EP-B-0 043 254 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von ArzneimittelZubereitungen mit verzögerter Wirkstoffabgäbe, das auf einem selektiven Aufschmelzprozeß mindestens zweier lipi- der oder lipoider Komponenten beruht, die eine retardierende Wirkung für mit diesen Komponenten vermischte Arzneimittel- Wirkstoffe haben. Bei diesem bekannten Verfahren wird

(a) der Wirkstoff fein verteilt,

(b) der fein verteilte Wirkstoff sowohl mit einer fein ver¬ teilten hochschmelzenden lipiden oder lipoiden Komponente als auch mit einer fein verteilten niedrigschmelzenden lipiden oder lipoiden Komponente vermischt, wobei das Gewichtsverhält¬ nis der beiden lipiden oder lipoiden Komponenten im Bereich von 1 : 5 bis 5 : 1 liegt,

(c) das resultierende Gemisch aus Wirkstoff und lipiden oder lipoiden Komponenten auf eine Temperatur gebracht, die ober¬ halb des Schmelzpunkts der niedrigschmelzenden Komponente, je¬ doch unterhalb des Schmelzpunkts der hochschmelzenden Kompo¬ nente liegt, wobei der Wirkstoff und die hochschmelzende li¬ pide oder lipoide Komponente gleichmäßig in der vollständig

geschmolzenen niedrigschmelzeiαden lipiden oder lipoiden Kompo¬ nente dispergiert werden,

(d) das resultierende Gemisch nach dem Aufschmelzen der nied¬ rigschmelzenden Komponente unter deren Schmelzpunkt abgekühlt und

(e) das resultierende Gemisch während des Abkühlens oder da¬ nach granuliert.

WO-A-93/24110 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung retar¬ dierter Arzneimittelzubereitungen, bei dem man die einzelnen Komponenten

(i) mit Hilfe eines Extruders als teilaufgeschmolzenes Produkt durch eine Düsenplatte extrudiert, (ii) das Extrudat in Form von Strängen abkühlt, (iii) einem Granulator zuführt und (iv) das fertige Granulat einer Tablettierung unterwirft.

Wenn man jedoch nach der EP-B-0 043 254 die niedrigschmelzende lipide oder lipoide Komponente vollständig schmilzt, so können sich Modifikationen dieser Komponenten bzw. Fettmodifikationen bilden, die sich später beim Lagern von Tabletten, die unter Verwendung des bekannten Granulats hergestellt worden sind, derart rückwandeln können, daß die Wirkstoffreisetzung beein¬ flußt wird. Bei dem aus WO-A-93/24110 bekannten Verfahren kann es wiederum zu Schereffekten kommen, die zum Materialabrieb im Extruderrohr oder an der Düsenplatte und damit zu einem uner¬ wünschten Metalleintrag in das Extrudat führen können.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, den geschilderten Stand der Technik zu verbessern.

Dazu wird erfindungsgemäß ein Verfahren zum kontinuierlichen Ersintem eines Granulats für die Herstellung von Preßlingen, insbesondere von Arzneimittelzubereitungen in Form von Tablet¬ ten, vorgesehen, bei dem man

(a) die einzelnen Komponenten zu einem Pulver mischt,

(b) das anfallende Pulver in trockenem Zustand in einen Extru¬ der gibt,

(c) das aufgegebene Pulver mit Hilfe einer Förderschnecke in Richtung auf die offene Extruderstirn bzw. den Auswurf för¬ dert,

(d) wobei man den Extruder und/oder die Schnecke erwärmt und eine oder einige der Komponenten anteigt oder erweicht (jedenfalls keine der Komponenten schmilzt) und Partikel des

Pulvergemischs zu einem Granulat verkleben oder versintern läßt,

(e) das anfallende ersinterte Granulat gegebenenfalls siebt und

(f) in an sich bekannter Weise tablettiert.

Das beanspruchte Verfahren arbeitet also drucklos, da eine Düse fehlt. Dadurch wird das Auftreten von Scherkräften, wie beim bekannten Extrudieren, weitgehend vermieden, so daß es praktisch zu keinem Abrieb des Extruderrohres oder an einer beim Stand der Technik vorgesehenen Düse und damit zu keinem Metalleintrag kommt. Da nicht eine einzige der eingesetzten Komponenten geschmolzen wird und da auch kein Strang extru¬ diert wird, fällt das aus dem Extruder austretende Material beim erfindungsgemäßen Verfahren als Granulat an, so daß es nicht einer gesonderten Granulierstufe unterworfen werden muß. Stattdessen kann das aus dem Extruder austretende Material er¬ forderlichenfalls gesiebt werden, wobei der Siebrückstand der Tablettierung zugeführt wird, während das durchgesiebte Mate¬ rial erneut in das erfindungsgemäße Verfahren eingespeist wer¬ den kann.

Als eine der Komponenten für das Pulver, das in den Extruder gegeben wird, kann man eine lipide oder lipoide Komponente verwenden.

Bei erfindungsgemäßen Verfahren kann man von Komponenten aus¬ gehen, die einen Wirkstoff umfassen, der eine Wasserlöslich¬ keit > 0,5 % aufweist. Beispiele für Wirkstoffe sind Diltia- zem, Sotalol, Diclofenac oder eines ihrer Derivate, wie Dil- tiazem.HCl, Sotalol.HCl oder Diclofenac-Natrium.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann man den Extruder und/oder die Schnecke zonenweise erwärmen, wobei (in Förder¬ richtung) drei oder mehr Zonen aufeinanderfolgen, von denen die mittlere Zone (n) eine höhere Temperatur als die flankie¬ renden Zonen aufweist (aufweisen) .

Erfindungsgemäß kann man eine Schnecke verwenden, bei der (in Förderrichtung) auf eine Zone mit vorgegebener Windungsbreite und Windungssteigung eine Zone mit größerer Windungsbreite und/oder flacherer Windungssteigung folgt. Dabei lassen sich die Zonen unterschiedlicher Windungsbreite und/oder Windungs¬ steigung beispielsweise mit Hilfe von miteinander verbundenen Einzelelementen der Schnecke vorsehen.

Erfindungsgemäß kann man als Schnecke auch zwei zueinander parallel angeordnete kämmende Schneckenkörper im Gleichlauf oder Gegenlauf vorsehen.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläu¬ tert.

Beispiel 1 (Diltiazem 90 mg Retardtablette)

Die Komponenten der inneren Phase wurden erforderlichenfalls gesiebt, eingewogen und gemischt. Für die Komponenten der Au¬ ßenphase verfuhr man analog. Dabei wurden folgende Rezepturen gewählt.

Innere Phase Diltiazem.HCl 90,00

Cutina HR 100, 00

Lactose 30,00

Polyvidon 20,00

PEG 20,00

Außenphase mikrokristalline Cellulose 62,00

Na-carboxymethylstärke 1,70 hochdisperses Siliciumdioxid 3,30

Magnesiumstearat 3,00

Summe: 330,00

Die Mischung der Innenphase wurde in den Vorratsbehalter eines Extruders eingebracht. Der Extruder wurde ohne Lochscheibe be¬ trieben, so daß sich im Extrusionszylinder kein Druck auf¬ baute. Bei dem verwendeten Extruder folgten in Förderrichtung vier Temperaturzonen folgendermaßen aufeinander:

Zone 1 Zone 2 Zone 3 Zone 4 42 ± 5°C 68 + 5°C 72 + 5°C 57 + 5°C

Die einzelnen Zonen wurden auf die angegebenen Temperaturen aufgeheizt, wobei man die Mischung für die innere Phase durch den Extruder gab, nachdem die angegebenen Temperaturen er¬ reicht worden waren. Am Austrag fiel ein Granulat an, das sich sieben ließ, und das mit der Mischung für die Außenphase ge¬ mischt wurde. Diese Mischung wurde zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 2 (Diltiazem 120 mg Retardtablette)

Man ging wie in Beispiel 1 vor, wobei man jedoch für die in¬ nere Phase und die Außenphase folgende Rezepturen und für die vier aufeinanderfolgenden Temperaturzonen folgende Temperatu¬ ren vorsah.

Innere Phase Diltiazem.HCl 120,00

Cutina HR 46,00

Lactose 208,00

Stearinsäure 70,00

Außenphase Hydroxyethylcellulose 3,20

Magnesiumstearat 1,50

Summe; 448,70

Zone 1 Zone 2 Zone 3 Zone 4 44 ± 5°C 69 ± 5°C 70 ± 5°C 52 ± 5°C

Beispiel 3 (Sotalol 240 mg Retardtablette)

Man folgte Beispiel 1, wobei allerdings eine 2-Schichttablette mit folgenden Rezepturen hergestellt und folgende Temperaturen

für die aufeinanderfolgenden Temperaturzonen vorgesehen wur¬ den.

Initialschicht Sotalol.HCl 40,0

Lactose 30,0

Maisstärke 30,0

Hydroxypropylcellulose 3,0

Blaulack 0,12

Gereinigtes Wasser q.s.

Na-carboxymethylstärke 15,0

Lactose 35,0 hochdisperses Siliciumdioxid 1,0

Magnesiumstearat 2,0

Summe: 156,12

Retardschicht Innere Phase Sotalol.HCl 200,0 Lactose 100,0 Cutina HR 140,0

Außenphase Magnesiumstearat 4,0 Summe 444,0

Zone 1 Zone 2 Zone 3 Zone 4 50 ± 5°C 71 ± 5°C 69 + 5°C 49 + 5°C

Beispiel 4 (Diclofenac 100 mg Retardtablette)

Man folgte Beispiel 1, wobei man jedoch für die innere Phase und die Außenphase folgende Rezepturen und für die vier auf¬ einanderfolgenden Temperaturzonen folgende Temperaturen vor¬ sah.

Innere Phase Diclofenac-Natrium 100,00

Saccharose 105,00

1-Hexadecanol 55,20

Außenphase hochdisperses Siliciumdioxid 0,52

Magnesiumstearat 1,30

Poly- (l-vinyl-2-pyrrolidon) 1,28

Zone 1 Zone 2 Zone 3 Zone 4 50 + 5°C 64 + 5°C 63 + 5°C 48 ± 5°C