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Title:
PREPARATION METHOD FOR 17α-HYDROXYPROGESTERONE OR ANALOGS THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2012/159561
Kind Code:
A1
Abstract:
Provided is a preparation method for 17α-hydroxyprogesterone or analogs thereof, comprising the following steps: the compound as represented in formula (4) reacts in solvent and trihalomethane in the presence of magnesium metal and lithium halide; hydrolysis is carried out using acidic substance; the target product (1) is collected from the reaction product. The present invention lowers production cost and prevents problems such as environment polluting byproducts and highly toxic, unstable reagents and intermediate products. The reaction conditions are moderate, and the purity after simple purifications can exceed 99%. The present invention is easy to implement in industry. The reaction formula is as (4), (1).

Inventors:
LIU XIRONG (CN)
Application Number:
PCT/CN2012/075863
Publication Date:
November 29, 2012
Filing Date:
May 22, 2012
Export Citation:
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Assignee:
HUNAN NORCHEM PHARMACEUTICAL CO LTD (CN)
LIU XIRONG (CN)
International Classes:
C07J7/00
Domestic Patent References:
WO2007007697A12007-01-18
Foreign References:
CN1039593A1990-02-14
CN102268058A2011-12-07
Other References:
CARRUTHERS, N.I. ET AL.: "Synthesis of Corticoids from 9a-Hydroxyandrost-4-ene-3,17-dione.", J. ORG. CHEM., vol. 57, 1992, pages 961 - 965
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Claims:
乂 不1 J 安 ^

1. 制备 17ο-羟基孕酮或其类似物的方法, 其特征在于, 包括如下步骤:

将式(4) 的化合物在金属镁和卤化锂存在下, 于溶剂和卤甲烷中, 反应, 然后采用酸性 物质水解, 最后从反应产物中收集目标产物 (1) , 反应方程式如下:

其中: 为氢、 α或者 β构型 直链、 支链烷基、 环状烷基或羟基;

R2为氢、 β构型 的直链烷基、 支链烷基或者环状烷基;

所述的溶剂为四氢呋喃、 乙醚、 2-甲基呋喃、 异丙醚、 乙二醇二甲醚、 一 缩二乙二醇二甲醚、 二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 正戊烷、 正己烷、 乙腈、 二甲基亚砜、 甲苯或 二甲苯的一种以上。

2. 根据权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 反应时间为 0.5〜12 h, 反应温度为 -20〜 120 °C。

3. 根据权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 在 20-70 °C水解 0.5〜4 h。

4. 根据权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 所述卤化锂为氯化锂、 溴化锂或碘化锂。

5. 根据权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 所述卤甲烷为氯甲烷、 溴甲烷或碘甲烷。

6. 根据权利要求 1所述的方法, 其特征在于, 酸性物质为盐酸、 硫酸、 磷酸、 甲酸、 醋 酸或对甲苯磺酸。

7. 根据权利要求:!〜 6任一项所述的方法, 其特征在于, 式 (4) 的化合物与卤化锂的摩 尔比为 1::!〜 2.5; 式 (4) 的化合物与卤甲烷的摩尔比为 1::!〜 2.5。

Description:
制备 17 σ -羟基孕酮或其类似物的方法 技术领域

本发明涉及一种制备 17α-羟基孕酮或其类似物的方法。

背景技术

17α-羟基孕酮是一种孕激素, 在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态 学影响, 为 维持妊娠所必需。 临床用于先兆性流产、 习惯性流产等闭经或闭经原因的反应性诊断等 。 同 时利用 17α- 基孕酮及其类似 中间体, 其结构式如下-

(1)

目前, 已有的技术中, 关键步骤为雄烯二酮及其类似物 (2) 经 17位羰基进行加成获得 氰醇产物(3), 随后对 3位羰基进行丙二醇的缩酮保护,随后利用金 试剂对腈基进行加成, 随后经酸性条件下水解获得目标产物。 其反应式如下:

如 Journal of Organic Chemistry 1992, 57: 961-965提供了一种制备 17 羟基孕酮及其类似 物的方法,在其关键步骤金属试剂对 17位腈基进行加成时,使用了价格昂贵且不稳 的金属 试剂甲基锂, 同时使用了低沸点溶剂乙醚作为反应用的溶剂 , 随后经盐酸水解得到最终产物。 甲基锂由于其价格昂贵且非常不稳定所以限制 了其在工业化制备过程中的使用, 同时使用了 低沸点溶剂乙醚同样造成了工业化生产的危险 性。 更为关键的是在甲基锂对腈基加成的过程 中会发生较为明显的构型翻转问题, 具体见下图-

其中化合物(5 )是加成过程中构型翻转产物, 综上所述该关键步骤的问题限制了其在工 业化生产中的使用。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备 17 0 -羟基孕酮或其类似物的方法, 以克服现有技术存在的 上述缺陷。

本方法的方法包括如下步骤: 将式(4 ) 的化合物在金属镁和卤化锂存在下, 于溶剂和卤 甲垸中,反应 0.5〜: 12 h,反应温度为 -20〜120°C,然后采用酸性物质在 20-70°C水解 0.5〜4 h, 最后从反应产物中收集目标产物 ( 〜99.5 %, 反应方程式如下:

其中: 式 (4 ) 的化合物可采用文献 "Journal of Orga nic Chemistry 1992, 57: 961-965 "提 供方法合成;

为氢、 α或者 β构型 的直链、 支链垸基、 环状烷基或羟基;

R 2 为氢、 β构型 Ci-Cs的直链垸基、 支链烷基或者环状烷基;

卤化锂为氯化锂、 溴化锂或碘化锂, 所述 ¾化锂优选氯化锂和溴化锂;

卤甲烷为氯甲烷、 溴甲烷或碘甲烷;

酸性物质为盐酸、 硫酸、 磷酸等无机酸或者如甲酸、 醋酸、 对甲苯磺酸等有机酸; 所述的酸性物质优选为盐酸;

所述的溶剂为四氢呋喃、 乙醚、 2-甲基呋喃、异丙醚、 1, 4-二氧六环、 乙二醇二甲醚、一 缩二乙二醇二甲醚、 二氯甲垸、 1, 2-二氯乙烷、 正戊烷、 正己烷、 乙腈、 二甲基亚砜、 甲苯 或二甲苯的一种以上;

式 (4) 的化合物与卤化锂的摩尔比为 1: 1〜2.5;

式 (4) 的化合物与卤甲垸的摩尔比为 1: 1〜2.5;

溶剂中, 卤甲烷的含量并不十分重要, 一般为 0.:!〜 2mol/L。 卞

本发明的 17 0 -羟基孕酮或其类似物的制备方法, 使用了价格便宜的卤代甲烷、 金属镁、 卤化锂的组合, 代替常规使用的甲基锂, 无论从安全性角度和价格成本角度还是从储存 运输 角度都大大优于使用金属试剂甲基锂的传统工 艺。 其原理为卤代甲垸和金属镁原位生成金属 试剂甲基氯化镁,该金属试剂与无水卤化锂随 即在反应体系中形成聚官能化的金属配位试剂 。 其结构式如下-

CH 3 MgX丄 iY

X、 Y分别代表氯、 溴、 碘等;

随后该聚官能化的金属试剂与化合物(4)中的 基进行加成, 随后经酸性水解得到目标 产物 ( Do

另人惊奇的是, 在未使用添加剂卤化锂的时候, 化合物(4)与甲基格氏试剂无任何反应 或者副产物较多, 但加入添加剂无水卤化锂之后, 产物收率及反应选择性大大提高, 得到目 标产物(1)的收率也比使用传统工艺毫不逊色 本方明所报道的方法避免了该类化合物传统 合成工艺中所遇到的使用大量昂贵且不稳定的 金属试剂甲基锂、 使用低沸点溶剂乙醚、 同时 反应收率以及产物立体选择性大大提高。

用本方明制备得到产物 (1), 大大降低了生产成本。 同时避免了所使用试剂及中间产物 毒性大、 不稳定、 副产物对环境污染严重等问题。 其生产工艺中 "三废 "排放大幅度降低。 这 是其他方法无法达到的。 以本发明所述及的方法制备得到的 17 0 -羟基孕酮及其类似物由于其 反应条件温和, 反应比较完全, 经简单纯化后其纯度可达到 99 %以上。 在整个反应中所使用 的试剂都是较为易得的, 同时反应收率高, 反应条件温和, 溶剂能回收利用, 因而便于工业 化实施。

具体实施方式

通过以下具体实施方法将有助于理解本发明, 但并不限制本发明的内容。

实施例 1

11α, 17ο-双羟基 -16 β -甲基孕甾 -4-二烯 -3, 20-二酮 (1) 的制备:

在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力 搅拌的 250 mL三口瓶中依次加入化合物(4) (19.28 g; Fw: 385.54; 50 mmol),镁屑(1.34 g; Fw: 24.30; 55 mmol ),无水氯化锂 (3.18 g; Fw: 42.39; 75 mmol), 四氢呋喃 150毫升; 随后将体系温度降低至 10°C, 将氯甲垸的四氢呋喃 1M溶液 75mL滴加至反应体系中, 滴加过程中将体系维持在 20 °C左右, 随后继续搅拌 2 h, 反应完 毕。 反应完毕后, 将 2M盐酸 50 mL滴加至反应体系中, 滴加完毕后随后升温至 50°C继续搅 拌反应 2h。 反应完毕之后, 分出有机相, 水相用二氯甲烷提取, 随后合并有机相得淡黄色清 液,用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂, 随后经丙酮重结晶得无固体 16.49 g, 收率: 92 %, v> 卞

HPLC含量大于 99.0%。

实施例 2

llo, 17o-双羟基 -166-甲基孕甾 -4-二烯 -3, 20-二酮 (1) 的制备:

在一干燥的装配有温度计、 回流冷凝管、 磁力搅拌的 250 mL三口瓶中依次加入化合物 (4) (19.28 g; Fw: 385.54; 50 mmol),镁屑 ( 1.34 g; Fw: 24.30; 55 mmol),无水氯化锂 (5.30 g; Fw: 42.39; 125 mmol), 四氢呋喃 150亳升;随后将体系温度降低至 -20 °C,将氯甲烷的四氢呋喃 1M 溶液 75mL缓慢滴加至反应体系中, 滴加过程中需要必要的冷却, 将体系维持在 -20°C左右, 随后继续搅拌 12 h, 反应完毕。 反应完毕后, 将 2M盐酸 100 ΓΤΐ1_ έ爱慢滴加至反应体系中, 滴 加完毕后随后升温至 70 °C继续搅拌反应 2h。反应完毕之后, 分出有机相, 水相用二氯甲垸提 取, 随后合并有机相得淡黄色清液, 用无水硫酸镁干燥。 减压浓缩除去溶剂, 随后经丙酮重 结晶得无固体 17.03 g, 收率: 95 %, HPLC含量大于 99.0%。

实施例 3

11ο, 17ο-双羟基 -166-甲基孕甾 -4-二烯- 3, 20-二酮 (1) 的制备:

在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力 搅拌的 250 mL三口瓶中依次加入化合物(4) (19.28 g; Fw: 385.54; 50 mmol), 镁屑 (1.34 g; Fw: 24.30; 55 mmol), 无水溴化锂 (10.86 g; Fw: 86.85; 125 mmol), 四氢呋喃 150毫升;随后将体系温度降低至 -20 °C,将溴甲烷的四氢呋喃 1M 溶液 75mL缓慢滴加至反应体系中, 滴加过程中需要必要的冷却, 将体系维持在 -20 °C左右, 随后继续搅拌 12 h, 反应完毕。 反应完毕后, 将 2M盐酸 100 mL缓慢滴加至反应体系中, 滴 加完毕后随后升温至 70'继续搅拌反应 2h。 反应完毕之后, 分出有机相, 水相用二氯甲烷提 取, 随后合并有机相得淡黄色清液, 用无水硫酸镁干燥。 减压浓缩除去溶剂, 随后经丙酮重 结晶得无固体 17.75 g, 收率: 99 %, HPLC含量大于 99.0%。

实施例 4

116, 17ο-双羟基 -166-甲基孕甾 -4-二烯 -3, 20-二酮 (1) 的制备:

在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力 搅拌的 250 mL三口瓶中依次加入化合物(4) (19.28 g; Fw: 385.54; 50 mmol),镁屑(1.34 g; Fw: 24.30; 55 mmol ),无水氯化锂 (5.30 g; Fw: 42.39; 125 mmol), 四氢呋喃 150毫升; 随后将体系温度降低至 -20°C, 将氯甲垸的四氢呋喃 1M溶液 75mL缓慢滴加至反应体系中,, 将溴甲垸的四氢呋喃 1M溶液 75mL缓慢滴加至反应体系中, 滴加过程中需要必要的冷却, 将体系维持在 -20 °C左右, 随后继续搅拌 12 h, 反应完毕。 反 应完毕后,将 2M盐酸 100 mL缓慢滴加至反应体系中,滴加完毕后随后升 至 70°C继续搅拌 反应 2h。反应完毕之后, 分出有机相,水相用二氯甲垸提取, 随后合并有机相得淡黄色清液, 用无水硫酸镁干燥。 减压浓缩除去溶剂, 随后经丙酮重结晶得无固体 17.75 g, 收率: 99 %, HPLC含量大于 99.0%。 实施例 5

116, 17o-双羟基 -166-甲基孕 -4-二烯 -3, 20-二酮 (1) 的制备:

在一干燥的装配有温度计、 回流冷凝管、 磁力搅拌的 250 mL三口瓶中依次加入化合物 (4) (19.28 g; Fw: 385.54; 50 mmol), 镁屑 ( 1.34 g; Fw: 24.30; 55 mmol ), 无水溴化锂 (10.86 g; Fw: 86.85; 125 mmol), 四氢呋喃 150毫升;随后将体系温度降低至 -20°C,将溴甲烷的四氢呋喃 1M 溶液 75mL缓慢滴加至反应体系中, 滴加过程中需要必要的冷却, 将体系维持在 -20 °C左右, 随后继续搅拌 12 h, 反应完毕。 反应完毕后, 将 1M硫酸 100 mL缓慢滴加至反应体系中, 滴 加完毕后随后升温至 70°C继续搅拌反应 2h。 反应完毕之后, 分出有机相, 水相用二氯甲烷提 取, 随后合并有机相得淡黄色清液, 用无水硫酸镁干燥。 减压浓缩除去溶剂, 随后经丙酮重 结晶得无固体 17.75 g, 收率: 99 %, HPLC含量大于 99.0%。

实施例 6

11β, 17α-双羟基 -16β-乙基孕 -4-二烯 -3, 20-二酮 (1 ) 的制备:

在一干燥的装配有温度计、回流冷凝管、磁力 搅拌的 250 mL三口瓶中依次加入化合物(4) (19.98 g; Fw: 399.57; 50 mmol) , 镁屑 ( 1.34 g; Fw: 24.30; 55 mmol ), 无水溴化锂 (10.86 g; Fw: 86.85; 125 mmol), 四氢呋喃 150毫升;随后将体系温度降低至 -20°C,将溴甲烷的四氢呋喃 1M 溶液 75mL缓慢滴加至反应体系中, 滴加过程中需要必要的冷却, 将体系维持在 -20 °C左右, 随后继续搅拌 12 h, 反应完毕。 反应完毕后, 将 1M硫酸 100 mL缓慢滴加至反应体系中, 滴 加完毕后随后升温至 70°C继续搅拌反应 2h。 反应完毕之后, 分出有机相, 水相用二氯甲烷提 取, 随后合并有机相得淡黄色清液, 用无水硫酸镁干燥。 减压浓缩除去溶剂, 随后经丙酮重 结晶得无固体 17.88 g, 收率: 96.0%, HPLC含量大于 99.0%。