本发明涉及药物中间体制备技术领域，特别涉 及一种 2-(N-取代) -氨基苯并咪唑 衍生物的制备方法。

背景技术

以 2-氨基苯并咪唑为母核的化合物具有广泛的应� ��价值， 是多种药物、 除草剂和杀虫 剂等化合物的重要中间体， 也是很多药物分子中主要的药效基团， 具有广谱的药效作用。

在医药领域， 由于所含的咪唑环和苯并咪唑杂环具有抗寄生 、 抗菌、 抗炎、 抗 癌、 镇静、 利尿等药物活性， 因而具有此类结构的衍生物具有巨大的应用前 景。 例如， 抗肿瘤药德尼布林 ( Denibulin ) , 驱肠虫药甲苯哒唑 （Mebendazole ) 和 阿苯达唑 （Albendazole ) , 抗组织胺药依美斯汀 （ Emedastine：)、 阿斯咪唑 （ Ast emizole ) 去甲阿斯咪唑 （ Norastemizole ) 和咪唑斯汀 （ Mizolastine ) 等。

最常用的制备 2-氨基苯并咪唑衍生物的方法是使 2-(2-氨芳基)硫脲与二取代碳 二亚胺脱硫环合而得， 但是， 此种方法需要用到剧毒的氧化汞、 氧化亚铜、 氯气 或者碘甲烷。 不仅操作上比较麻烦， 而且成本较高， 对环境污染大。

另外一种较简便的制备 2-氨基苯并咪唑衍生物方法是使 2-氯苯并咪唑与苯胺 衍生物在 140-150 °C下进行缩合反应而得到， 但该方法收率低， 且副产物多。

如以下文献所述： （1 ) J. Comb. Chem. 2006, 8, 907. ( 2 ) Synthesis 1977, 864-865. ( 3 ) Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3747-3750. ( 4 ) Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1103-1106. ( 5 ) Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7303-7306. ( 6 ) Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7167-7170. ( 7 ) Synthesis 1974， 41-42。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题， 本发明提供了一种 2-(N-取代） -氨基苯并 咪唑衍生物的制备方法， 该方法成本低， 工艺操作简便。

本发明采用的技术方案是： 一种 2-(N-取代） -氨基苯并咪唑衍生物的制 备方法， 包括以下步骤：

( 1 )使式 II的化合物 2-(N-保护基) -邻芳基二胺与式 III的化合物 N-苯氧幾基单取 代胺进行反应， 生成式 IV的化合物 2-(N-保护基) -氨芳基脲；

( 2 ) 将步骤 （1 ) 中所得化合物 2-(N-保护基） -氨芳基脲溶解在有机溶剂 中， 并在上述溶液中加入二氯三苯基磷或二溴三苯 基磷， 在适当的有机碱的 共同作用下， 化合物 2-(N-保护基) -氨芳基脲脱水环合， 得到式 V的化合物 1- 保护基 -2-(N-取代) -氨基苯并咪唑， 该有机溶剂可选自垸烃类、 芳经类、 卤代芳烃 类、 腈类、 醚类及卤代烷烃类中的一种或两种以上任意比 例的混合；

( 3 ) 使步骤 （2 ) 中所得的化合物 1-保护基 -2-(N-取代) -氨基苯并咪唑进 行脱保护基反应， 得到式 I的化合物 2-(N-取代） -氨基苯并咪唑：

I II IV

V I ；

其中， 二氯三苯基磷由三苯基氧磷与草酰氯或双光气 或三光气制备所得， gp， 在 此步骤中直接使用三苯基氧磷与草酰氯或双光 气或三光气反应所得的新鲜二氯三苯基磷 溶液； 二溴三苯基磷由三苯基氧磷与溴素制备所得， BP , 在此步骤中直接使用三苯基氧 磷与溴素反应所得的新鲜二溴三苯基磷溶液。

进一步地， 可由选自氢、 院基、 芳基、 芳浣基、 卤素、 浣氧基、 浣硫基、 芳氧基、 芳硫基、 氰基、 烧羰基、 芳酰基中的一或多个取代基所取代。

更进一步地， R ₂ 可选自烷基磺酰基、 环烷基磺酰基、 芳基磺酰基、 三氟乙酰基。 再进一步地， R ₃ 可选自烷基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基 垸基、 杂环烷基。

又进一步地， 在步骤 （2) 中有机溶剂包括甲苯、 二甲苯、 氯苯、 乙腈、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 二氯甲垸、 三氯甲烷、 四氯化碳、 乙醚、 丙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚、 正己垸、 环己垸、 甲基环己垸和正庚垸中的一种或两种以上任意 比例的混合。

更进一步地， 在步骤 （2) 中有机碱选自二乙胺、 三乙胺、 三乙撑二胺、 二异丙基乙 胺、 N-甲基吗啡啉、 吡啶、 4-甲基吡啶、 4-二甲氨基吡啶。 再进一步地，在步骤（2)中二氯三苯基磷或二� ��三苯基磷与化合物 2-(N-保护基) - 氨芳基脲的摩尔比为 1:1至 5:1, 优选为 1:1-2:1。

更进一步地， 在步骤（2) 中所述的有机碱与化合物 2-(N-保护基) -氨芳基脲的摩尔比 为 1:1至 10:1, 优选为 1:1-5:1。

更进一步地， 在步骤（2) 中， 脱水环合反应的温度为 -30~50°C， 优选为 -10-25°C _; 脱 水环合反应的时间为 0.5~24小时， 优选为 1-10小时。

其中， 化合物 1-保护基 -2-(N-取代) -氨基苯并咪唑是采用常用的方法， 即在碱性条件下 将保护基脱去， 得到化合物 2-(N-取代) -氨基苯并咪唑。

与现有技术相比， 本发明具有下列优点： 本发明利用具有相关结构的脲进行分子内脱 水环合来制备 2-(N-取代) -氨基苯并咪唑衍生物， 不仅原材料价廉易得， 而且收率高， 单元 操作简单， 非常适合工业化大生产。 具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描 述。

实施例 1:

将 71.3 g (250 mmol) 4- (苯氧羰基氨基) -苯甲酸乙酯溶于 500 ml二甲亚砜中， 并向该 溶液中缓慢加入 68.9 g (262.5 mmol) N-(2-氨基苯基)对甲苯磺酰胺， 添加完成后， 使所得 溶液在室温下反应 60分钟， 反应结束后， 再向该反应后的溶液中加入 1000 ml乙酸乙酯， 随后依次用 500 ml水、 500 ml 1M盐酸、 250 ml水、 500 ml 1M氢氧化钠、 100 ml盐水进 行洗涤， 用无水硫酸钠干燥所得有机相， 减压浓缩至干后， 用正己垸重结晶残余固体， 得 到 100 g二取代基脲固体， 收率为 88%。

1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 9.90 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.62 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.58 (ABq, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (ABq, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (dt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.82 (dt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.33 (s, 3H)， 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 165.4, 152.1， 144.4, 143.3， 136.5, 130.4， 129.5， 127.6, 127.3, 127.2, 125.3， 122.7, 122.3， 121.2， 117.2, 60.3, 20.9, 14.2。

实施例 2:

采用与实施例 1相同的操作方法， 将 4- (苯氧羰基氨基) -苯甲酸乙酯替换为 62 _g (250 mmol) 4-氯苯甲基氨基甲酸苯酯， 得到 93.5 g二取代基脲固体， 收率为 90%。

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, IH), 8.12 (s, IH), 7.85 (dd, J = 0.5, 8.0 Hz, 1H)， 7.53 (ABq, J = 8.5 Hz, 2H)， 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H)， 7.42 (ABq, J = 8.5 Hz, 2H)， 7.36 (Abq, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (Abq, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (dt, J = 1.0, 9.0 Hz, IH), 6.77 (dt, J = 1.0, 9.0 Hz, IH), 6.59 (m, IH), 4.29 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); ¹³ C NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 155.30， 143.1， 139.2， 136.7, 136.6, 131.3， 129.4， 129.1， 128.2， 127.2, 127.0, 126.9. 125.1， 121.7, 120.7, 42.2， 21.0。

实施例 3:

采用与实施例 1相同的操作方法， 将 4- (苯氧璣基氨基) -苯甲酸乙酯替换为 56. 8 g ( 250 mmol ) 对甲苯基氨基甲酸苯酯， 得到 91 g二取代基脲固体， 收率为 92

%。

^X H NMR (400 MHz, DMSO- δ 9.47 (s, 1Η)， 9.38 (s, 1Η)， 8.23 (s, 1Η)， 8.00 (dd, / = 1.2， 8.0 Hz, 1H)， 7.58 (ABq, / = 8.0 Hz, 2H)， 7.37 (ABq, / = 8.0 Hz, 2H)， 7.35 (Abq, / = 8.0 Hz, 2H)， 7.16 (dt, / = 1.6, 8.4 Hz, 1H)， 7.11 (Abq, / = 8.0 Hz, 2H)， 6.82 (dt, J = 1.2， 7.6 Hz, 1H)， 6.50 (dd, / = 1.2， 8.0 Hz, 1H)， 2.35 (s, 3H)， 2.36 (s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 152.5, 143.3, 137.2, 136.9, 136.4 130.7, 129.5, 129.2, 127.5, 127.2, 127.1, 125.0, 121.8, 120.9, 118.3, 21.0, 20.3。 实施例 4:

将 64.3 g 4-乙氧基苯基氨基甲酸苯酯溶于 500 ml二甲亚砜中，并向该溶液中 缓慢加入 76.2 g N-(2-氨基 -4,5-二 添加完成后， 使所得 溶液在室温下反应 60分钟， 反应结束后， 再向该反应后的溶液中加入 1000 ml 乙酸乙酯， 随后依次用 500 ml水、 500 ml 1M盐酸、 250 ml水、 500 ml 1M氢氧 化钠、 100 ml盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥所得有机相， 减压浓缩至干后， 用正 己垸重结晶残余固体， 得到 96.4 g二取代基脲固体， 收率为 85%。

^X H NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.73 (s, 1Η)， 7.61 (ABq, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.20 (s, 1H)， 7.14 (ABq, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.14 (s, 1H)， 7.08 (Abq, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H)， 6.74 (Abq, J = 8.0 Hz, 2H)， 6.73 (s, 1H)， 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 2H)， 2.30 (s, 3H)， 2.06 (s, 3H)， 2.03 (s, 3H)， 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ¹³ C NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ 155.9, 154.7, 143.7, 136.5, 136.3, 133.7, 131.0, 130.5, 129.5 128.1, 127.3, 125.7, 125.2, 123.3, 114.9, 63.7, 21.5, 19.3, 19.1, 14.8。

实施例 5:

采用与实施例 4 相同的操作方法， 将 4-乙氧基苯基氨基甲酸苯酯替换为 70.5 g 2,6-二氯苯基氨基甲酸苯酯， 得到 107.6 g二取代基脲固体， 收率为 90%。

^X H NMR (500 MHz, DMSO- δ 9.25 (s, 1Η)， 9.05 (s, 1Η)， 8.35 (s, 1Η)， 7.64 (s, 1Η)， 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.54 (ABq, J = 8.5 Hz, 2H)， 7.37 (ABq, J = 8.5 Hz, 2H)， 7.32 (t, J = 8.0 Hz, IH), 6.37 (s, IH), 2.39 (s, 3H)， 2.11 (s, 3H)， 'S'8I 'Γ6Ι 'ΟΊΖ 'ΧΊ^ε 'ζ'ΖΖΙ Ί εΖΙ '8·9ΖΙ 'LZl '£·6ΖΙ '8·6ΖΙ

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8

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将 27.8 g ( 100 mmol ) 三苯基氧磷溶于 150 ml乙腈中， 并将所得溶液冷却 至 0〜5 °C， 然后边搅拌边向该冷却后的溶液中缓慢滴加 130 g ( 102 mmol ) 草 酰氯， 待滴加完成后， 继续搅拌上述反应液 15分钟， 得到二氯三苯基磷的溶液。 将 44.4 g ( 98 mmol ) 实施例 1中所得到的二取代基脲和 20.2 g ( 200 mmol ) 三乙胺悬浮于 50 ml乙腈中， 将该悬浮液缓慢加入到上述的二氯三苯基磷溶 液中， 并将温度保持在 0〜5 °C范围内， 添加完成后，继续反应 0.5~5小时。反应结束后， 向溶液中添加 200 ml水， 并用 500 ml乙酸乙酯提取有机相， 将含有机相的溶液 浓缩至 50 ml , 然后加入 100 ml异丙醇， 接着在 40~50 °C下滴加 33 ml水， 随后将 溶液冷却至室温， 并搅拌 2~5小时， 过滤、 干燥后得到 32 g 4-(1-对甲苯磺酰基 - 1 H-苯并咪唑基 -2-氨基)苯甲酸乙酯， 收率为 75 %。

^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) : δ 8.94 (br, 1Η)， 8.12 (t, 4.4 Hz, 1H)， 7.88 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 2H), 7.78-7.80 (m, 3H), 7.50 (d, 3=1.2 Hz, IH), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.17-7.25 (m, IH), 4.40 (dd, J=7.0, 14.4 Hz, 2H)， 2.35 (s, 3H)， 1.42 (t, 3=1.2 Hz, 3H) ; ¹³ C NMR (100 MHz, CDC1 ₃ ): δ 166.3 , 146.8, 146.4, 142.4, 142.0, 134.1， 131.7, 130.4, 129.4, 126.9, 125.3, 124.8, 119.8, 118.5, 117.9, 112.8, 60.8, 21.7, 14.4。

实施例 13:

采用与实施例 12相同的操作方法，将实施例 1所得到的二取代基脲替换为 40. 7 g由实施例 2得到的二取代基脲， 得到 32.7 g N-(4-氯苯甲基) -1-对甲苯磺酰基 -1 H-苯并咪唑 -2-胺， 收率为 84 %。

^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) : δ 7.71-7.76 (m, 3H)， 7.28-7.36 (m, 5H)， 7.18-7.24 (m, 3H)， 7.08-7.12 (m, 1H)， 6.74 (br, 1H)， 4.73 (d, J=6.0 Hz, 2H)， 2.38 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDC1 ₃ ): δ 151.9， 146.1, 142.5， 136.6, 134.3， 133.5, 130.9, 130.1, 129.1, 128.9, 126.8, 124.9, 121.7, 117.6, 112.8, 46.4, 31.7。

实施例 14:

采用与实施例 12相同的操作方法，将实施例 1所得到的二取代基脲替换为 38. 8 g 由实施例 3得到的二取代基脲， 得到 32.2 g N-对甲苯基 -1-对甲苯磺酰基 -1H- 苯并咪唑 -2-胺， 收率为 87%。

^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.56 (br, 1Η), 7.74-7.78 (m, 3H)， 7.60-7.62 (m, 2H)， 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.17-7.20 (m, 5H)， 7.08-7.12 (m, 1H)， 2.33 (s, 3H)， 2.29 (s, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDC1 ₃ ): δ 148.2， 146.2, 142.5， 135.9， 134.3, 133.1, 130.3, 130.1, 128.8, 126.9, 124.1, 122.1, 119.5, 117.7, 112.7, 21.6, 20.9。

实施例 15:

采用与实施例 12相同的操作方法，将实施例 1所得到的二取代基脲替换为 44. 4 g由实施例 4得到的二取代基脲，得到 35 g N-(4-乙氧苯基) -5,6-二甲基 -1-对甲苯 磺酰基 -1H-苯并咪唑 -2-胺， 收率为 82%。

^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.42 (br, 1H)， 7.80-7.82 (m, 2H)， 7.62 (dd, J=2.0， 6.4 Hz, 1H)， 7.51 (s, 1H)， 7.23-7.25 (m, 2H)， 7.20 (s, 1H)， 6.94-6.96 (m, 2H)， 4.05 (dd, J=6.8, 14.0 Hz, 2H)， 2.35 (s, 6H), 2.28 (s, 3H)， 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDC13): δ 155.4, 148.2, 145.9, 140.7, 134.4, 133.6, 131.7, 130.6, 130.2, 128.4, 126.8, 121.2, 118.3, 116.2, 113.5, 63.8, 21.6, 20.3, 20.1 采用与实施例 12相同的操作方法，将实施例 1所得到的二取代基脲替换为 46. 9 g 由实施例 5得到的二取代基脲， 得到 N-(2，6-二氯苯基) -5,6-二甲基 -1-对甲苯磺 酰基-111-苯并咪唑-2-胺40.6 g , 收率为 90%。

^X H NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.99-8.01 (m, 2H), 7.91 (br, 1H), 7.60 (s, 1H) 7.41-7.43 (m, 2H)， 7.29-7.31 (m, 2H)， 7.17-7.21 (m, 2H)， 2.39 (s, 3H)， 2.35 (s, 3H)， 2.25 (s, 3H); ¹³ C NMR (125 MHz, CDC1 ₃ ): δ 147.6, 146.1, 139.8， 134.6, 133.4, 133.3, 133.1, 131.0, 130.1, 129.3, 128.8, 127.9, 118.7, 113.1, 21.6, 20.3, 20.0。

实施例 17:

采用与实施例 12相同的操作方法，将实施例 1所得到的二取代基脲替换为 44. 5 g由实施例 6得到的二取代基脲， 得到 32.9 g N-(3-硝基苯基) -5,6-二甲基 -1-对甲 苯磺酰基 -1H-苯并咪唑 -2-胺， 收率为 77%。

^X H NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.84 (br, 1H)， 8.74 (t, J=2.0 Hz, 1H)， 8.05 (dd, J=1.5， 8.0 Hz, 1H)， 7.89 (dd, J=1.5， 8.0 Hz, 1H)， 7.75-7.77 (m, 2H)， 7.49-7.53 (m, 2H)， 7.23-7.25(m, 3H)， 2.33 (d, J=2.5 Hz, 6 H)， 2.27 (s, 3H); ¹³ C NMR (125 MHz, CDC1 ₃ ): δ 148.9, 146.3, 146.2, 139.9, 139.8, 134.2, 134.0, 131.7, 130.3, 129.8, 128.1, 126.7, 124.2, 118.9, 117.4, 113.4, 113.3, 21.6, 20.3, 20.0。 实施例 18:

采用与实施例 12相同的操作方法，将实施例 1所得到的二取代基脲替换为 34 g由实施例 7得到的二取代基脲， 得到 26.5 g N-乙基 -5,6-二甲基 -1-对甲苯磺酰基- 1H-苯并咪唑 -2-胺收率为 8

^X H NMR (400 MHz, δ 7.74-7.76 (m, 2H)， 7.46 (s, 1H)， 7.22-7.26 (m, 2H)， 7.08 (s, 1H)， 6.26 (br, 1H)， 3.51-3.58 (m, 2H)， 2.34 (s, 3H)， 2.29 (s, 3H)， 2.23 (s, 3H)， 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, CDC1 ₃ ): δ 151.7, 145.7, 140.9, 134.6, 133.2, 130.1, 129.6, 128.9, 126.8, 117.5, 113.1, 38.1, 21.6, 20.2, 20.0 14.9。

实施例 19:

采用与实施例 12相同的操作方法，将实施例 1所得到的二取代基脲替换为 52 g由实施例 8得到的二取代基脲， 得到 45.1 g N-(2，6-二甲基苯基) -6-溴 -1-对甲苯磺 酰基 -1H-苯并咪唑 -2-胺， 收率为 90%。

^X H NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.99 (br, 1Η), 7.94-7.96 (m, 2H)， 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H)， 7.47 (d, J=1.5 Hz, 1H)， 7.40-7.42 (m, 2H)， 7.29-7.31 (m, 2H)， 7.19-7.25 (m, 2H)， 2.38 (s, 3H); ¹³ C NMR (125 MHz, CDC1 ₃ ): δ 149.1, 146.6, 143.3, 134.1, 133.4, 132.6, 130.3, 130.0, 128.9, 128.5, 127.4, 125.0, 121.1, 117.9, 113.5， 21.7。

实施例 20:

采用与实施例 12相同的操作方法，将实施例 1所得到的二取代基脲替换为 32. 7 g 由实施例 9得到的二取代基脲， 得到 26 g N，5-二甲基 -1-对甲苯磺酰基 -1H-苯 并咪唑 -2-胺与 N, 6-二甲基 -1-对甲苯磺酰基 -1H-苯并咪唑 -2-胺的混合物 （1:1), 收率为 84%。

^X H 画 R (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.76-7.79 (m, 4H)， 7.53-7.58 (m, 2H)， 7.19-7.28 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.32-6.38 (m, 2H)， 3.54-3.61 (m, 4H)， 2.41 (s, 2H)， 2.36 (s, 2H)， 1.32-1.36 (t, 3=1.2 Hz, 6H); ¹³ C NMR (125 MHz, CDC1 ₃ ): δ 152.9, 150.9, 133.9, 128.6, 121.3, 120.5, 118.8， 115.7, 114.6, 109.4, 106.7, 63.2, 21.2, 14.7。

实施例 21:

采用与实施例 12相同的操作方法，将实施例 1所得到的二取代基脲替换为 45. 5 g 由实施例 10得到的二取代基脲， 得到 36.3 g N-(2，6-二甲基苯基) -5-甲基 -1-对 甲苯磺酰基 -1H-苯并咪唑 -2-胺与 N-(2，6-二甲基苯基) -6-甲基 -1-对甲苯磺酰基 -1H -苯并咪唑 -2-胺的混合物 （1:1)， 收率为 83%。

实施例 22:

将 27.8 g ( 100 mmol)三苯基氧磷溶于 150 ml乙腈中， 并将所得溶液冷却至 0〜5°C， 然后边搅拌边向该冷却后的溶液中缓慢滴加 16.5 g ( 102 mmol) 溴素， 待滴加完成后， 继 续搅拌上述反应液 15分钟， 得到二溴三苯基磷溶液。 将 44.4 g (98 mmol) 由实施例 11 得到的二取代基脲和 20.2 g (200 mmol)三乙胺悬浮于 50 ml乙腈中， 将该悬浮液缓慢加 入到上述的二溴三苯基磷溶液中， 并将温度保持在 0〜5°C范围内， 添加完成后， 继续反应 0.5~5小时。 反应结束后， 向溶液中添加 200 ml水， 并用 500 ml乙酸乙酯提取有机相， 将 含有有机相的溶液浓缩至 50ml， 然后加入 100 ml异丙醇， 接着在 40~50°C下滴加 33 ml 水， 随后将溶液冷却至室温， 并搅拌 2~5小时， 过滤、 干燥后得到 31g N-(4-乙氧苯基) -6- 甲基 -1-对甲苯磺酰基 -1H-苯并咪唑 -2-胺， 收率为 77%。

1H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.41 (br, 1H), 7.75-7.79 (m, 2H)， 7.56-7.61 (m, 3H)， 7.18-7.25 (m, 3H)， 6.89-6.92 (m, 3H)， 3.99-4.04 (m, 2H)， 2.35 (s, 3H)， 2.31-2.33 (m, 3H)， 1.40 (t, J=11.2 Hz, 3H)。

实施例 23:

将 21.8 g (50 mmol) 由实施例 15所得的 N-(4-乙氧苯基) -5,6-二甲基 -1-对甲苯磺酰基 -1H-苯并咪唑 -2-胺溶于 100 ml甲醇与 50 ml四氢呋喃的混合溶剂中，并向所得溶液中添� �� 70 ml (350 mmol) 的 5M氢氧化钠， 在室温下搅拌上述溶液 10~30分钟， 然后再向该溶 液中添加 200 ml水， 并用 200 ml乙酸乙酯萃取有机相， 浓缩至干后， 用甲基叔丁基醚重 结晶残余固体， 得到 12.7 g N-(4-乙氧苯基) -5,6-二甲基 -1H-苯并咪唑 -2-胺， 收率为 90%。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (br, 1H), 8.99 (br, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 9.05 (s, 2H)， 6.85-6.87 (m, 2H)， 3.95 (q, J=6.8 Hz, 2H)， 2.23 (s, 6H), 1.29 (t, J=6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 152.8, 150.6, 134.2, 137.2, 127.5, 118.6, 116.6, 114.7, 110.0, 63.2, 19.9, 14.7。 实施例 24:

将 17.2 g (50 mmol)由实施例 18得到的 N-乙基 -5,6-二甲基 -1-对甲苯磺酰基 -1H-苯并 咪唑 -2-胺溶于 100 ml甲醇与 50 ml四氢呋喃的混合溶剂中，并向所得溶液中添� �� 70 ml(350 mmol) 的 5M氢氧化钠， 在室温下搅拌上述溶液 10~30分钟， 然后再向该溶液中添加 200 ml水， 并用 200 ml乙酸乙酯萃取有机相， 浓缩至干后， 用甲基叔丁基醚重结晶残余固体， 得到 8.7 g N-乙基 -5,6-二甲基 -1H-苯并咪唑 -2-胺， 收率为 92%。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (br, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.02 (br, 1H), 3.45-3.48 (m, 2H)， 2.10 (s, 6H), 1.07 (t, J=7.0 Hz, 3H)。

实施例 25:

将 21.1 g (50 mmol) 由实施例 22得到的 N-(4-乙氧苯基) -6-甲基 -1-对甲苯磺酰基 -1H- 苯并咪唑 -2-胺溶于 100 ml甲醇与 50ml四氢呋喃的混合溶剂中，并向所得溶液中� �加 70 ml (350 mmol) 的 5M氢氧化钠， 在室温下搅拌上述溶液 10~30分钟， 然后再向该溶液中添 加 200 ml水， 并用 200 ml乙酸乙酯萃取有机相， 浓缩至干后， 用甲基叔丁基醚重结晶残 余固体， 得到 12.3 g N-(4-乙氧苯基) -6-甲基 -1H-苯并咪唑 -2-胺， 收率为 92%。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (br, 1H), 9.06 (br, 1H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 6.86-6.88 (m, 2H)， 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.93-3.98 (m, 2H), 2.33 (s, 3H) 1.29 (t, J=11.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 152.9， 150.9， 133.9， 128.6, 121.3, 120.5， 118.8， 115.7, 114.6, 109.4， 106.7, 63.2, 21.2， 14.7。

以上对本发明的特定实施例进行了说明， 但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施 例， 在本发明的所属技术领域中， 只要掌握通常知识， 就可以在其技术要旨范围内进行多 种多样的变更。