Zubereitungen zur oralen Aufnahme (I)

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung befindet sich auf dem Gebiet der Nahrungsmittelzusatz- bzw. -ergänzungs- stoffe und betrifft neue Zubereitungen zur oralen Aufnahme, enthaltend spezielle ungesättigte Fettsäuren zusammen mit Hoodia-Extrakten.

Stand der Technik

In den letzten Jahren hat der Markt für Nahrungsmittelzusatzstoffe einen ungeheuren Aufschwung erfahren. Vom Verbraucher werden sowohl Produkte gewünscht, die in einem eher undifferenzierten Ansatz den körperlichen Wohlbefinden nutzen und die Abwehrkräfte steigern, wie dies beispielsweise typisch für Vitamine ist, als auch solche, die unter den Begriffen „Health Food" oder „Dietary Supplements" bekannt sind und beispielsweise den Fettabbau oder den Muskelaufbau beschleunigen. So wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 97/46230 (WARF) vorgeschlagen, konjugierte Linolsäure für diesen Zweck einzusetzen. Ein weiteres Beispiel für den wachsenden Markt der Nahrungsmittelergänzungsstoffe kann unter der überschrift „Cosmetic inside" oder „Beauty inside" zusammengefasst werden. Hier geht es darum, Haut und Haare sowie Fingernägel in Ihrer physiologischen Funktion zu unterstützen und Erscheinungen wie z.B. Hautalterung zu verlangsamen. Lange bekannt für solche Anwendungen sind z.B. Carotinoide für den Sonnenschutz. In diesem Wachstumssegment besteht ein permanenter Bedarf an neuen multi-funktionalen Produkten.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung hat daher darin bestanden, neue funktionale Nahrungsmittelergänzungsstoffe zur Verfügung zu stellen und dabei konkret einerseits die bekannten lipogenase-inhibierenden Eigenschaften von Stoffen, wie z.B. der konjugierten Linol- säure oder deren Derivaten zu steigern, als auch dem Leistungsprofil eine neue Qualität hinzuzufügen, nämlich den Feuchtigkeitshaushalt in der Haut zu regulieren.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind Zubereitungen zur oralen Aufnahme, enthaltend

(a) physiologisch aktive Fettsäuren mit 16 bis 26 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Doppelbindungen, deren Ester oder Glyceride und

(b) Hoodia-Extrakte bzw. die daraus erhältlichen Steroidglycoside, insbesondere Substanz P57 sowie die zugehörigen Homologen, Analogen und Isomeren.

überraschenderweise wurde gefunden, dass die Kombination aus den langkettigen, ungesättigten Fettsäuren und den steroidglycosid-reichen Extrakten bei oraler Verabreichung zu einer synergistisch verbesserten Lipogenase-Inhibierung fuhrt und die Flüssigkeitsdrainage steigert. Diese Effekte kann man sich zur Nutze machen, um einerseits die den Abbau von Körperfetten, z.B. im Rahmen einer Diät zu unterstützen, als auch den Flüssigkeitshaushalt der Haut zu regulieren und dabei im wesentlichen die Symptome einer trockenen Haut zu bekämpfen.

Physiologisch aktive Fettsäuren

Ein gemeinsames Kriterium der physiologisch aktiven Fettsäuren, die als Komponente (a) in Betracht kommen, besteht darin, dass sie über einen hinreichend langen Lipidrest und eine ausreichende Zahl von Doppelbindungen verfugen. Für diesen Zweck eignen sich daher insbesondere solche Fettsäuren die 18 bis 24 Kohlenstoffatome und 2 bis 5 Doppelbindungen aufweisen.

m einer ersten Ausfuhrungsform der Erfindung werden für diesen Zweck konjugierte Linol- säure (CLA), deren Ester - speziell solche mit niederen aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - oder deren Glyceride, speziell die synthetischen Triglyceride eingesetzt. Dabei handelt es sich um bekannte Stoffe, die üblicherweise durch basenkatalysierte Isomeri- sierung von Distelöl oder entsprechenden Alkylestern und nachfolgende enzymatische Hydrolyse hergestellt werden. Es hat sich dabei als vorteilhaft erwiesen, wenn die CLA bzw. CLA- Derivate eine bestimmte Spezifikation erfüllen, gemäß der der Acylrest wenigstens 30 Gew.- % tlO,cl2-Isomere, wenigstens 30 Gew.-% c9,tl l -Isomere und in Summe weniger als 1 Gew.-% 8,10-, 11,13- und t,t-Isomere aufweist. Entsprechende Produkte sind beispielsweise unter der Bezeichnung Tonalin® CLA-80 (Cognis) im Handel.

In einer zweiten alternativen Ausführungsform kommen als Komponente (a) auch so genannte omega-3 Fettsäuren in Frage, die typisch 18 bis 26 und insbesondere 20 bis 22 Kohlenstoff-

atome enthalten und dabei wenigstens 4, bis hin zu 6 Doppelbindungen aufweisen. Auch solche Stoffe sind nach üblichen Methoden der organischen Chemie erhältlich, beispielsweise durch Umesterung von Fischöl, Harnstofffällung der erhaltenen Alkylester und nachfolgende Extraktion mit unpolyren Lösemitteln, wie beschrieben in der deutschen Patentschrift DE 3926658 C2 (Norsk Hydro). Auf diese Weise werden Fettsäuregemische erhalten, die reich an omega-3 (all-Z)-5,8,l l,14,17-eicosapentansäure (EPA) C 20 : 5 und (all-Z)-4,7,10,13,16,19- Docosahexansäure (DHA) C 22 : 6. sind. Solche Produkte sind beispielsweise unter der Bezeichnung Omacor® (Pronova) im Handel.

Hoodia-Extrakte

Hoodia, speziell Hoodia gordonü, ist eine Kaktuspflanze, die in Südafrika beheimatet und der einheimischen Bevölkerung seit langem als Mittel zur Bekämpfung des Hungergefühls be- kannt ist. Es wird berichtet, dass in früheren Zeiten Buschmänner bei ihren Jagdzügen nur durch das Kauen von Hoodiawurzeln mehrere Wochen praktisch ohne Nahrung auskamen. In den vergangenen Jahren wurde gefunden, dass die erstaunlichen Eigenschaften dieser Pflanze mit ihrem hohen Gehalt an speziellen aktiven Steroidglykosiden zusammenhängen. In 2001/2002 gelang es erstmals, eine dieser Spezies zu isolieren und zu charakterisieren; sie wird in der Literatur seitdem als Substanz P57 bezeichnet:

Aus der Patentliteratur ist bislang wenig über Hoodia und Hoodia-Extrakte bekannt. In der internationalen Patentanmeldung WO 98/046243 Al (CSIR) werden jedoch pharmazeutische Zubereitungen auf Basis von Extrakten von Pflanzen des Genus Trichocaulon oder Hoodia beansprucht, die über eine appetitzügelnde Wirkung verfügen sollen.

Pflanzenextrakte

In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung können die oralen Zubereitungen als optionale Komponente (c) weitere Pflanzenextrakte enthalten, die über vorteilhafte physiologische Eigenschaften verfügen. Typischerweise sind diese ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird von Ginkgo biloba, Camellia sinensis, Oleacea europensis, GIy- zyrrhiza glabra, Vaccinium myrtillus, Trifolium pratense, Litchi sinensis, Vitis vinifera, Bras- sica oleracea, Punica granatum, Petroselinium crispum, Centella asiatica, Passiflora incar- nata, Medicago sativa, Valeriana qfficinalis, Castanea sativa, Salix alba sowie Hapagophy- tum procumbens. Im Folgenden wird kurz auf die Zusammensetzung und die wesentlichen aktiven Wirkstoffe in den Extrakten eingegangen.

• Ginkgo biloba

Die aktiven Wirkstoffe der Extrakte, die aus den Blättern des Ginkgobaumes (Ginkgo biloba) gewonnen werden, sind Flavonoidglycosides, welche unter anderem (Iso)Quercitin- glycoside, Kaempferol, Kaempferol-3-rhamnoside, Isorhamnetin, Luteolinglycoside, Si- tosterolglycoside und insbesondere hexacyclische Terpenlactone, die so genannten Ginkgolide A, B, C, J, M und Bilobalide enthalten.

Isorhamnetin (R ¹ = H), Kaempferol (R 1 ¹ _ = OH), Ginkgolid A (R ¹ = OMe)

Camellia sinensis

Die Blätter des Grünen Tees enthalten eine Vielzahl von Stoffen, wie z.B. Polysacchari- de, flüchtige öle, Vitamine, Mineralien, Purine und neben Alkaloiden, wie dem Koffein, insbesondere Polyphenole, bei denen es sich in der Regel um Catechine und Flavonoide handelt und die auch als „Tee-Tannine" bezeichnet werden.

Catechin Typ Flavonoid Typ

• Oleacea europensis

Der Hauptbestandteil der Blätter des Olivenbaums {Oleacea europensis) ist das Antioxi- dants Oleuropein, das auch die wichtigste Quelle für Hydroxytyrosol darstellt.

Oleuropein

Glyzyrrhiza glabra

Hauptbestandteil des Extraktes der Süßwurzel Glyzyrrhiza glabra ist die Glyzyrrhetinsäu- re.

Glyzzyrhetinsäure

• Vaccinium myrtillus

Extrakte der gemeinen Blaubeere {Vaccinium myrtillus) enthalten eine Mischung von wenigstens 15 verschiedenen Anthocyanosides, wie beispielsweise dem folgenden:

üblicherweise, weisen die Extrakte 20 bis 25 Gew.-% Anthocyanoside, 5 bis 10 Gew.-% Tannine sowie geringe Mengen verschiedener Alkaloide, wie z.B. Myrtin und Epimyrtin, Phenolsäuren sowie Glycoside von Quercitrin, Isoquercitrin und Hyperosid auf.

• Trifolium pratense

Die Hauptbestandteile der Extrakte des Rotklees {Trifolium pratense) sind Isoflavone, wie z.B. Daidzein, Genestein, Formononentin and Biochanin A sowie deren Glucosides wie z.B. Ononin oder Sissostrin:

• Litchi sinensis

Extrakte, die aus den Schalen der Litchifrucht {Litchi sinensis) gewonnen werden, weisen hohe Gehalte an Flavonerivaten auf, wie z.B. 2-Phenyl-4H-l-benzopyranen, Flavanen, Flavan-3-olen (Catechinen, Catechinoligomeren), Flavan-3,4-diolen (Leucoanthocyani- den), Flavonen, Flavonolen und Flavononen. Der Hauptbestandteil wird jedoch ausgemacht von kondensierten Tanninen, so genannten Procyanodolen (OPC). Diese Stoffe enthalten 2 bis 8 Monomere des Catechins oder eines Catechintyps, wie z.B. Procyanidin,

Proanthocynidin, Procyanidole, Oligoprocyanidin, Leucoanthocyanidin, Leucodelphinin, Leucocyanin and Anthocyanogen. OPC, vorzugsweise Proanthocyanidin A2 (OPC A2) verhalten sich wie Vitamin P, vor allem mit Hinblick auf die Inhibierung von Matrixme- tallproteinasen.

Oligomeres Proanthocyanidin

• Vitis vinifera

Die Hauptbestandteile Extrakte aus Blättern, Wurzeln und insbesondere Schalen der

Weintraube (Vitis vinifera) sind Polyphenole vom oben beschriebenen OPC-Typ.

• Brassica oleracea

Die Hauptbestandteile der Extrakte des Blumenkohls (Brassica oleracea) sind Aminosäuren, insbesondere Methionin und Cystein sowie die Glucosinolate, wie z.B. Glucorapha- nin.

• Punica βranatum

In den Extrakten des Granatapfels (Punica granatum) finden sich neben Zuckern und Zitronensäure insbesondere Delphinidin-l,2-glykoside sowie deren Aglykone.

• Petroselinium crispum

Hauptbestandteil des fetten öls der Petersilie {Petroselinium crispum) ist die Petroselin- säure. Die Extrakte hingegen zeigen hohe Gehalte an Apiol (l-Allyl-2,5-dimethoxy-3,4- (methylendioxy)benzol,), sowie Apiin, Myristicin, Pinen und Seiinen.

Apiol

• Centella asiatica

Hauptbestandteile der Extrakte der Centella asiatica sind hochkondensierte Naphthensäu- ren, speziell Asiaticasäure, Madecassicasäure sowie deren Glycoside.

Asiatic seid Madecassic seid

Asiaticoside Madecassoside

• Passiflora incarnata

Extrakte der Passionsfrucht {Passiflora incarnata) sind reich an Flavonen vom Typ des

Apigenins und Luteolins sowie deren C-Glycoside.

Apigenin Luteolin

Des Weiteren enthalten sie 2"-B-D-Glucosides, Schaftoside and Isoschaftoside, Isovite- xin, Isoorientin, Vicenin-2, Incenin-2, Daponanin sowie Spurenelement, nämlich vor allem Kalzium, Phosphor und Eisen.

• Medicaso sativa

Extrakte der Alfalfa (Medicago sativa) sind reich an Isoflavonen, wie z.B. Daidzein, Genestein, Formononetin, Biochanin A und Tricin :

Daidzein Genestein

Formononetin Bioachanin A

Tricin

• Valeriana ofßcinalis

Die Hauptbestandteile von Extrakten der Valeriana officinalis sind Valeriansäure, Valeri- anon sowie Borneolester.

• Castanea sativa

Rosskastanienextrakte {Castanea sativa) enthalten hauptsächlich Saponine sowie Escin, welches die Mischung zweier Glycoside darstellt, deren Aglycone sich von Proteoesci- genin ableiten, während es sich bei den Zuckern entweder um Glucoronsäure oder zwei Molekülen D-Glucose handelt. Die beiden Glycoside unterscheiden sich in der Natur der Acylgruppen in der C22-Position.

R = Tiglicsäure oder Angelicasäure

Während α-Escin ein amorphes Pulver darstellt, welches bei 225 bis 227 °C schmilzt und leicht wasserlöslich ist, liegt ß-Escin (das auch als Flogencyl bezeichnet wird) in Form von Schuppen vor, die praktisch wasserunlöslich, aber leicht löslich in Alkohol sind.

Salix alba

Hauptbestandteile der Extrakte von Salix alba sind Phenolglykoside und insbesondere Sa- licylate wie z.B. Salicin, Salicortin und Tremulacin:

Salicin

Harpagophytum yrocumbens

ie Hauptbestandteile der Extrakte der Teufelskralle (Harpagophytum procumbens) sind Iridoidglucoside, Harpagoside, Harpagide und Procumbide.

Iridoidglucosid R = H = Harpagid R = PhCH=CHCO- = Harpagosid

Des Weiteren findet man Stachylose und glycosylierte Phytosterole (z.B. ß-Sitosterol), Flavonoide (z.B. Kaempferol, Luteolin), Phenolsäuren und glycosidische Phenylpropan- säureestern (z.B. Verbacoside, Isoacteoside).

Extraktion

Die Herstellung der steoridglycosid-haltigen Hoodia-Extrakte kann in an sich bekannter Weise erfolgen, d.h. beispielsweise durch wässrigen, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Auszug der Pflanzen bzw. Pflanzenteile bzw. der Blätter oder Früchte. Geeignet sind alle herkömmlichen Extraktionsverfahren wie z.B. Mazeration, Remazeration, Digestion, Bewegungsmazeration, Wirbelextraktion, Ultraschallextraktion, Gegenstromextraktion, Perkolati- on, Reperkolation, Evakolation (Extraktion unter vermindertem Druck), Diakolation oder Festflüssig-Extraktion unter kontinuierlichem Rückfluss. Für den großtechnischen Einsatz vorteilhaft ist die Perkolationsmethode. Als Ausgangsmaterial können frische Pflanzen oder Pflanzenteile eingesetzt werden, üblicherweise wird jedoch von getrockneten Pflanzen und/oder Pflanzenteilen ausgegangen, die vor der Extraktion mechanisch zerkleinert werden können. Hierbei eignen sich alle dem Fachmann bekannten Zerkleinerungsmethoden, als Beispiel sei die Gefriermahlung genannt. Als Lösungsmittel für die Durchführung der Extraktio- nen können organische Lösungsmittel, Wasser (vorzugsweise heißes Wasser einer Temperatur von über 80 °C und insbesondere von über 95 °C) oder Gemische aus organischen Lösungsmitteln und Wasser, insbesondere niedermolekulare Alkohole mit mehr oder weniger hohen Wassergehalten, verwendet werden. Besonders bevorzugt ist die Extraktion mit Methanol, Ethanol, Pentan, Hexan, Heptan, Aceton, Propylenglykolen, Polyethylenglykolen und Ethyl- acetat sowie Mischungen hieraus und deren wässrige Gemische. Die Extraktion erfolgt in der Regel bei 20 bis 100 ⁰ C, bevorzugt bei 30 bis 90 °C, insbesondere bei 60 bis 80 ⁰ C. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Extraktion unter Inertgasatmosphäre zur Vermeidung der Oxidation der Wirkstoffe des Extraktes. Dies ist insbesondere bei Extraktionen bei Temperaturen über 40 °C von Bedeutung. Die Extraktionszeiten werden vom Fachmann in Abhängigkeit vom Ausgangsmaterial, dem Extraktionsverfahren, der Extraktionstemperatur, vom Verhältnis Lösungsmittel zu Rohstoff u.a. eingestellt. Nach der Extraktion können die erhaltenen Rohextrakte gegebenenfalls weiteren üblichen Schritten, wie beispielsweise Aufreinigung, Konzentration und/oder Entfärbung unterzogen werden. Falls wünschenswert, können die so hergestellten Extrakte beispielsweise einer selektiven Abtrennung einzelner uner- wünschter Inhaltsstoffe, unterzogen werden. Die Extraktion kann bis zu jedem beliebigen Extraktionsgrad erfolgen, wird aber gewöhnlich bis zur Erschöpfung durchgeführt. Typische Ausbeuten (= Trockensubstanzmenge des Extraktes bezogen auf eingesetzte Rohstoffmenge) bei der Extraktion getrockneter Blätter liegen im Bereich von 3 bis 15, insbesondere 6 bis 10 Gew.-%. Die vorliegende Erfindung umfasst die Erkenntnis, dass die Extraktionsbedingungen sowie die Ausbeuten der Endextrakte vom Fachmann ja nach gewünschtem Einsatzgebiet gewählt werden können. Diese Extrakte, die in der Regel Aktivsubstanzgehalte (= Feststoffgehalte) im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-% aufweisen, können als solche eingesetzt werden, es ist jedoch ebenfalls möglich, das Lösungsmittel durch Trocknung, insbesondere durch

Sprüh- oder Gefriertrocknung vollständig zu entfernen. Die Extrakte können auch als Ausgangsstoffe für die Gewinnung der oben genannten reinen Wirkstoffe dienen, sofern diese nicht auf synthetischem Wege einfacher und kostengünstiger hergestellt werden können. Demzufolge kann der Wirkstoffgehalt in den Extrakten 5 bis 100, vorzugsweise 50 bis 95 Gew.-% betragen. Die Extrakte selbst können als wässrige und/oder in organischen Solventien gelöste Zubereitungen sowie als sprüh- bzw. gefriergetrocknete, wasserfreie Feststoffe vorliegen. Als organische Lösungsmittel kommen in diesem Zusammenhang beispielsweise die aliphatischen Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Ethanol), Ketone (z.B. Aceton), Halogenkohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform oder Methylenchlorid), niedere Ester oder PoIy- ole (z.B. Glycerin oder Glycole) in Frage. Speziell verwiesen sei auf das Herstellverfahren, welches in der bereits genannten WO 98/046243 Al offenbart und hiermit durch direkte Bezugnahme von der Lehre der vorliegenden Patentanmeldung eingeschlossen wird.

Vorzugsweise werden die Komponenten (a) und (b) im Gewichtsverhältnis 99:1 bis 1 :99 ein- gesetzt, wobei besondere synergistische Effekte im Bereich von 90:10 bis 40:60 und insbesondere 85:15 bis 50:50 zu beobachten sind. Bezogen auf die Hoodia-Extrakte können die optionalen Pflanzenextrakte der Komponente (c) 1 bis 60, vorzugsweise 10 bis 55 und insbesondere 30 bis 50 Gew.-% ausmachen.

Verkapselung

In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die oralen Zubereitungen in verkapselter Form - beispielsweise in Gestalt üblicher Gelatinemakrokapseln - vor- zugsweise aber in mikroverkapselter Form eingesetzt. Eine typische Gelatinekapsel kann für die tägliche orale Aufnahme beispielsweise 3 g CLA und 150 mg Hoodia-Extrakt enthalten.

Unter dem Begriff "Mikrokapsel" werden vom Fachmann sphärische Aggregate mit einem Durchmesser im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 5 mm verstanden, die mindestens einen festen oder flüssigen Kern enthalten, der von mindestens einer kontinuierlichen Hülle umschlossen ist. Genauer gesagt handelt es sich um mit filmbildenden Polymeren umhüllte feindisperse flüssige oder feste Phasen, bei deren Herstellung sich die Polymere nach Emulgie- rung und Koazervation oder Grenzflächenpolymerisation auf dem einzuhüllenden Material niederschlagen. Nach einem anderen Verfahren werden geschmolzene Wachse in einer Matrix aufgenommen („microsponge"), die als Mikropartikel zusätzlich mit filmbildenden Polymeren umhüllt sein können. Die mikroskopisch kleinen Kapseln, auch Nanokapseln genannt, lassen sich wie Pulver trocknen. Neben einkernigen Mikrokapseln sind auch mehrkernige Aggregate, auch Mikrosphären genannt, bekannt, die zwei oder mehr Kerne im kontinuierlichen Hüllma-

terial verteilt enthalten. Ein- oder mehrkemige Mikrokapseln können zudem von einer zusätzlichen zweiten, dritten etc. Hülle umschlossen sein. Die Hülle kann aus natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen Materialien bestehen. Natürlich Hüllmaterialien sind beispielsweise Gummi Arabicum, Agar-Agar, Agarose, Maltodextrine, Alginsäure bzw. ihre Salze, z.B. Natrium- oder Calciumalginat, Fette und Fettsäuren, Cerylalkohol, Collagen, Chitosan, Lecithine, Gelatine, Albumin, Schellack, Polysaccharide, wie Stärke oder Dextran, Polypeptide, Proteinhydrolysate, Sucrose und Wachse. Halbsynthetische Hüllmaterialien sind unter anderem chemisch modifizierte Cellulosen, insbesondere Celluloseester und -ether, z.B. CeI- luloseacetat, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose, sowie Stärkederivate, insbesondere Stärkeether und -ester. Synthetische Hüllmaterialien sind beispielsweise Polymere wie Polyacrylate, Polyamide, Polyvinylal- kohol oder Polyvinylpyrrolidon.

Beispiele für Mikrokapseln des Stands der Technik sind folgende Handelsprodukte (in Klam- mern angegeben ist jeweils das Hüllmaterial) : Hallcrest Microcapsules (Gelatine, Gummi Arabicum), Coletica Thalaspheres (maritimes Collagen), Lipotec Millicapseln (Alginsäure, Agar-Agar), Induchem Unispheres (Lactose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose); Unicerin C30 (Lactose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose), Kobo Glycospheres (modifizierte Stärke, Fettsäureester, Phospholipide), Softspheres (modifiziertes Agar-Agar) und Kuhs Probiol Nanospheres (Phospholipide) sowie Primaspheres und Primasponges (Chitosan, Alginate) und Primasys (Phospholipide).

Chitosanmikrokapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung sind Gegenstand früherer Patenanmeldungen der Patentanmelderin [WO 01/01926, WO 01/01927, WO 01/01928, WO 01/01929]. Mikrokapseln mit mittleren Durchmessern im Bereich von 0,0001 bis 5, vorzugs- weise 0,001 bis 0,5 und insbesondere 0,005 bis 0,1 mm, bestehend aus einer Hüllmembran und einer die Wirkstoffe enthaltenden Matrix, können beispielsweise erhalten werden, indem man

(al) aus Gelbildnern, kationischen Polymeren und Wirkstoffen eine Matrix zubereitet, (a2) gegebenenfalls die Matrix in einer ölphase dispergiert,

(a3) die dispergierte Matrix mit wässrigen Lösungen anionischer Polymere behandelt und gegebenenfalls dabei die ölphase entfernt.

oder

(bl) aus Gelbildnern, anionischen Polymeren und Wirkstoffen eine Matrix zubereitet, (b2) gegebenenfalls die Matrix in einer ölphase dispergiert,

(b3) die dispergierte Matrix mit wässrigen Kationpolymerlösungen behandelt und gegebenenfalls dabei die ölphase entfernt;

oder

(cl) aus Gelbildnern und Wirkstoffen eine Matrix zubereitet, (c2) die Matrix mit einer Kationpolymerlösung versetzt und

(c3) die Mischung auf einen pH- Wert einstellt der oberhalb des pKs-Wertes des Kationpolymers liegt;

oder

(dl) wässrige Wirkstoffzubereitungen mit ölkörpern in Gegenwart von Emulgatoren zu

O/W-Emulsionen verarbeitet, (dl) die so erhaltenen Emulsionen mit wässrigen Lösungen anionischer Polymere behandelt, (d3) die so erhaltene Matrix mit wässrigen Kationpolymerlösungen in Kontakt bringt und (d4) die so erhaltenen Verkapselungsprodukte von der wässrigen Phase abtrennt;

oder

den Wirkstoff abwechselnd mit Schichten aus unterschiedlich geladenen Polyelektrolyten einhüllt (layer-by-layer-Technologie) .

• Gelbildner

Im Sinne der Erfindung werden als Gelbildner vorzugsweise solche Stoffe in Betracht gezogen, welche die Eigenschaft zeigen in wässriger Lösung bei Temperaturen oberhalb von 40 °C Gele zu bilden. Typische Beispiele hierfür sind Heteropolysaccharide und Pro- teine. Als thermogelierende Heteropolysaccharide kommen vorzugsweise Agarosen in

Frage, welche in Form des aus Rotalgen zu gewinnenden Agar-Agars auch zusammen mit bis zu 30 Gew.-% nicht-gelbildenden Agaropektinen vorliegen können. Hauptbestandteil der Agarosen sind lineare Polysaccharide aus D-Galaktose und 3,6-Anhydro-L-galaktose, die alternierend ß-1,3- und ß-l,4-glykosidisch verknüpft sind. Die Heteropolysaccharide besitzen vorzugsweise ein Molekulargewicht im Bereich von 110.000 bis 160.000 und sind sowohl färb- als auch geschmacklos. Als Alternativen kommen Pektine, Xanthane (auch Xanthan Gum) sowie deren Mischungen in Frage. Es sind weiterhin solche Typen bevorzugt, die noch in l-Gew.-%iger wässriger Lösung Gele bilden, die nicht unterhalb

von 80 ⁰ C schmelzen und sich bereits oberhalb von 40 ⁰ C wieder verfestigen. Aus der Gruppe der thermogelierenden Proteine seien exemplarisch die verschiedenen Gelatine- Typen genannt.

• Chitosane

Chitosane stellen Biopolymere dar und werden zur Gruppe der Hydrokolloide gezählt. Chemisch betrachtet handelt es sich um partiell deacetylierte Chitine unterschiedlichen Molekulargewichtes, die den folgenden - idealisierten - Monomerbaustein enthalten:

Im Gegensatz zu den meisten Hydrokolloiden, die im Bereich biologischer pH- Werte negativ geladen sind, stellen Chitosane unter diesen Bedingungen kationische Biopolymere dar. Die positiv geladenen Chitosane können mit entgegengesetzt geladenen Oberflächen in Wechselwirkung treten und werden daher in kosmetischen Haar- und Körperpflegemit- teln sowie pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt. Zur Herstellung der Chitosane geht man von Chitin, vorzugsweise den Schalenresten von Krustentieren aus, die als billige Rohstoffe in großen Mengen zur Verfügung stehen. Das Chitin wird dabei in einem Verfahren, das erstmals von Hackmann et al. beschrieben worden ist, üblicherweise zunächst durch Zusatz von Basen deproteiniert, durch Zugabe von Mineralsäuren deminera- lisiert und schließlich durch Zugabe von starken Basen deacetyliert, wobei die Molekulargewichte über ein breites Spektrum verteilt sein können. Vorzugsweise werden solche Typen eingesetzt, wie die ein durchschnittliches Molekulargewicht von 10.000 bis 500.000 bzw. 800.000 bis 1.200.000 Dalton aufweisen und/oder eine Viskosität nach Brookfield (1 Gew.-%ig in Glycolsäure) unterhalb von 5000 mPas, einen Deacetylie- rungsgrad im Bereich von 80 bis 88 % und einem Aschegehalt von weniger als 0,3 Gew.-

% besitzen. Aus Gründen der besseren Wasserlöslichkeit werden die Chitosane in der Regel in Form ihrer Salze, vorzugsweise als Glycolate eingesetzt.

• ölphase

Die Matrix kann vor der Bildung der Membran optional in einer ölphase dispergiert werden. Als öle kommen für diesen Zweck beispielsweise Guerbetalkohole auf Basis von Fettalkoholen mit 6 bis 18, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Ester von linearen

C ₆ -C ₂₂ -Fettsäuren mit linearen C ₆ -C ₂₂ -Fettalkoholen, Ester von verzweigten C ₆ -Ci ₃ - Carbonsäuren mit linearen C ₆ -C ₂₂ -Fettalkoholen, wie z.B. Myristylmyristat, Myristylpal- mitat, Myristylstearat, Myristylisostearat, Myristyloleat, Myristylbehenat, Myristylerucat, Cetylmyristat, Cetylpalmitat, Cetylstearat, Cetylisostearat, Cetyloleat, Cetylbehenat, Cety- lerucat, Stearylmyristat, Stearylpalmitat, Stearylstearat, Stearylisostearat, Stearyloleat,

Stearylbehenat, Stearylerucat, Isostearylmyristat, Isostearylpalmitat, Isostearylstearat, Isostearylisostearat, Isostearyloleat, Isostearylbehenat, Isostearyloleat, Oleylmyristat, Oleylpalmitat, Oleylstearat, Oleylisostearat, Oleyloleat, Oleylbehenat, Oleylerucat, Behe- nylmyristat, Behenylpalmitat, Behenylstearat, Behenylisostearat, Behenyloleat, Behenyl- behenat, Behenylerucat, Erucylmyristat, Erucylpalmitat, Erucylstearat, Erucylisostearat,

Erucyloleat, Erucylbehenat und Erucylerucat. Daneben eignen sich Ester von linearen C ₆ - C ₂₂ -Fettsäuren mit verzweigten Alkoholen, insbesondere 2-Ethylhexanol, Ester von Hy- droxycarbonsäuren mit linearen oder verzweigten C ₆ -C ₂₂ -Fettalkoholen, insbesondere Dioctyl Malate, Ester von linearen und/oder verzweigten Fettsäuren mit mehrwertigen Alkoholen (wie z.B. Propylenglycol, Dimerdiol oder Trimertriol) und/oder Guerbetalko- holen, Triglyceride auf Basis C ₆ -Ci ₀ -Fettsäuren, flüssige Mono-/Di-/Triglycerid- mischungen auf Basis von C ₆ -C ₁₈ -Fettsäuren, Ester von C ₆ -C ₂₂ -Fettalkoholen und/oder Guerbetalkoholen mit aromatischen Carbonsäuren, insbesondere Benzoesäure, Ester von C ₂ -C ₁₂ -Dicarbonsäuren mit linearen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 22 Kohlen- Stoffatomen oder Polyolen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Hydroxylgruppen, pflanzliche öle, verzweigte primäre Alkohole, substituierte Cyclohexane, lineare und verzweigte C ₆ -C ₂₂ -Fettalkoholcarbonate, Guerbetcarbonate, Ester der Benzoesäure mit linearen und/oder verzweigten Q-C ₂₂ - Alkoholen (z.B. Finsolv® TN), lineare oder verzweigte, symmetrische oder unsymmetrische Dialkylether mit 6 bis 22 Kohlenstoffato- men pro Alkylgruppe, Ringöffnungsprodukte von epoxidierten Fettsäureestern mit Polyolen, Siliconöle und/oder aliphatische bzw. naphthenische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. wie Squalan, Squalen oder Dialkylcyclohexane in Betracht.

• Anionpolymere

Die anionischen Polymere haben die Aufgabe, mit den Chitosanen Membranen zu bilden. Für diesen Zweck eignen sich vorzugsweise Salze der Alginsäure. Bei der Alginsäure handelt es sich um ein Gemisch carboxylgruppenhaltiger Polysaccharide mit folgendem idealisierten Monomerbaustein:

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Das durchschnittliche Molekulargewicht der Alginsäuren bzw. der Alginate liegt im Bereich von 150.000 bis 250.000. Dabei sind als Salze der Alginsäure sowohl deren vollständige als auch deren partiellen Neutralisationsprodukte zu verstehen, insbesondere die Alkalisalze und hierunter vorzugsweise das Natriumalginat („Algin") sowie die Aramo- nium- und Erdalkalisalze, besonders bevorzugt sind Mischalginate, wie z.B. Natrium/Magnesium- oder Natrium/Calciumalginate. In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung kommen für diesen Zweck jedoch auch anionische Chitosanderivate, wie z.B. Carboxylierungs- und vor allem Succinylierungsprodukte in Frage. Alternativ kommen auch Poly(meth)acrylate mit durchschnittlichen Molekulargewichten im Bereich von 5.000 bis 50.000 Dalton sowie die verschiedenen Carboxymethylcellulosen in Frage. Anstelle der anionischen Polymeren können für die Ausbildung der Hüllmembran auch anionische Tenside oder niedermolekulare anorganische Salze, wie beispielsweise Py- rophosphate eingesetzt werden.

• Herstellverfahren Mikrokapseln

Zur Herstellung der Mikrokapseln stellt man üblicherweise eine 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-%ige wässrige Lösung des Gelbildners, vorzugsweise des Agar-Agars her und erhitzt diese unter Rückfluss. In der Siedehitze, vorzugsweise bei 80 bis 100°C, wird eine zweite wässrige Lösung zugegeben, welche das Kationpolymer, vorzugsweise das Chito- san in Mengen von 0,1 bis 2, vorzugsweise 0,25 bis 0,5 Gew.-% und den Wirkstoffen in Mengen von 0,1 bis 25 und insbesondere 0,25 bis 10 Gew.-% enthält; diese Mischung

wird als Matrix bezeichnet. Die Beladung der Mikrokapseln mit Wirkstoffen kann daher ebenfalls 0,1 bis 25 Gew.-% bezogen auf das Kapselgewicht betragen. Falls gewünscht, können zu diesem Zeitpunkt zur Viskositätseinstellung auch wasserunlösliche Bestandteile, beispielsweise anorganische Pigmente zugegeben werden, wobei man diese in der Re- gel in Form von wässrigen oder wässrig/alkoholischen Dispersionen zusetzt. Zur Emul- gierung bzw. Dispergierung der Wirkstoffe kann es ferner von Nutzen sein, der Matrix Emulgatoren und/oder Lösungsvermittler hinzuzugeben. Nach der Herstellung der Matrix aus Gelbildner, Kationpolymer und Wirkstoffen kann die Matrix optional in einer ölpha- se unter starker Scherung sehr fein dispergiert werden, um bei der nachfolgenden Verkap- seiung möglichst kleine Teilchen herzustellen. Dabei hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, die Matrix auf Temperaturen im Bereich von 40 bis 60 °C zu erwärmen, während man die ölphase auf 10 bis 20 °C kühlt. Im letzten, nun wieder obligatorischen Schritt erfolgt dann die eigentliche Verkapselung, d.h. die Ausbildung der Hüllmembran durch Inkontaktbringen des Kationpolymers in der Matrix mit den anionischen Polyme- ren. Hierzu empfiehlt es sich, die gegebenenfalls in der ölphase dispergierte Matrix bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 100, vorzugsweise 50 bis 60 °C mit einer wässrigen, etwa 1 bis 50 und vorzugsweise 10 bis 15 Gew.-%ige wässrigen Lösung des Anion- polymers zu behandeln und dabei - falls erforderlich - gleichzeitig oder nachträglich die ölphase zu entfernen. Die dabei resultierenden wässrigen Zubereitungen weisen in der Regel einen Mikrokapselgehalt im Bereich von 1 bis 10 Gew.-% auf. In manchen Fällen kann es dabei von Vorteil sein, wenn die Lösung der Polymeren weitere Inhaltsstoffe, beispielsweise Emulgatoren oder Konservierungsmittel enthält. Nach Filtration werden Mikrokapseln erhalten, welche im Mittel einen Durchmesser im Bereich von vorzugsweise etwa 0,01 bis 1 mm aufweisen. Es empfiehlt sich, die Kapseln zu sieben, um eine mög- liehst gleichmäßige Größenverteilung sicherzustellen. Die so erhaltenen Mikrokapseln können im herstellungsbedingten Rahmen eine beliebige Form aufweisen, sie sind jedoch bevorzugt näherungsweise kugelförmig. Alternativ kann man die Anionpolymere auch zur Herstellung der Matrix einsetzen und die Verkapselung mit den Kationpolymeren, speziell den Chitosanen durchführen.

Alternativ kann die Verkapselung auch unter ausschließlicher Verwendung von Kationpolymeren erfolgen, wobei man sich deren Eigenschaft zu Nutze macht, bei pH- Werten oberhalb des pKs- Wertes zu koagulieren.

In einem zweiten alternativen Verfahren wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen

Mikrokapseln wird zunächst eine O/W-Emulsion zubereitet, welche neben dem ölkörper, Wasser und den Wirkstoffen eine wirksame Menge Emulgator enthält. Zur Herstellung der Matrix wird diese Zubereitung unter starkem Rühren mit einer entsprechenden Menge

einer wässrigen Anionpolymerlösung versetzt. Die Membranbildung erfolgt durch Zugabe der Chitosanlösung. Der gesamte Vorgang findet vorzugsweise im schwach sauren Bereich bei pH = 3 bis 4 statt. Falls erforderlich erfolgt die pH-Einstellung durch Zugabe von Mineralsäure. Nach der Membranbildung wird der pH- Wert auf 5 bis 6 angehoben, beispielsweise durch Zugabe von Triethanolamin oder einer anderen Base. Hierbei kommt es zu einem Anstieg der Viskosität, die durch Zugabe von weiteren Verdickungs- mitteln, wie z.B. Polysacchariden, insbesondere Xanthan-Gum, Guar-Guar, Agar-Agar, Alginaten und Tylosen, Carboxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose, höhermolekularen Polyethylenglycolmono- und -diestern von Fettsäuren, Polyacrylaten, Po- lyacrylamiden und dergleichen noch unterstützt werden kann. Abschließend werden die

Mikrokapseln von der wässrigen Phase beispielsweise durch Dekantieren, Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt.

In einem dritten alternativen Verfahren erfolgt die Bildung der Mikrokapseln um einen vorzugsweise festen, beispielsweise kristallinen Kern, indem dieser schichtweise mit entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten eingehüllt wird. In diesem Zusammenhang sei auf das Europäische Patent EP 1064088 Bl (Max-Planck Gesellschaft) verwiesen.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen zeigen bei oraler Aufnahme eine synergistisch verbesserte Inhibierung der Lipogenasetätigkeit und der Drainagefunktion in der Haut. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher die Verwendung von Mischungen, enthaltend

(a) physiologisch aktive Fettsäuren mit 16 bis 26 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Doppelbindungen, deren Ester oder Glyceride und

(b) Hoodia-Extrakte bzw. die daraus erhältlichen Steroidglycoside, insbesondere Substanz P57 sowie die zugehörigen Homologen, Analogen und Isomeren.

zur Herstellung von Nahrungsmittelzusatzstoffen, speziell zur Verminderung des Körperfettes im menschlichen oder tierischen Organismus sowie zur Regulierung des Feuchtigkeitsgehaltes in der Haut. Bei diesen Nahrungsmitteln kann es sich sowohl um feste, halbfeste oder flüssige Produkte handeln, Typische Beispiele für die erste Gruppe sind Backwaren, Keks- oder Knus- perriegel. Beispiele für die letzte Gruppe sind Milch- oder Joghurterzeugnisse, in denen die erfindungsgemäßen Zubereitungen in Mengen von 0,01 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 5 und insbesondere 1 bis 2 Gew.-% enthalten sein können.

Beispiele

Beispiel 1

In einem 500-ml-Dreihalskolben mit Rührer und Rückflusskühler wurden in der Siedehitze 3 g Agar-Agar in 200 ml Wasser gelöst. Anschließend wurde die Mischung innerhalb von etwa 30 min unter starkem Rühren zunächst mit einer Lösung von 10 g Glycerin 90 ml Wasser und dann mit einer Zubereitung von 2,5 g Natriumalginat in Form einer 10 Gew.-%igen wässrigen Lösung, 1 g Konjugierte Linolsäure (Tonalin® CLA-80), 1 g getrockneter Hoodia gordonü Extrakt, 0,5 g Phenonip® und 0,5 g Polysorbat-20 (Tween® 20, ICI) in 64 g Wasser versetzt. Die erhaltene Matrix wurde filtriert, auf 60 °C erwärmt und in eine 1 Gew.-%ige Lösung von Chitosanglycolat in Wasser getropft. Zum Erhalt von Mikrokapseln gleichen Durchmessers wurden die Zubereitungen anschließend gesiebt.

Beispiel 2

In einem 500-ml-Dreihalskolben mit Rührer und Rückflusskühler wurden in der Siedehitze 3 g Agar-Agar in 200 ml Wasser gelöst. Anschließend wurde die Mischung innerhalb von etwa 30 min unter starkem Rühren zunächst mit einer Lösung von 10 g Glycerin 90 ml Wasser und dann mit einer Zubereitung von 2,5 g Natriumalginat in Form einer 10 Gew.-%igen wässrigen Lösung, 1 g einer technischen omega-3 Fischfettsäuremischung (Omacor®), 1 g getrockneter Hoodia gordonü Extrakt, 0,5 g Trifolium pratense Extrakt, 0,5 g Phenonip® und 0,5 g PoIy- sorbat-20 (Tween® 20, ICI) in 64 g Wasser versetzt. Die erhaltene Matrix wurde filtriert, auf 60 °C erwärmt und in eine 1 Gew.-%ige Lösung von Chitosanglycolat in Wasser getropft. Zum Erhalt von Mikrokapseln gleichen Durchmessers wurden die Zubereitungen anschließend gesiebt.

Beispiel 3

hi einem 500-ml-Dreihalskolben mit Rührer und Rückflusskühler wurden in der Siedehitze 3 g Agar-Agar in 200 ml Wasser gelöst. Anschließend wurde die Mischung innerhalb von etwa 30 min unter starkem Rühren zunächst mit einer Lösung von 10 g Glycerin 90 ml Wasser und dann mit einer Zubereitung von 2,5 g Natriumalginat in Form einer 10 Gew.-%igen wässrigen Lösung, 1 g CLA-Triglycerid (Tonalin® CLA-TG), 1 g getrockneter Hoodia gordonii Extrakt,

0,5 g Ginkgo biloba Extrakt, 0,5 g Phenonip® und 0,5 g Polysorbat-20 (Tween® 20, ICI) in 64 g Wasser versetzt. Die erhaltene Matrix wurde filtriert, auf 60 ⁰ C erwärmt und in eine 1 Gew.-%ige Lösung von Chitosanglycolat in Wasser getropft. Zum Erhalt von Mikrokapseln gleichen Durchmessers wurden die Zubereitungen anschließend gesiebt.

Beispiel 4

In einem 500-ml-Dreihalskolben mit Rührer und Rückflusskühler wurden in der Siedehitze 3 g Agar-Agar in 200 ml Wasser gelöst. Anschließend wurde die Mischung innerhalb von etwa 30 min unter starkem Rühren zunächst mit einer Lösung von 10 g Glycerin 90 ml Wasser und dann mit einer Zubereitung von 2,5 g Natriumalginat in Form einer 10 Gew.-%igen wässrigen Lösung, 1 g konjugierte Linolsäure (Tonalin® CLA-80), 1 g getrockneter Hoodia gordonii Extrakt, 0,5 g getrockneter Vitis vinifera Extrakt, 0,5 g Phenonip® und 0,5 g Polysorbat-20 (Tween® 20, ICI) in 64 g Wasser versetzt. Die erhaltene Matrix wurde filtriert, auf 60 ⁰ C erwärmt und in eine 1 Gew.-%ige Lösung von Chitosanglycolat in Wasser getropft. Zum Erhalt von Mikrokapseln gleichen Durchmessers wurden die Zubereitungen anschließend gesiebt.

Beispiel 4

In einem 500-ml-Dreihalskolben mit Rührer und Rückflusskühler wurden in der Siedehitze 3 g Agar-Agar in 200 ml Wasser gelöst. Anschließend wurde die Mischung innerhalb von etwa 30 min unter starkem Rühren zunächst mit einer Lösung von 10 g Glycerin 90 ml Wasser und dann mit einer Zubereitung von 2,5 g Natriumalginat in Form einer 10 Gew.-%igen wässrigen Lösung, 1 g konjugierte Linolsäure (Tonalin® CLA-80), 1 g getrockneter Hoodia gordonii Extrakt, 0,5 g getrockneter Camellia sinensis Extrakt, 0,5 g Phenonip® und 0,5 g Polysorbat- 20 (Tween® 20, ICI) in 64 g Wasser versetzt. Die erhaltene Matrix wurde filtriert, auf 60 ⁰ C erwärmt und in eine 1 Gew.-%ige Lösung von Chitosanglycolat in Wasser getropft. Zum Er- halt von Mikrokapseln gleichen Durchmessers wurden die Zubereitungen anschließend gesiebt.

Beispiel 5 Aktivierung der Lipolyse

Unter Lipolyse versteht man die Entfernung von Triglyceriden aus den Adipocyten. Wesentliche Bedeutung kommt dabei der Triglycerid Lipase zu, die die Glyceride in freie Fettsäuren

und Glycerin spaltet, die dann über den Blutkreislauf abtransportiert werden. Die Fettsäuren können dann beispielsweise in den Muskelzellen verbrannt werden und dienen somit als Energiespeicher. Zur Untersuchung der lipolytischen Aktivität wurden Adipocyten aus menschlichem subcutanem Gewebe isoliert [vgl. Rodbell, J.Biol.Chem. 239(2), 375-380 (1964)]. Die entsprechenden Kulturen wurden mit den Testsubstanzen geimpft und über einen Zeitraum von 90 min bei 37 °C inkubiert. Die Menge an freigesetztem Glycerin in der überstehenden Flüssigkeit wurde spektroskopisch bestimmt [vgl. Carpene et al., J.Pharmacol. (Paris), 12(2), 219-224 (1981)]. Eingesetzt wurde als konjugierte Linolsäure („CLA") das Produkt Tonalin ^® CLA 80 sowie das entsprechende Triglycerid Tonalin ^® CLA-TG, beide erhältlich von der Cognis Deutschland GmbH & Co. KG. Der Hoodia-Extrakt wurde entsprechend der Vorschriften der bereits zitierten WO 98/046243 Al hergestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst und verstehen sich als %-rel gegenüber dem Standard. Angegeben ist der Mittelwert von zwei Messreihen mit Dreifachbestimmung.

Tabelle 1 Lipolyse (Angaben in %-rel.)

Obschon Hoodia-.Extrakte alleine praktisch keinen Effekt besitzen, zeigen die Beispiele, dass schon geringe Zumischungen zu CLA bzw. CLA-Triglyceriden deren Wirksamkeit synergistisch steigern, die Lipolyse verstärkt anregen und damit zu einer schnelleren Verfügbarkeit von Zellbrennstoff beitragen.