为了解决上述技术问题，本发明提供一种天然 产物组蛋白去乙戬基酶抑制剂泰兰德 普素 B的化学合成刺备方法。

本发明提供一种化合物， 具有下式结构， 其为天然产物组蛋白去乙酰基酶抑制剂泰 兰德普素 B的化学合成制备方法中的中间体。

I 其中， R ¹ 为氢、 硅烷基或烷氧基; R ² 为三苯基甲基， 对甲氧基苄基， 2 三甲基硅基)乙基， 或 9-芴甲基;

R ³ 为:三苯基甲基， 对甲氧基 2- (Ξ:甲基硅基)乙基， 或 9-芴甲基。 优选地， 上述的化合物， 具有下式结构:

TDP-23 本发明提供一种制备天然产物组蛋白去乙酰基 酶抑制剂泰兰德普素 B的方法，其特 征在于， 泰兰德普素 B的结构如式 TDP-B所示， 包括如下步骤:

TDP-23 TDP-B

1 )、 碘单质加入二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中， 得溶液 A:

2)、 TDP-23溶解于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中， 得溶液 B;

3 )、 溶液 B加入溶液 A中， 迸行反应;

4)、 反应完毕后， 得到的产物进行水相和有机相分离， 有机相千燥后即得 TDP- B。 作为优选技术方案， 步骤 3 ) 中溶液 A中的碘单质与溶液 B中 TDP-23的摩尔比为 3- 20: i。 作为优选技术方案， 步骤】）和 2) 中二氯甲垸与甲醇的混合溶剂中二氯甲烷与甲 醇的体积比为 1-20:1。 诈为优选技术方案， 歩骤 4)加入硫代硫酸钠的水溶液淬灭反应， 加入饱和食盐水, 分液， 水相用二氯甲垸萃取， 合并有机相， 有机相以无水硫酸钠干燥， 纯化后， 即得 TDP- :B 具体地， 本发明的制备天然产物组蛋白去乙酰基酶抑制 剂泰兰德普素 B的方法， 包 括如下歩骤：

无麵赚 有机溶剂

TDP~35

CPh

TDP-38

HO SCPh- _;

OH O NHBoc

BOC去保护试剂

TDP-25 ^ ¾t -»NH - SCPh, BOC去保护试剂 iv eO HO ¹ HO'

Ϊ 缩合反应溶剂

NHBoc 舦键縮合剂， / NHBoc

[¾ .或卜:0 Me0 ₂ C X >

TDP - 2δ

无机碱溶液

HO! o

o

有机溶剂

HC½C

Ph _¾ CS

TDP-27 TDP-18 TDP-19

TDP-23 TDP-

1、 化合物 TDP- 36

1 } 将化合物 TDP- 34和化合物 TDP- 7溶于^机溶剂，加入 4- 经分离， 浓縮千燥， 纯化后得化合物 TDP- 35; 2) 将化合物 TDP- 35溶解于有机溶剂， 加入无机碱水溶液， 反应完毕后， 调 pH至 卜 3， 萃取有机相， 清洗干燥后， 即得 TDP- 36;

2 , TDP-27的合成：

1 ) 将化合物 TDP-】0与 Boc去保护试剂反应， 反应完毕后， 得到 TDP- 11; 2) 将化合物 TDP-il溶解于可形成肽键的缩合反应溶剂中，冰 浴降温至-^)^ ^ , 加入 TDP- 25,肽键缩合剂， i-羟基苯并三唑或 1-羟基- 7-偶氮苯并三氮唑， 以及碱性无机 盐或有机碱， 反应后， 得到的有机相纯化、 千燥后， 即得 TDP 26;

3)将 TDP- 26与 Boc去保护试剂反应， 反应后得到 TDP- 27:

3、 Ί !)Ρ-Ι3的合成： 1 ) 将化合物 TDP-27 于可形成肽键的缩合反应溶剂， 冰浴降温至 -10〜25 Γ， 加入

TDP-36, 肽键缩合剂， 1-羟基苯并 唑或 1-羟基- 7-偶氮苯并三氮唑， 以及碱性无机盐或 有机碱， 反应后， 得到的有机相纯化、 千燥后， 即为 TDP 18;

2) 将化合物 TDP- 18溶解于有机溶剂中， 加入无机碱水溶液， 反应完毕后， 调 pH 至 1〜3 , 萃取有 相， 清洗干燥后， 即得 TDP 19; 3 ) 取 2-甲基- 6-硝基苯甲酸酐、 二氯甲烷和 4-二曱氨基吡啶， 混合溶解， 得混合物

Α; 取 TDP- 19溶解于二氯甲烷中， 得混合物 Β; 将混合物 Β加入混合物 Α中， 反应完 毕后得到 TDP- 23;

4) a.碘单质加入二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中， 得溶液 A; b.TDP-23溶解于二氯 甲垸和甲醇的混合溶剂中， 得溶液 B; c.溶液 B加入溶液 A中， 反应； d.反应完毕后， 得到的产物进行水相和有机相分离， 有机相干燥后即得 TDP- B。 诈为优选技术方案， 歩骤 1的 1 ) 中所述有机溶剂为二氯甲垸。 诈为优选技术方案， 步骤 1的 2) 中所述有机溶剂为四氢呋喃， 所述无机碱水溶液 为氢氧化锂水溶液， 氢氧化锂与 TDP- 35的摩尔比为 1:1至 20:1。 诈为优选技术方案， 歩骤 2的 i )中所述 Boc去保护试剂为三氟乙酸， 所述 TOP- 10 与:三氟乙酸的摩尔比为 2:1- 100:1。 作为优选技术方案， 步骤 2的 2) 中所述的可形成肽键的缩合反应溶剂为 Ν,Ν-二 甲基甲酰胺、 二氯甲烷或乙腈， 所述肽键缩合剂为 i-乙基 3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 盐酸盐、 Ν,Ν'-二环己基碳二亚胺、2 7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯、 苯并三氮唑- 1-基氧基三 (二甲基氨基)磷鐵六氟磷酸盐、 3 (二乙氧基磷酰氧基） -1,2,3 苯并—三嗪— 4—酮、 0—苯并三氮唑— Ν,Ν,Ν',Ν'-四曱基脲四氟硼酸、 六氟磷酸苯并≡唑 -1 -基- 氧基：三吡咯烷基或双 (2-氧代- 3-恶唑烷基)次磷酰氯； 所述碱性无机盐为碳酸氢钠、 碳酸 氢钾、 碳酸钠、 碳酸钾或磷酸钾， 所述有机碱为：三乙胺、 二异丙基乙基胺或吡啶， 其中 TDP-】l :T:DP-25:肽键缩合剂： 1-羟基苯并 Ξ唑或 1-羟基- 7-偶氮苯并 Ξ:氮 ¾ 碱性无机盐 或有机碱的摩尔比为： 1 : 1 -2: 1 -3: 1 -3: 1-5： 步骤 2的 3 ) 中 Boc去保护试剂为三氟乙酸， 所述 TOP- 26与三氟乙酸的摩尔比为 2:1-100: 1。 作为优选技术方案， 步骤 3的 1 )中所述的可形成肽键的缩合反应溶剂为 Ν,Ν-二甲 基甲酰胺、 二氯甲烷或乙腈， 所述肽键缩合剂为 1-乙基- (3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐 酸盐、 Ν，Ν'-二环己基碳二亚胺、 2- (7-偶氮苯并 氮¾)- Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯、 苯并 Ξ:氮唑- 1-基氧基三 (二甲基氨基)磷翁六氟磷酸盐、 3- (二乙氧基磷酰氧基） -1 ,2,3- 苯并三嗪— 4-酮、 0-苯并三氮唑 Ν,Ν,Ν',Ν'四 ^基脲四氟硼酸、 六氟磷酸苯并三唑 1-基- 氧基三吡喀垸基或双 (2 -氧代 -3-恶唑垸基)次磷酰氯： 所述碱性无机盐为碳酸氢钠、 碳酸 氫钾、 碳酸钠、 碳酸钾或磷酸钾， 所述有机碱为三乙胺、 二异丙基乙基胺或吡啶， 其中 TDP- 27:TDP- 36:肽键缩合剂： 羟基苯并三唑或 1-羟基 7-偶氮苯并三氮唑： 碱性无机盐 或有机碱的摩尔比为: 1 : 1 -2: 1 -3： 1 -3: 1-5。 作为优选技术方案， 步骤 3的 2 ) 中所述有机溶剂为四氫呋喃、 乙腈、 二氧六环或 丙酮,所述无机碱水溶液为氢氧化锂水溶液，� �氧化锂与 TDP 18的摩尔比为 h i至 20: 1。 诈为优选技术方案， 歩骤 3的 3 ) 中 TDP- 19、 2-甲基- 6-硝基苯甲酸酐和 4-二甲氨 基吡啶的摩尔比列为: 1 :2-5:2-10 诈为优选技术方案， 歩骤 3的 4) 中步骤 a和 b中二氯甲烷与甲醇的混合溶剂中二 氯甲烷与甲醇的体积比为 1 20: 1 ; 歩骤 c中溶液 A中的碘单质与溶液 B中 TDP-23的摩 尔比为 3- 20: 1 ; 步骤 d为加入硫代硫酸钠的水溶液淬灭反应， 加入饱和食盐水， 分液， 水相用二氯甲垸萃取， 合并有机相， 有机相以无水硫酸钠干燥， 纯化后， 即得 TDP- B。 诈为优选技术方案， TDP 25的制备方法如下：

TDP-24 TDP-25 上式中 M为碱金属, 具体步骤为： TDP- 24 与水混合， 加入碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐中的一神或其 组 合， 再加入二碳酸二叔丁酯， 反应后， 得到 TDP-25。 优选地， 所述碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐中的一种或其 组合为碳酸氢销、 碳酸氢钾、 碳酸氢钠与碳酸钠的混合物或者碳酸氢钠与碳 酸钾的混合物。 优选地， 所述碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐中的一种或其 组合为碳酸氢铀， 摩尔比 TDP-24:碳酸氢销:二碳酸二叔丁酯 =l: i〜5:l〜3。 作为优选技术方案， TDP-34的制备方法如下：

TDP-34 具体包括如下步骤 _: 化合物 TDP-33加入甲醇中， 冰浴降温至 0Ό〜5Ό , 加入氯化亚砜， 升温至回流， 反 应完毕后得到化合物 TDP-34。 优选地， 歩骤 1 ) 中氯化亚砜与 TDP- 33的摩尔比为 1〜20:1。

本发明能够达到以下技术效果：

本发明提供了一种天然产物组蛋白去乙酰基酶 抑制剂泰兰德普素 B 的化学合成方 法， 该合成方法为首次提出的全新方法， 其利 ^已知的小分子原料和中间体进行合成， 克服了生物发酵方法的缺点，收率可达到 71%，提高了该化合物的产量， 降低生产成本。 附图说明 图 1 为 TDP 23的核磁氢谱图谱。

图 2 为 TDP- 23的红外图谱。

图 3 为 TDP B的核磁氢谱图谱。

图 4 为 TDP B的核磁碳谱图谱。 以下实施例是为了更好地说明阐述本发明内容 ， 本领域相关的技术人员可以借助 实施例更好地理解和掌握本发明 但是， 本发明的保护和权利要求范围不限于所提供的 案例。

本发明的实施例中的 TDP-B的合成路线， 具体如下-

TriSH CM P ^P^CHCOoEt D!BAL

Ph ₃ CS、

C Q COOEt

TEA

TDP-01 TDP-S01 TOP -02 TDP~S02 TDP-03 TDP-S03

92% 54% 99%

Dess- artin TOP -06

Ph ₃ CS、 H Ph ₃ CS S

CH ₂ ¾ * TiCi4,DiPEA,DCrvi

TDP-S04 TDP~S05

TDP-04 66% TDP-05 75% TDP-07

TDP-33

CPh ₃

TDP-36

TDP-11 69% for 2 ste s TDP-26

TDP-23 TDP-B 步骤一 （TDP- SOI ) TDP- 02的合成

在一个 500ml的圆底烧瓶中加入三苯甲硫醇（50 g, 181 mmol)和二氯甲垸（200mi), 搅拌下， 加入：三乙胺 (27.66ml) 和 TDP- 01 ( 13.29ml), 加料完毕后， 室温反应 4h。 将 反应液减压浓缩至干， 再加二氯甲垸 （50ml) 减压浓缩干， 油泵抽真空 30rmn, 称重得 61,45g产物， 收率； 92%。

TDP-02核磁数据：

IH N R (400 MHz, CDC13) δ 9,59 (t, J - 1.3 Hz, IH), 7.48― 7,40 (m, 6H), 7,35― 7.27 (nx 7H), 7.24 (ddd, J = 8,4, 2.5, 1.3 Hz, 3H), 2.53 - 2.46 (m， 2H), 2.42 - 2,34 (m, 2H)。 步骤二 （TDP- S02) TDP-03的合成

在一个 250ml的圆底烧瓶中加入 TDP-02 (23.8 g, 71.6 mmol) 和二氯甲烷 (85ml), 搅拌至全溶， 再加 (：三苯基膦烯) 乙酸乙酯 (34.8 g, 100.2 mmo!), 室温搅拌反应 3h。 停止反应， 向反应液中加正己烷 （850mi), 搅拌 5mm后过滤， 减压浓缩至干， 用石油 醚： 乙酸乙酯 =20:1的洗脱剂过柱纯化得 38。4g产品， 收率： 54%。

TDP-03核磁数据-

1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.47 (dt, 1 --- --- 3,5, 2,1 Hz, 6H), 7.36 7.29 (m, 6H), 7,29 -

7.22 (m, 3H), 6.82 (dt, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 5.76 (dt, J = 15.6, 1.5 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2,39 - 2.31 (m, 2H), 2.23 (q, J 7.2 Hz, 2H), 1 ,31 (t, J - 7.1 Hz, 3H), 歩骤三 （TDP- S03) TDP- 04的合成

在一个 i 000ml的圆底烧瓶中加入 TDP-03 (18g, 44.7 mmol) 和四氢呋喃 (312ml), 氮气保护下， 用千冰-丙酮浴降温至 - 78°C。 内温降到- 70Ό以下时， 幵始滴加二异丁基氢 化铝 （L5M 的甲苯溶液） （89.5ml), 控制温度不高于 - 70Γ。 滴加完成后， 将反应移到 低温浴槽中- 30°C反应 2,5hb - 30'Ό下滴加甲醇 54mi， 再加 324mi饱和酒石酸钾钠溶液， 室温下强力搅拌。 搅拌后将反应液浓缩， 再用乙酸乙酯萃取 （180ml*3 次）， 合并有机 相， 用 180ml饱和食盐水洗涤， 无水硫酸销千燥， 减压浓缩至干， 得产品 i8.2g, 收率；

99%, HPLC纯度： 95.i8%， 直接用于下一步。

TDP-04核磁数据：

1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.44 (dt, J = 3.2, 2.0 Hz, 6H), 7,34― 7,27 (m, 7H), 7.26―

7.20 fm, 3H), 5.61 - 5.55 (m, 2H), 4.06 (d， J :: 4.8 Hz, 2H), 2.27 (dd, J：:: 11.0, 4.0 Hz, 2H),

2.14 (ddd， J = 12.9, 8.L 5.3 Hz, 2H). 步骤四 （TDP S04) TDP- 05的合成

在一个 1000ml的圆底烧瓶中加入 Ή〕Ρ- 04 (20.6 g, 57.2 mmo!)和二氯甲垸（260mi), 搅拌至全部溶解， 冰浴降温至 0Ό, 加碳酸氢销 （20.4 g, 243.2 mmol)和戴斯马丁氧化 齐 ij (33.9 g， 80.1 mmol), 加料完毕， 0°C下搅拌 30min， 移去冰浴， 室温下搅拌反应 ih， 停止反应， 在布氏漏斗中加 lcm厚硅胶过滤反应液， 除去不溶物。 滤饼用 1000ml 乙酸 乙酯洗涤。 滤液用 20%亚硫酸销溶液洗涤（300mi*3次）， 300mi饱和食盐水洗涤， 无水 硫酸铀干燥，减压浓缩至千，用石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1的洗脱剂过柱纯化得产品 3.5g， 收率： 66%。

TDP-05核磁数据：

1H N (400 MHz, CDC13) δ 9,45 (d, J - 7.8 Hz, 1H), 7.48― 7.41 (m, 6H), 7.35― 7,28 (m, 7H), 7.25 (dd, j = 8.3, 6.2 Hz, 3H), 6.66 (dt, J = 15.6, 6.4 Hz, IH), 6.00 (dd, J = 15.6， 7.8 Hz, 1H), 2,42 2.28 (m, 4H)。 步骤六 （TDP- S06) TDP-21的合成

在一个 i 000ml的圆底烧瓶中加入 TDP 20 ( 11.9 g， 101.58 mmoi)和硼氢化钠 (9.6 g, 253.95 mmol), 氮气保护下， 加入四氢呋喃 （200ml ), 搅拌， 室温下滴加碘 （45.1 g, 177.76 mmol) 的四氢呋喃溶液 90ml, 滴加时间 4h。

滴加完成加热回流 16h。 将反应液 ffi冰浴降温， 缓慢加入 25ml甲醇， 减压浓缩， 旋去 易挥发物， 加 90ml 20% 氢氧化钠水溶液， 加热回流 3h。用乙酸乙酯萃取（40ml*3次）， 8()ml饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 旋干得粗品 16g (折合纯品约 9克）， 直接用 于下一步。

TDP- 21核磁数据：

1H N (400 MHz, CDC13) δ 3.86 (dd, J 1 1.5, 3.3 Hz, I H), 3,64 (dd, J - 11 ,4, 9,2 Hz, 】 H), 3.13 - 2.99 fm, 1 H), 1.94 (dq, J：:: 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.07 (d, j == 6.8 Hz， 3H), 1.02 (d, J：:: 6.8 Hz, 3H). 步骤七 （TDP S07) TDP- 22的合成

在一个 lOOOmi的圆底烧瓶中加入氢氧化钾（25.2 g， 450 mmol)和水（450ml)， 搅拌， 再加 TDP- 21 (9 g, 90 mmol) 和二硫化碳 (34.2 g， 450 mol)。 设置油浴温度 100°C加 热回流 2ih, HPLC检测， 产物为 91。6%。 停止反应， 降至室温后， 析出大量固体， 过 滤得湿重为 12.7克的产品， 滤液用二氯甲烷萃取≡次（200ml) ,减压浓缩至干， 合并产 品， 用石油醚； 乙酸乙酯:: :8:1的洗脱剂过柱纯化得产品 10克， 两步收率： 62'½。

TDP-22核磁数据：

1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.09 (s, 1 H), 4.69 (t, j == 9.1 Hz, 1 H)， 4.38 (dd, J：:： 9.1, 6.7 Hz, 1H), 3,84 (dt, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H)， 1,83 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, IH), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (cL J === 6.8 Hz, 3H). 歩骤八 （TDP- S08) TDP-06的合成

在一个 250ml的:三口瓶中加氢化钠（60%) ( 1.9 g, 76.8 mmol)和无水四氢呋喃（60mi), 氮气保护并搅拌下， 冰浴降温至 0Ό。 将 TDP- 22 (10,3 g, 64ramoO 力 il到 100ml的:三口 瓶中， 换气， 氮气保护， 加入 60ml无水四氢呋喃溶解， 将该溶液滴加到氢化钠的 THF 悬浊液中去。 上述溶液滴加完毕后， 逐滴加入乙酷氯 （6.0 g, 76.8mmol) _? 滴加完毕后， 冰浴搅拌 lOmiii, 再移去冰浴室温搅拌反应 16h。 冰浴下滴加 IN稀盐酸 （i50mi), 分 液, 水相以乙酸乙酯萃取 (70mi*2次）, 再用 35ml 饱和食盐水洗漆， 无水硫酸铀干燥， 旋干， 用洗脱剂石油醚:乙酸乙酯 ==8:1过柱纯化， 得 9.4g产品， 收率： 72%。

步骤五 （TDP S08) TDP 07的合成

将 TDP- 06 (6.4 g, 31.42. mmoi)加到 500ml的三口瓶中， 加入无水二氯甲烷 (100ml) 搅拌溶解， 氮气换气:三次， 冰浴降温至 0Ό。 量取四氯化钛（3.72ml)溶于 35ml无水二 氯甲垸中， 将此溶液缓慢滴加到上述中反应液中， 0Ό搅拌 15min。 用千冰 -丙酮浴降温 至- 78V , 缓慢滴加二异丙基乙基胺（4.38 g,33.92 mmoi), 滴加完毕后， - 78°C下搅拌 2h。 将 TDP- 05 (6.4 g, 17,85 mmoi) 溶于 50mi无水二氯甲垸中， 缓慢滴加到上述中的反应 液中去， 滴毕 - 78Γ搅拌反应 4h。 将反应减压浓缩， 旋去易挥发物， 再 ]¾乙酸乙酯萃取 Π50ηιί*3次）， 合并有机相， 150ml饱和食盐水洗涤， 无水硫酸铀千燥， 减压浓缩至干 得粗品 15g, 用石油醚； 乙酸乙酯: :::8: 〗的洗脱剂过柱纯化得 7.5g, 收率： 75%。

TDP-07核磁数据：

1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.43 (d, j == 7.3 Hz, 6H), 7.31 (t, j :: 7.6 Hz, 6H)， 7.23 (t, j :: 7.2 Hz, 3H), 5.66― 5,57 (m, 1H)， 5.48 (dd， J = 15.5, 6.0 Hz, 1H), 5,15 (t, J = 7.0 Hz, 1H),

4.59 (s， IH), 3.59 (dd, J :: 17.6， 3.0 Hz, 1H), 3.50 fdd, j：:: 11.5, 7.9 Hz, 1H)， 3.31 (dd, J 17.6. 8.7 Hz, IH), 3.02 (d, J = 11.5 Hz, IH), 2,38 (dq, J = 13,6， 6,8 Hz, IH), 2.24 (i, J = 7.5 Hz, 2H) _: 2.12 fdd, j :: 14.1, 6,9 Hz, 2H)， 1.09 (t, j 5.8 Hz, 3H)， 1.00 (i, J：:: 5.8 Hz, 3H). 歩骤九 （TDP- S09) TDP- 34的合成

在一个 2000ml的圆底烧瓶中， 加入 TDP 33 (18 g, 138 mmoi)，甲醇 (1000 ml)，冰浴 降温至 ΟΓ 5°C,逐滴加入氯化亚砜 （75 ml, 7.2 eq) ,加完后， 体系升温至回流， 回流反 应 4小时， 停止加热， 减压浓缩蒸除甲醇和过量的氯化亚讽， 并用油泵抽真空 2小时， 得粗品： 23.06克， 粗品收率： 115%, 直接用于下一步。

TDP-34核磁数据- 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (s, 3H), 3.94 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.82 (dd, J 8.3, 6.0 Hz, 2H), 1,45― 1,20 (ra, 4H), 0.87 (t, J 6,9 Hz, 3H). 步骤十 (TDP-S10) TDP-35的合成

在一个 250ml的圆底烧瓶中,加入 TDP-34 (5.8 g， 27 mniol)，TDP- 07(7,6 g， 13.5 mmol), 二氯甲烷 (B8 ml),搅拌溶解后， 加入 4-二甲氨基吡啶 （3.6 g, 29.7 mmoi) ，加料完毕后， 搅拌反应， 反应 5h后， TLC检测 （石油醚： 乙酸乙酯 2:1), 原料反应完毕， 停止反 应， 往反应体系中加入硅胶， 减压浓缩至干后， 过柱纯化 （先用石油醚： 乙酸乙酯 =4 _: 1的洗脱剂冲， 再用石油醚： 乙酸乙酯:: :2:1的洗脱剂冲） 得 6.1克产品， 收率： 83%。

TDP-35核磁数据：

1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.43 (dt， J = 3.4, 2.2 Hz, 6H), 7,34― 7,26 (m, 6H), 7.26― 7.19 (m, 3H), 6,42 (d, J - 7,9 Hz, 1H), 5.66― 5,54 (m, 1H), 5,44 (dd, J - 15.4， 6.2 Hz, 1H), 4.60 (td, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3.49 (s, IH), 2,47― 2.32 (m, 2H), 2.24 (dd, J - 11.3, 4.1 Hz, 2H), 2,14- 2.06 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, IH), 1.68 (tdd, J = 9.7, 8.5, 5.4 Hz, IH), 1.41 - 1,24 (m, 5H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 歩骤十一 （TDP-Sli) TDP-36的合成

在一个 100ml的圆底烧瓶中， 加入 TDP- 35 (6.1 g, 11,2 mmol), 四氢呋喃 (40ml) , 搅拌溶解后， 冰浴降温， 缓慢滴加 58ml 0。5Μ的氢氧化锂水溶液， 室温搅拌 2h, TLC 检测 （石油醚： 乙酸乙酯:: :2:1), 原料反应完全， 停止反应， 反应液用 6N的稀盐酸调至 再用乙酸乙酯萃取 （50ml*3次）， 合并有机相， 用饱和食盐水洗 （50ml*2次）， 无水硫酸钠千燥， 减压浓缩至千（40° C)得粗品 4.84g， 收率： 81%, 直接用于下一步。 步骤十二 （TDP- S12) TDP-25的合成

在 500ml的圆底烧瓶中加入 TDP- 24 (18.5g, 51 mmol) 禾 Π 185ηι1水， 搅拌下， 加入 碳酸氢钠 (8.56 g， 102 mmol)和二碳酸二叔丁酯 （16,7 g， 76.4 mmol), 加料完毕后， 45 °C搅拌反应 20h。 HPLC检测， 原料反应完毕后， 降至室温， 反应液用乙醚 （150m!*3) 洗涤， 洗涤完成后， 水相用 IN稀盐酸调 Ρ〗 :==4, 用乙酸乙酯 （150mi*3) 萃取， 合并有 机相， 用 90ml饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠千燥， 减压浓缩蒸除溶剂后， 再用油泵抽 真空 30mi 得粗品 17.35g, 收率： 73%, 直接用于下一步。

步骤十三 (TDP-S13) TDP- 09的合成

将 TDP-08 ( 12g, 48.9 mmol) 溶解在 183mi四氢呋喃中， 冰浴降温到 0°C,加入 羰基二 ¾唑（7.53g,46,46 mmol)搅拌，自然升温搅拌 i.5h，加入丙二酸单甲酯钾盐（6.86g， 44 mmol),无水氯化镁 (11.6g, 122.29 mmol),将体系转到 45°C油浴搅拌反应过夜（〗4h), 将体系过滤， 滤液减压浓缩至干（40Ό )后加入 300ml乙酸乙酯溶解， 并用 100ml饱和 碳酸氢钠溶液和 100ml饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 用石油醚： 乙酸乙酯 =8:1的洗 脱剂过柱得到 8,6g产物， 收率： 61%。

歩骤十四 （TDP- S14) TDP- 10的合成

操作步骤

将 TDP- 10 ( 8.6g, 29.9 mmoi )溶解在 125m!甲醇中， 干冰-丙酮浴降温到 - 78Ό , 加入 硼氢化钾 (5.69g， 104,65 mmoi), 在该温度 T搅拌反应 0.5h, 换成冰浴反应至原料转化完 全 （约 lh)， 在干冰丙酮浴中向体系缓慢加入 125mi水， 用 6N的稀盐酸调节 PH=4， 旋去甲醇后， 再用乙酸乙酯萃取 （50ml*3次）， 合并有机相并用饱和食盐水洗， 无水硫 酸钠干燥旋千得到粗品 8。61g, 过柱纯化得 7。lg, 收率： 82%。

TDP-10核磁数据：

1H丽 R— (400 MHz, CDC13) δ 4,44 (d, J - 9.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J - 9,9 Hz, I H), 3.72 (s, 3H), 3.70 - 3.59 (m, IH), 3.23 (s, IH), 2.63 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.49 (dd, j = 16.5, 9.0 Hz, IH), 1,99― 1.85 (m, I H), 1.52― 1,40 (m, I OH), 1.35 (dt, J 14,0, 7,0 Hz, IH), 1.24 (dt， J - 13.8, 5.9 Hz, IH), 0.93 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 3H：)， 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 歩骤十五 （TDP- S 15 ) TDP- 1的合成

在一个 250mi的圆底烧瓶中，加入 TDP- 10 ( 3.5 g, 12.11 mmoi)，二氯甲烷（35ml, 10 ¾1), 逐滴加入三氟乙酸（7ml, 2 Vol)，搅拌反应， 2小时后， TLC检测（石油醚： 乙酸乙酯 =4:1 , 磺钼酸显色 λ 原料反应完毕， 减压浓缩除掉二氯曱烷和过量的 氟乙酸， 用甲苯带两 遍， 油泵抽真空 30mi«,直接用于下一步。

歩骤十六 （TDP-S16) TDP-26的合成

在一个 50mi的圆底烧瓶中,加入 TDP-11 ( 13 g, 6.9 mmol) , Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (30ml), 搅拌溶解后， 冰浴降至 0°C ，依次加入 TDP- 25 (3.8 g, 8,2 mmol,) , 1-乙基- (3-二甲基氨 基丙基)碳二亚胺盐酸盐 (2。6 g， 13.8 mmol), 1-羟基苯并三唑 (1.8 g, 13,8 mmol),碳酸氫钠 (3,36 g， 41.4 mmol),加料完毕后， 搅拌反应 20h,TLC检测 （石油醚： 乙酸乙酯 ::=2: 1 ), 原料反应完毕后， 向反应液中加入 120ml水和 40ml乙酸乙酯， 搅拌约 5Μώ后， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 （40ml*3次）， 合并有机相， 40mi水洗， 40ml饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至千得 5,3克粗品， 过柱纯化 （洗] 1剂石油醚： 乙酸乙酯 =4: i ) 得产品 3克， 两歩总收率： 69%。

TDP-26核磁数据：

1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 7.31 (dd, j = 13.9, 6.1 Hz, 7H), 7,24 (t， J - 7.2 Hz, 3H), 6.04 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 3.93 (dt, J 19.3, 6.6 Hz, 2H), 3,72 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H)， 3.68 (s, 3H：)， 3,27 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.11 (q， J = 7.3 Hz, 1H), 2.69 (dd, J

13.0, 7.0 Hz, 1H), 2,64― 2.55 (m, 2H), 2.44 (dd, J - 16.9, 8,9 Hz, I H), 1.94 (d, J - 4,2 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 25.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.40 (m， lOH), 1.31 - 1.20 (m, 3H), 1.19 - 1.09 (m, I H), 0.96 - 0,78 (m, 7H), 步骤十七 C TDP-S17) TDP-27的合成

在一个 250ml的圆底烧瓶中，加入 TDP- 26 ( 3.7 g, 5,8 mmoi) ,二氯甲烷（37ml, iOV l) , 逐滴加入≡氟乙酸 ( 7.4ml, 2 Vol ) ，搅拌反应， 6小时后， HPLC检测反应， 原料反应完 全， 产物： 67% (HPLC) , 减压浓缩除掉二氯甲烷和过量的三氟乙酸， 甲苯带两遍， 油泵袖真空 30min,直接 ¾于下一歩。

歩骤十八 （TDP- S】8 ) TDP- 18的合成

在一个 500ml的圆底烧瓶中，加入 TDP- 27( 3,6 g, 6.7 nimol), Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (40mi)， 搅拌溶解后， 冰浴降至 0Γ ，依次加入 TDP- 36 (4.0 g，7,5 mnioi) , i-乙基 (3-二甲基氨基 丙基)碳二亚胺盐酸盐 (2.6 g, I3.4mmoI), 1-羟基苯并:三唑 (L8 g, 13.4 nimol), 碳酸氢鈉 (3.4 g, 40.2mmol),加料完毕后， 搅拌反应 16h,HPLC检测， 原料反应完毕后， 向反应液中加 入 200ml水和 50mi乙酸乙酯， 搅拌约 lOmin后， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 ( 50ml*3 次）， 合并有机相， 用 30ml水洗， 30ml饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干得 9。4克粗品，过柱纯化（先用洗脱剂石油醚： 乙酸乙酯 =2: 1冲， 再 K二氯甲垸； 醇 =30: 1 的洗脱剂冲） 得产品 6克， 两步总收率： 85%。

TDP-I8核磁数据：

IH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.49― 7,37 (m, 12H), 7.35― 7.26 (ni, 13H), 7,23 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 6H)， 7.00 (d, J：:： 7.5 Hz, IH), 6.1 1 (t, J：:: 7.8 Hz, 2H), 5.54 - 5.42 (m， I H), 5.36 (dd, J = 15,4, 6.3 Hz, IH), 4.36 (s, IH), 4.23 (dd, J = 11.9， 8.4 Hz, IH), 4.07 (dd, J = 13,4, 6.9 Hz, I H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.34 (s, IH), 3.15 - 2.99 (m, I H), 2.65 (ddcl J :: 22,3, 14,6, 4.7 Hz, 2H), 2.53― 2.32 (ni, 3H)， 2,29― 2.21 (m, 3H), 2.09 (dd, J = 13.7, 6.3 Hz, 2H)， 1,91 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.29 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 7H)， 1.20- 1.11 (m, IH), 0,90 (tt, J - 7.2, 3.4 Hz, 10H). 步骤十九 （TDP- S19) TDP-19的合成

在一个 250ml的圆底烧瓶中， 加入 TDP-18 (6 g， 5.7 mmol), 四氫呋喃 （60ml) ，搅拌 溶解后， 冰浴降温至 5' ^: C， 缓慢滴加 57mi 的氢氧化锂水溶液， 滴加完毕后， 室温搅拌 Ibu TLC检测 （石油醚： 乙酸乙酯:: :2:1), 原料反应完全， 停止反应， 反应液 用 6N的稀盐酸调节 PH=2， 再用乙酸乙酯萃取 （40ml*4次）， 合并有机相， 无水硫酸 销干燥， 减压浓缩旋干 （40Ό) 得粗品 6.3g, 过柱纯化得 3克产品， 收率： 51%。

TDP-I9核磁数据：

IH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41 (dd, J = 17.4, 7.6 Hz, 12H), 7.35― 7.25 (ni, 14H), 7,25 — 7.11 (m, 6H), 6.36 (d, J :::: 8.8 Hz, 2H), 5,45 (dd, J：:: 13.9, 7,7 Hz, I H), 5.35 (dd, J - 16.1, 6.6 Hz, IH), 4.36 (s， IH), 4.21 (s， IH), 4.10 (d, J = 5.7 Hz, IH), 4.03 (s, IH), 3.92 (s, IH), 3.09 (s, IH), 2.75 (dd, J - 12.4, 7.4 Hz, 2H), 2,60 (d, J - 14,0 Hz, IH), 2.45 (dd, J 15.9, 8.6 Hz, 2.H), 2,36 (d, J = 10.9 Hz, IH), 2.30 --- 2.20 (m, 3H), 2.09 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1.92 (s, IH), 1,81 (s, IH), 1,61 (s, IH), 1,39― 1.26 (m, 9H), 1,17 (dd, J - 13.9， 6.6 Hz, IH), 0,98― 0.76 (m, 10H), 步骤二十 (TDP-S20) TDP-23的合成

室温下， 在一个 5L的 Ξ:口烧瓶中， 加入 2-甲基- 6-硝基苯甲酸酐 （ 1.89 g, 5,5 mmol) , 二氯甲烷 （750 ml) ，再加入 4-二甲氨基吡啶 （ 1.76 g， 14.68 mmol) ，搅拌溶解；

在一个 3000ml的锥形瓶中加入 TDP-】9 (3.8 g, 3.67 mmol)，二氯甲烷（3000ml)，溶解 后， 逐滴缓慢的加入上述反应液中， 滴加时间 16h,滴加完毕后， 反应 6h后， HPLC检 测， 原料： 77%, 产物： 17%, 补加 2-甲基- 6-硝基苯 ^酸酐（0。5eq,630mg)，再反应 18h, 停止反应， 减压蒸除溶剂， 过柱纯化 （洗脱剂二氯曱垸： 甲醇: :=80:1) 得 790mg纯品， 收率： 21%。

TDP-23的核磁氢谱见附图 I， 数据如下：

IH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45 - 7,34 (m, 13H), 7.31 - 7.27 (m, lOH), 7.24 - 7.16 (m, 7H)， 7.03― 6,91 (m, 2H), 5.99 (d, J = 6.6 Hz, IH), 5.67― 5.56 (m, 1H)， 5.55― 5,45 (m, IH), 5.34 (dd, J == 15,4， 6.7 Hz, IH), 4.36―.4.24 (m, IH), 4.21 (dd, J：:: 13.7, 7.3 Hz, IH), 3.48 (d, j = 33,1 Hz, 2H), 3.25― 3,07 (m, 2H), 2.62 2,31 (m, 5H), 2.24 2.14 (m， 2H)， 2,11 1.97 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, IH), 1.39 - 1.28 (m, 5H), 1.19 - 1.07 (m, IH), 0.89 0,91 (m, 9H),

TDP-23的红外图谱见附图 2,

IR: 3646， 3296, 2927， 2857, 1731, 1670， 1540, 1454, 1391, 700, 645 cm

- 23的结构如下式：

TBP-23

步骤二十一 （TDP- S21) TDP- B的合成

室温下， 在一个 2000mi的圆底烧瓶中， 加入碘单质 （l.i g，4,4mmoi) ，二氯甲垸： 醇 (731ml:73.1ml)混合溶剂，剧烈搅拌下，逐滴缓慢� ��加入 TDP-23 (450 mg, 0.44 mmol) 的二氯甲烷： 甲醇 （450ml:45ml)溶液， 滴加时间 3h，滴加完毕后， 反应 30min, 停止反 应， 加入 112ml硫代硫酸钠的水溶液， 再加入 56ml饱和食盐水， 搅拌约 lOmin后， 分 液， 水相用二氯甲烷萃取 （100m!*3 次）， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至千， 所得粗品与另一反应后处理粗品 （批号： 13039059) 合并， 用制备型薄层色谱法纯化得 290mg, 收率: 71%, HPLC纯度: 98,9%。

TDP-B核磁氢谱见图 3, 核磁氢谱数据-

IH NMR (400 MI-lz, CDC13) δ 7.26 (s, 1H), 6.74 (d, J - 9.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J 】2,7 Hz, IH), 5.95 (d, J = 3.4 Hz, IH), 5.69 (d, J = 153 Hz, IH), 5.52 (s, IH), 4.96 (td, J = 8.7, 3.5 Hz, IH), 4,66 (s, IH), 4.26― 4,14 (ra,】H), 3.47 (s, IH), 3.37 (dd, J 13,2, 7.0 Hz, IH), 3.29 - 3.03 (m, 2H)， 3.02 - 2.83 (m， 2H), 2.75 (dd, J = 11,2, 9,0 Hz, 4H), 2.62 (d, J = 13.3 Hz, IH), 2,50 (dd, J 24.3， 11.3 Hz, IH), 2,18 - 2,07 (m, IH), 1.95 (dt, J 11,5, 7.7 Hz, IH), 1,81― 1.66 (m, 2H), 1.55 (td, J = 13.1, 7.1 Hz, IH), 1,50 - 1.37 (m, 4H), 1,34 - 1.19 (m, 4H), 1.03 --- 0.76 (m, 10H)。

TDP-B核磁碳谱， 见图 4

根据对照，本实施例合成的 TDP-B的图谱与研究论文 (Wang C， Menkes LM, Doughty LB, He M, Wang D, Meyer-Almes F-J and Cheng Y-Q (2011) Thailandepsins: bacterial products with potent hisione deacetylase inhibition activities and broad-spectrum antiproliferative activities. Journal of Natural Products 74:2031-2038.)报道的图谱一致。