。 其原理为卤代甲垸和金属镁原位生成金属 试剂甲基氯化镁,该金属试剂与无水卤化锂随 即在反应体系中形成聚官能化的金属配位试剂 。 其结构式如下-
CH 3 MgX丄 iY
X、 Y分别代表氯、 溴、 碘等;
随后该聚官能化的金属试剂与化合物(4)中的 基进行加成, 随后经酸性水解得到目标 产物 ( Do
另人惊奇的是, 在未使用添加剂卤化锂的时候, 化合物(4)与甲基格氏试剂无任何反应 或者副产物较多, 但加入添加剂无水卤化锂之后, 产物收率及反应选择性大大提高, 得到目 标产物(1)的收率也比使用传统工艺毫不逊色 本方明所报道的方法避免了该类化合物传统 合成工艺中所遇到的使用大量昂贵且不稳定的 金属试剂甲基锂、 使用低沸点溶剂乙醚、 同时 反应收率以及产物立体选择性大大提高。
用本方明制备得到产物 (1), 大大降低了生产成本。 同时避免了所使用试剂及中间产物 毒性大、 不稳定、 副产物对环境污染严重等问题。 其生产工艺中 "三废 "排放大幅度降低。 这 是其他方法无法达到的。 以本发明所述及的方法制备得到的 17 0 -羟基孕酮及其类似物由于其 反应条件温和, 反应比较完全, 经简单纯化后其纯度可达到 99 %以上。 在整个反应中所使用 的试剂都是较为易得的, 同时反应收率高, 反应条件温和, 溶剂能回收利用, 因而便于工业 化实施。
具体实施方式
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明, 但并不限制本发明的内容。
实施例 1
11α, 17ο-双羟基 -16 β -甲基孕甾 -4-二烯 -3, 20-二酮 (1) 的制备:
在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力 搅拌的 250 mL三口瓶中依次加入化合物(4) (19.28 g; Fw: 385.54; 50 mmol),镁屑(1.34 g; Fw: 24.30; 55 mmol ),无水氯化锂 (3.18 g; Fw: 42.39; 75 mmol), 四氢呋喃 150毫升; 随后将体系温度降低至 10°C, 将氯甲垸的四氢呋喃 1M溶液 75mL滴加至反应体系中, 滴加过程中将体系维持在 20 °C左右, 随后继续搅拌 2 h, 反应完 毕。 反应完毕后, 将 2M盐酸 50 mL滴加至反应体系中, 滴加完毕后随后升温至 50°C继续搅 拌反应 2h。 反应完毕之后, 分出有机相, 水相用二氯甲烷提取, 随后合并有机相得淡黄色清 液,用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂, 随后经丙酮重结晶得无固体 16.49 g, 收率: 92 %, v> 卞
HPLC含量大于 99.0%。
实施例 2
llo, 17o-双羟基 -166-甲基孕甾 -4-二烯 -3, 20-二酮 (1) 的制备:
在一干燥的装配有温度计、 回流冷凝管、 磁力搅拌的 250 mL三口瓶中依次加入化合物 (4) (19.28 g; Fw: 385.54; 50 mmol),镁屑 ( 1.34 g; Fw: 24.30; 55 mmol),无水氯化锂 (5.30 g; Fw: 42.39; 125 mmol), 四氢呋喃 150亳升;随后将体系温度降低至 -20 °C,将氯甲烷的四氢呋喃 1M 溶液 75mL缓慢滴加至反应体系中, 滴加过程中需要必要的冷却, 将体系维持在 -20°C左右, 随后继续搅拌 12 h, 反应完毕。 反应完毕后, 将 2M盐酸 100 ΓΤΐ1_ έ爱慢滴加至反应体系中, 滴 加完毕后随后升温至 70 °C继续搅拌反应 2h。反应完毕之后, 分出有机相, 水相用二氯甲垸提 取, 随后合并有机相得淡黄色清液, 用无水硫酸镁干燥。 减压浓缩除去溶剂, 随后经丙酮重 结晶得无固体 17.03 g, 收率: 95 %, HPLC含量大于 99.0%。
实施例 3
11ο, 17ο-双羟基 -166-甲基孕甾 -4-二烯- 3, 20-二酮 (1) 的制备:
在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力 搅拌的 250 mL三口瓶中依次加入化合物(4) (19.28 g; Fw: 385.54; 50 mmol), 镁屑 (1.34 g; Fw: 24.30; 55 mmol), 无水溴化锂 (10.86 g; Fw: 86.85; 125 mmol), 四氢呋喃 150毫升;随后将体系温度降低至 -20 °C,将溴甲烷的四氢呋喃 1M 溶液 75mL缓慢滴加至反应体系中, 滴加过程中需要必要的冷却, 将体系维持在 -20 °C左右, 随后继续搅拌 12 h, 反应完毕。 反应完毕后, 将 2M盐酸 100 mL缓慢滴加至反应体系中, 滴 加完毕后随后升温至 70'继续搅拌反应 2h。 反应完毕之后, 分出有机相, 水相用二氯甲烷提 取, 随后合并有机相得淡黄色清液, 用无水硫酸镁干燥。 减压浓缩除去溶剂, 随后经丙酮重 结晶得无固体 17.75 g, 收率: 99 %, HPLC含量大于 99.0%。
实施例 4
116, 17ο-双羟基 -166-甲基孕甾 -4-二烯 -3, 20-二酮 (1) 的制备:
在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力 搅拌的 250 mL三口瓶中依次加入化合物(4) (19.28 g; Fw: 385.54; 50 mmol),镁屑(1.34 g; Fw: 24.30; 55 mmol ),无水氯化锂 (5.30 g; Fw: 42.39; 125 mmol), 四氢呋喃 150毫升; 随后将体系温度降低至 -20°C, 将氯甲垸的四氢呋喃 1M溶液 75mL缓慢滴加至反应体系中,, 将溴甲垸的四氢呋喃 1M溶液 75mL缓慢滴加至反应体系中, 滴加过程中需要必要的冷却, 将体系维持在 -20 °C左右, 随后继续搅拌 12 h, 反应完毕。 反 应完毕后,将 2M盐酸 100 mL缓慢滴加至反应体系中,滴加完毕后随后升 至 70°C继续搅拌 反应 2h。反应完毕之后, 分出有机相,水相用二氯甲垸提取, 随后合并有机相得淡黄色清液, 用无水硫酸镁干燥。 减压浓缩除去溶剂, 随后经丙酮重结晶得无固体 17.75 g, 收率: 99 %, HPLC含量大于 99.0%。 实施例 5
116, 17o-双羟基 -166-甲基孕 -4-二烯 -3, 20-二酮 (1) 的制备:
在一干燥的装配有温度计、 回流冷凝管、 磁力搅拌的 250 mL三口瓶中依次加入化合物 (4) (19.28 g; Fw: 385.54; 50 mmol), 镁屑 ( 1.34 g; Fw: 24.30; 55 mmol ), 无水溴化锂 (10.86 g; Fw: 86.85; 125 mmol), 四氢呋喃 150毫升;随后将体系温度降低至 -20°C,将溴甲烷的四氢呋喃 1M 溶液 75mL缓慢滴加至反应体系中, 滴加过程中需要必要的冷却, 将体系维持在 -20 °C左右, 随后继续搅拌 12 h, 反应完毕。 反应完毕后, 将 1M硫酸 100 mL缓慢滴加至反应体系中, 滴 加完毕后随后升温至 70°C继续搅拌反应 2h。 反应完毕之后, 分出有机相, 水相用二氯甲烷提 取, 随后合并有机相得淡黄色清液, 用无水硫酸镁干燥。 减压浓缩除去溶剂, 随后经丙酮重 结晶得无固体 17.75 g, 收率: 99 %, HPLC含量大于 99.0%。
实施例 6
11β, 17α-双羟基 -16β-乙基孕 -4-二烯 -3, 20-二酮 (1 ) 的制备:
在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力 搅拌的 250 mL三口瓶中依次加入化合物(4) (19.98 g; Fw: 399.57; 50 mmol) , 镁屑 ( 1.34 g; Fw: 24.30; 55 mmol ), 无水溴化锂 (10.86 g; Fw: 86.85; 125 mmol), 四氢呋喃 150毫升;随后将体系温度降低至 -20°C,将溴甲烷的四氢呋喃 1M 溶液 75mL缓慢滴加至反应体系中, 滴加过程中需要必要的冷却, 将体系维持在 -20 °C左右, 随后继续搅拌 12 h, 反应完毕。 反应完毕后, 将 1M硫酸 100 mL缓慢滴加至反应体系中, 滴 加完毕后随后升温至 70°C继续搅拌反应 2h。 反应完毕之后, 分出有机相, 水相用二氯甲烷提 取, 随后合并有机相得淡黄色清液, 用无水硫酸镁干燥。 减压浓缩除去溶剂, 随后经丙酮重 结晶得无固体 17.88 g, 收率: 96.0%, HPLC含量大于 99.0%。
Next Patent: TRUNCATED HUMAN PAPILLOMAVIRUS TYPE 33 PROTEIN L1