Zubereitung zur Behandlung von Hufrehe bei Equiden.

Die Erfindung betrifft eine Zubereitung zur Behandlung der Hufrehe, Hufrehe-assoziertem Schmerz und/oder Hufreheassoziierter Entzündung bei Equiden und insbesondere Pferden.

Die Hufrehe oder Laminitis ist eine, insbesondere bei Pferden, auftretende Krankheit und bezeichnet eine aseptische, d.h. nicht durch Infektionserreger bedingte Entzündung der Huflederhaut, wobei sich die Hufkapsei von der Lederhaut ablösen kann. Die akute Hufrehe ist ein Notfall und bedarf der sofortigen Behandlung, wobei es in Extremfällen zum sogenannten „Ausschuhen" kommen kann. Eine chronische Hufrehe kann zu einer Hufbeinrotation führen.

Die Ursachen der Hufrehe sind vielartig und teilweise lediglich spekulativ erforscht. Grundsätzlich lassen sich die Ursachen in zwei Gruppen, nämlich als mechanisch traumatische und toxisch-chemische Ursachen zusammenfassen. Sämtlichen Ursachen der Hufrehe ist gemeinsam, dass sie zu einer Störung der Mikrozirkulation des Blutes im Bereich der Huflederhaut führen. Bei den mechanisch traumatischen Hufrehen entsteht die Belastungsrehe durch überbelastung des Hufes und wird vor allem durch langes Laufen auf harten Böden ausgelöst oder durch überbelastung eines Hufs, beispielsweise nach Ruhigstellung des gegenüberliegenden Beins. Auch lange Stallphasen können aufgrund der dadurch ausgelösten Störung der Blutzirkulation zu einer Rehe führen. Bei den toxisch-chemischen Ursachen ist die Futterrehe die am weitesten verbreitete Hufrehe und wird durch falsche Fütterung oder durch Aufnahme von Giftpflanzen verursacht. Hierbei werden Stoffwechselstörungen

Giftpflanzen verursacht. Hierbei werden Stoffwechselstörungen hervorgerufen, die zu einer explosionsartigen Vermehrung der Streptokokken im Dickdarm und zu einer massiven Freisetzung von Milchsäure führen können. Diese wiederum versucht ein Massensterben der rohfaserverdauenden Bakterien und eine Freisetzung von Endotoxinen, was zu einer übersäuerung im gesamten Organismus führt.

Beim Auftreten von Hufrehe kommt es pathogenetisch zu einer Entzündung im Huf, bei der es zu einer lokalen Durchblutungsstörung mit Austritt von Gewebeflüssigkeit und Blutkörperchen als festen Bestandteilen aus den Blutgefäßen der Lederhaut- plättchen kommt. Dieser Flüssigkeitsaustritt verursacht durch die fehlende Ausdehnungsmöglichkeit im Huf hochgradige Schmerzen, wobei darüber hinaus durch den Flüssigkeitsaustritt der Ablösungsprozess der reißverschlussartig ineinander greifenden Lederhautplättchen auf der Innenseite von den Oberhautplättchen auf der Außenseite fördert.

Wegen der nicht vollständig in der Forschung geklärten Ursachen hat man sich bei der Behandlung, abgesehen von den unterstützenden Maßnahmen eines Hufschmieds, bisher damit geholfen, dass im Vordergrund zunächst eine Schmerztherapie steht, wobei beispielsweise AC-Promacin, Heparin, Gingko biloba und nicht-steroidale Antiphlogistika wie beispielsweise Acetylsalicylsäure eingesetzt werden. Begleitend werden vielfach entgiftende und nierenanregende Substanzen sowie homöopathische Mittel verabreicht.

Darüber hinaus sind verschiedene homöopathische und teilweise umstrittene heilpraktische Behandlungsverfahren bekannt, wie beispielsweise Aderlass und Blutegeltherapie.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass es bisher keinerlei wirklich wirksame Mittel zur erfolgreichen Behandlung von Hufrehe gibt.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Beobachtung, dass es zwischen der menschlichen Krankheit der Gicht und der Hufrehe bei Equiden klinisch starke Gemeinsamkeiten und ähnlichkeiten gibt. Sowohl bei der Hufrehe als auch bei der Gicht kann der Auslöser aus der Nebennierenrinde und Gonaden stammen. Bei beiden Krankheiten kann interessanterweise beobachtet werden , dass es sich sowohl beim Menschen als auch beim Pferd um eine sehr komplexe Stoffwechselstörung handelt. Dennoch gibt es pathogenetisch bedeutsame Unterschiede zwischen Gicht und Hufrehe.

Ferner stützt sich die vorliegende Erfindung auf Behandlungserfolge, die durch die erfindungsgemäße Verwendung der nachfolgend beschriebenen Zubereitungen/ Arzneimittelzubereitungen erzielt wurden.

Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung durchgeführten Forschungen haben ergeben, dass eine Mischung aus der Humanmedizin bekannten Medikamenten mit höchster Effizienz geeignet ist, die gefährliche Erkrankung der Hufrehe bei Equiden zu bekämpfen.

Die Erfindung besteht daher in der Verwendung von aus der Humanmedizin zur Behandlung von Gicht bekannten Stoffen zur medikamentösen Behandlung von Hufrehe bei Equiden, insbesondere zur Behandlung von Pferden.

Insbesondere ist hierzu die Verwendung einer mindestens Allopurinol und/oder Cortisol und/oder Opiumpulver und/oder Prednisolon und/oder Prednison enthaltenden Zubereitung geeignet.

Folglich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer mindestens Allopurinol und/oder Cortisol und/oder Opiumpulver und/oder Prednisolon und/oder Prednison enthaltenden Zubereitung zur Behandlung der Hufrehe bei Equiden. Neben der Verwendung von den oben erwähnten Einzelsubstanzen, bzw. ArzneimittelZubereitungen der jeweiligen Einzelsubstanzen betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere die erfindungsgemäße Verwendung von Arzneimittelzubereitungen aus: Allopurinol und Cortisol; Allopurinol und Opiumpulver; Allopurinol und Prednisolon; Allopurinol und Prednison; Cortisol und Opiumpulver; Cortisol und Prednisolon; Cortisol und Prednison; Opiumpulver und Prednisolon; Opiumpulver und Prednison; Prednisolon und Prednison; Allopurinol, Cortisol und Opiumpulver; Allopurinol, Cortisol und Prednisolon; Allopurinol, Cortisol und Prednison; Allopurinol, Opiumpulver und Prednisolon; Allopurinol, Opiumpulver und Prednison; Allopurinol, Prednisolon und Prednison; Cortisol, Opiumpulver und Prednisolon; Cortisol, Prednisolon und Prednison; Opiumpulver, Prednisolon und Prednison.

Durch diese Zubereitung wird eine antiphlogistische, antiallergische, antirheumatische und immunsuppressive Wirkung erzielt, so dass sich die Triglyceridsynthese bei Equiden im normalen Bereich stabilisieren kann.

Die Dosierung der aus der Humanmedizin bekannten Stoffe wird entsprechend einer Hochrechnung auf das jeweilige Körpergewicht des betroffenen Equiden hochgerechnet.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von einer Allopurinol enthaltenden Zubereitung zur Behandlung der Hufrehe bei Equiden, insbesondere bei Pferden.

Allopurinol unterbindet den Abbau von Purin zu Harnsäure durch Hemmung des Enzyms Xanthinoxidase und wird daher auch als ürikostatikum bezeichnet. Es bewirkt ein Absinken des Harnsäurespiegels im Blut, wodurch Ablagerungen von Harnsäure im Gewebe abgebaut werden können und deren Neubildung erschwert wird. Die vermehrt anfallenden Vorstufen der Harnsäure (Xanthine) können über die Niere ausgeschieden werden (Ref. http://de.wikipedia.org/wiki/Allopurinol und http://www.vetpharm.uzh.ch/wir/00000031/5300 F. htm) . Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus wird Allopurinol zur Behandlung der Gicht beim Menschen eingesetzt.

Auch beim Pferd ist die Anwendung von Allopurinol beschrieben, und zwar zur Prävention von Reperfusionsschäden bei Kolik (Allen, 1993) . Diese Indikation unterscheidet sich jedoch grundlegend von Hufrehe . Der postulierte Wirkungsmechanismus zur Prävention des Reperfusionsschäden beruht auf dem Abfangen von reaktiven SauerStoffradikalen. Xanthinoxidase katalysiert die Umwandlung von Hypoxanthin zu Xanthin und schließlich Harnsäure. Bei dieser Reaktion werden Sauerstoffradikale frei, die direkte cytotoxische Effekte haben. Dies wird somit durch Allopurinol und den aktiven Metaboliten Oxypurinol verhindert (zitiert in Mills et al., 1995).

Gicht beim Menschen ist eine Ablagerung von Harnsäurekristallen in Gelenken. Wie oben erwähnt stellt die Hufrehe beim Pferd eine aseptische Entzündung der Huflederhaut . Es ist daher unerwartet und überraschend, dass Allopurinol sowie andere zur Behandlung von Gicht eingesetzten Arzneimittel eine Wirkung bei Hufrehe zeigen.

Die Pharmakokinetik von Allopurinol beim Pferd ist beschrieben (Mills et al., 1995). Allopurinol wird rasch zum aktiven Metaboliten Oxypurinol umgewandelt. Die Eliminationshalbwert-

szeit von Allopurinol beträgt 0.09 h, die von Oxypurinol 1.09 h. Die Bioverfügbarkeit von Allopurinol nach oraler Gabe ist gering (14.3 %) . Dennoch ist auch nach oraler Gabe von Allopurinol beim Pferd Wirkstoff systemisch hinreichend verfügbar, weil die Summe der Flächen unter den Konzentrations- Zeit-Kurven von Allopurinol und Oxypurinol gleich der von intravenös verabreichtem Allopurinol ist. Dies weist auf einen hohen Grad der Resorption von Allopurinol mit anschließender Metabolisierung zu Oxypurinol hin.

Ein weiterer Effekt der vorliegenden Erfindung betrifft die überraschende Erkenntnis, dass die Verabreichung von Allpuri- nol bei an Hufrehe erkrankten Equiden, insbesondere Pferden, zu einer schnellen Schmerzlinderung sowie zu einem Rückgang der mit der Hufrehe-assozierten Entzündung führt. Folglich betrifft die vorliegende Erfindung nach einem weiteren Aspekt die Verwendung von Allopurinol zur Behandlung von Hufrehe- assoziiertem Schmerz, insbesondere bei Equiden, wie etwa bei Pferden. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Allopurinol zur Behandlung von Hufrehe- assoziierter Entzündung, insbesondere bei Equiden, wie etwa beim Pferd.

Allopurinol und/oder Cortisol und/oder Opiumpulver und/oder Prednisolon und/oder Prednison enthaltenden Zubereitungen lassen sich sowohl oral, als auch subkutan, intravenös oder intramuskulär verabreichen. Die bevorzugten Darreichungsformen sind hierbei die orale oder intravenöse Darreichung. Folglich betrifft die vorliegende Erfindung nach einem weiteren Aspekt orale, intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Zubereitungen von Allopurinol und/oder Cortisol und/oder Opiumpulver und/oder Prednisolon und/oder Prednison zur Behandlung von Hufrehe bei Equiden, vorzugsweise bei Pferden. Besonders bevorzugt sind entsprechende Allopurinol-

enthaltende Zubereitungen. Die entsprechenden orale, intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Zubereitungen können nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung auch zur Behandlung von Hufrehe-assoziierten Entzündungen und/oder Schmerzen verwendet werden.

Allopurinol eignet sich insbesondere bei oraler oder intravenöser Verwendung in einer Dosis von 1 bis 50 mg/Kg, vorzugsweise in einer Dosis von 2 bis 20 mg/kg, weiter bevorzugt in einer Dosis von 5 mg/kg kg Körpergewicht Equide. Folglich betrifft die vorliegende Erfindung nach einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Allopurinol-haltigen Zubereitung zur Behandlung von Hufrehe, Hufrehe-assoziirter Entzündung und/oder Hufrehe-assoziiertem Schmerz bei Equiden in einer Dosierung von 1 bis 50 mg/Kg Körpergewicht Equide. Nach einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Allopurinol- haltige Zubereitung zur Behandlung von Hufrehe, Hufreheassoziierter Entzündung und/oder Hufrehe-assoziiertem Schmerz bei Equiden, hergestellt in einer Dosierung von 1 bis 50 mg Allopurinol pro Kg Körpergewicht Equide. Vorzugsweise sind entsprechende Allopurinol-haltigen Zubereitungen hergestellt zur oralen, subkutanen, intravenösen oder intramuskulären Verabreichung. Bei der hier erwähnten Dosierung handelt es sich vorzugsweise um die zu verabreichende Tagesdosierung.

Die Dauer der Behandlung bemisst sich nach dem Krankheitsverlauf. Im allgemeinen erscheint eine Behandlungsdauer von 1 bis 10 Tagen wirksam. Vorzugsweise ist die Behandlung auf 2 bis 7 Tage, weiter bevorzugt auf 3 bis 4 Tage begrenzt, vorzugsweise in der oben erwähnten Dosierung. Folglich betrifft die vorliegende Erfindung nach einem weiteren Aspekt die Verwendung von Zubereitungen von Allopurinol und/oder Cortisol und/oder Opiumpulver und/oder Prednisolon und/oder Prednison zur Behandlung von Hufrehe, Hufrehe-assoziiertem Schmerz oder

Hufrehe-assozierter Entzündung bei Equiden, wobei die entsprechende (n) Zubereitung (en) für 1 bis 10 Tage, vorzugsweise 2 bis 7 Tage, weiter bevorzugt 3 bis 4 Tage in einer der oben erwähnten Dosierung verabreicht wird.

Im Folgenden werden die der Erfindung zugrundeliegenden Erkenntnisse an Hand Beispielen in Form von Behandlungsberichten und von vergleichenden Blutuntersuchungen bei Pferden und Menschen belegt.

BEISPIEL 1

Behandlung von an Hufrehe erkrankten Pferden mit Allopurinol

(1 bis 50 mg/Kg Körpergewicht)

Nach vorliegenden Beschreibung von mehreren Anwendungen hat die orale Verabreichung von Allopurinol bei Pferden mit akuter Hufrehe folgende Effekte: Schmerz und Entzündung gehen nach dreitägiger Behandlung zurück. Auch die bestehende Lahmheit wird schwächer. Der Appetit der Pferde nimmt wieder zu. Damit gibt es auch positive Effekte auf den Allgemeinzustand. Insgesamt ist der Zustand der Pferde so verbessert, dass sie etwa eine Woche nach Behandlungsbeginn mit einem orthopädischen Hufbeschlag versorgt werden können. Die Behandlung mit Allopurinol ermöglichst diese Behandlung erst, da Pferde mit akutem Schmerz kaum beschlagen werden können.

BEISPIEL 2

Vergleichende Blutuntersuchungen

Huf

- Störungen im distalen Bewegungsapparat

- zelluläre Untersuchung / Plättchen

- Toxikologie

- Urologie

- neurologisches System

- Fructan / Inhalt, chemischer Aufbau / Biologie

- Gicht / Vergleich mit Nebennierenrinde (Aktivität)

- A. C. T. H.

- Pigmente

- Blutkreislauf

- Hypothalamus / Zwischenhirn

- Mikrozirkulation

- Entwicklung von Toxinen beim Stoffwechsel / (Allgemein)

- metabolische änderungen

- Stress / Schocksituationen

- Einfluss von den Toxinen auf den Blutkreislauf / dick, dünn usw. (Bewertung)

- Bauelemente / änderungen

Blutbild / ACTH

- Glucocorticoiden

- Cortisol / Corticotropin

- Lipoproteine Fettstoffwechsel + Eiweiss

- Pigmentierung (en) (Elemente ppm) Natriumurat

- Globinurie

- Myoglobinurie / Urin

- Kohlenhydratstoffwechsel Stoffwechsel Ionisierung

- Elektrolyten (in Anzahl) + (Vergleich)

- Kalium ± + Natrium + Nitrat

- T. Lymphozyten

- Hämolyten / Leukozyten

- Globulis / .R Mega Tetra Plasmaspiegel

. W

Blutzuckerspiegel / Glucose Kristallisierung Aldosteron / Mineralcorticoid Progesteronspiegel Albumin / Cholesterin Purinnitrat

Fixierende Elemente Nicht fixierende Elemente Bräunung der Haut Mikrozirkulation Dermis, Epidermis

Hufrehe Pferd I

Anmerkung:

1) Allgemeiner Hinweis: Bei Vollbuteinsendung bitte beachten: GIu- cose wird aus Vollblut nicht mehr durchgeführt. Fruktosamin-, Kalium-, LDH-, Phosphat- und CPK-Werte sind bei längerer Vollbutla- gerung falsch erhöht.

2) Erythrozyten Hämatokrit Vollblut: 8.0 - 12.0 T/l 35 - 50% Warmblut: 6.5 - 9.0 T/l 33 - 45% Kaltblut: 6.0 - 9.0 T/l 32 - 44% Pony: 5.5 - 8.5 T/l 30 - 40%

Hufrehe Pferd II

atypische Zellen 0 0

Anisocytose 0 negativ

Polychromasie 0 negativ

Insulin 67.0 ++ 7 - 51 uü/ml 3)

ACTH 62.6 pg/ml 4)

Das Material kam gefroren im Labor an.

Anmerkung:

1) Erythrozyten Hämatokrit Vollblut: 8.0 - 12.0 T/l 35 - 50% Warmblut: 6.5 - 9.0 T/l 33 - 45% Kaltblut: 6.0 - 9.0 T/l 32 - 44% Pony: 5.5 - 8.5 T/l 30 - 40%

2) Basophilenwerte bis 200/ul werden in der Literatur noch als physiologisch angesehen.

3) Partnerlabor

4) Referenzbereich: Pferd: 6,5-30,8 pg/ml Pony: 4,9-13,6 pg/ml Werte über 50 pg/ml sind als verdächtig einzustufen.

Hufrehe Pferd III

Es muß darauf hingewiesen werden, daß in Fällen in denen sich Kalium im Huf _b ereits kritallisiert hat, im Blutbild keine kritischen Kalium-Werte feststellbar sind, da Kalium nicht in die Blutbahn zurück gelangt. Der Tierarzt kann in solchen Fällen keine Rückschlüsse aus den Kaliumwerten im Blutbild ziehen.

Referenzen:

Allen DG, Pringle JK & Smith D:

Handbook ofVeterinary Drugs.

JB Lippincott Company, Philadelphia (USA); 678 pp, 1993

ISBN: 0-397-51265-1

Mills PC ₁ Dunnett M & Smith NC:

The pharmacokinetics of oral and intravenous allopurinol and intravenous oxypurinol in the horse. J Vet Pharmacol Ther 18(6): 451-456, 1995