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Title:
PROCESS FOR THE CONTINUOUS PRODUCTION OF BASIC CYCLIC OPTICALLY ACTIVE 'alpha'-AMINO ACIDS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1997/012881
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention pertains to a process for the continuous production of basic cyclic optically active 'alpha'-amino acids of general formula (I) by continuous racemate splitting via diastereomeric salt pairs with re-racemisation of the residual amino acid or amino acid derivative in the mother liquor with the aid of an optically active acid.

Inventors:
Kottenhahn
Matthias, Stingl
Klaus, Drauz
Karlheinz
Application Number:
PCT/EP1996/004073
Publication Date:
April 10, 1997
Filing Date:
September 18, 1996
Export Citation:
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Assignee:
DEGUSSA AKTIENGESELLSCHAFT KOTTENHAHN
Matthias, Stingl
Klaus, Drauz
Karlheinz
International Classes:
C07B57/00; C07D233/64; C07D241/04; C07D277/56; (IPC1-7): C07D241/04
Domestic Patent References:
WO1995021162A1
Other References:
HELVETICA CHIMICA ACTA, Bd. 43, Nr. 117, 1960, BASEL CH, Seiten 888-896, XP002022196 E. FELDER ET AL.: "]ber die katalytische Hydrierung von Pyrazincarbons{uren" in der Anmeldung erw{hnt
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Claims:
Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von basischen, cyclischen, optisch aktiven, αAminosäuren der allgemeinen Formel I worin n, m unabhängig voneinander 0, 1,.
2. oder 3, Y CXR oder Heteroatome wie N, 0 oder S sein kann, wobei die genannten Heteroatome ihrerseits mit H, (CιC6) Alkyl, Benzyl, Formyl, COR2 oder C02R3 substituiert sein können, Benzyl, das ggf. mit Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder einer N02Gruppierung in 2, 3 oder 4Position substituiert sein kann, X H, NH2, OH, F, Cl oder Br, R1 H, (CιC6) Alkyl, Benzyl, Formyl, COR2 oder C02R3, R2 (CιC6) Alkyl, Phenyl, Benzyl, NH2, N02Phenyl oder N02Benzyl, R3 (CιC6) Alkyl, Phenyl, Benzyl, N02Phenyl oder N02Benzyl bedeutet und * ein R oder Skonfiguriertes Kohlenstoffatom kennzeichnet, dadurch gekennzeichnet , daß man a) das Racemat der basischen, cyclischen αAminosäure der Formel V Formel V worin n, m, X, Y und R die o. g. Bedeutungen haben und Rac das nahestehende Kohlenstoffatom als racemisch ausweist, b) mit einer optisch aktiven Hilfssäure zu den Salzpaaren der Formel VI p optis±ι aktive Säure Formel VI worin n, m, X, Y, R und Rac die o. g. Bedeutungen haben und p das molare Verhältnis der chiralen Säure zur αAminosäure angibt, wobei p abhängig von der Anzahl der basischen Zentren ist und eine Zahl von 1 bis 6 sein kann, umsetzt, und c) ein resultierendes diastereomeres Salzpaar der Formel VII LCI3 m p cptisjh aktive Säure Formel VII [cH^n N C02H R1 worin n, m, X, Y, R , * und p die o. g. Bedeutungen haben, von der Mutterlauge trennt und d) die Mutterlauge mit der entsprechenden zur Racematspaltung eingesetzten chiralen Hilfssäure versetzt und racemisiert, bevor man die Mutterlauge e) anschließend mit dem Racemat der basischen, cyclischen Aminosäure der Formel V FormelV worin n, m, X, Y, Rac und R die o. g. Bedeutungen haben, aufstockt und aus den erhaltenen diastereomeren Salzpaaren der Formel VI erneut ein diastereomeres Salzpaar der Formel VII poptischaktiveSäure FormelVII worin n, m, X, Y, R , * und p die o. g. Bedeutungen haben, von der Mutterlauge abtrennt, mit dem bereits unter c) gewonnenen diastereomeren Salzpaar vereinigt und hiervon g) die Aminosäure freisetzt.
3. 2 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß als αAminosäure (R,S) Piperazincarbonsäure und als chirale Hilfssäure (S) Camphersulfonsäure verwendet wird.
4. 3 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktionfolge d) f) mehrmals hintereinander (kontinuierlich) erfolgen kann.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel für die fraktionierende Kristallisation der diastereomeren Salzpaare Wasser, Aceton, Ester, wie beispielsweise Essigsauremethylester, Essigsaureethylester, Essigsäureisopropylester, oder Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, nButanol, tert.Butanol, oder eine Mischung der genannten einsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Racematspaltung als optisch aktive Säure Enantiomere der Äpfelsäure, Milchsäure, Weinsäure, 0,0'Dibenzoylweinsäure, Ditoloylweinsäure, Pyrroglutaminsäure, Bromcamphersulfonsäure, Camphersulfonsäure oder Mandelsäure verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Racemisierung der Aminosäure bzw. Aminosäurederivates des in der Mutterlauge verbliebenen Salzpaares die Menge an optisch aktiver Säure zugesetzt wird, die der Reaktionslösung durch Kristallisation des diastereomeren Salzpaares entzogen wurde.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Racemisierung der Aminosäure bzw. Aminosäurederivates des in der Mutterlauge verbliebenen Salzpaares bei Temperaturen zwischen 120 °C und 25 °C, bevorzugt 70 °C und 30 °C, erfolgt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Racemisierung der αAminosäuren bzw. αAminosäurenderivate der Mutterlaugenlösung einen Aldehyd, bevorzugt Salicyl oder Benzaldehyd zusetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß der Aldehyd in 0.01 3 Äquivalenten, bevorzugt in 005 1 Äquivalent, zugesetzt wird.
Description:
Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von basischen, cyclischen, optisch aktiven α-Aminosäuren

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von basischen, cyclischen und optisch aktiven α-Aminosäuren der allgemeinen Formel I

Formel

worin n, m unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3, Y CXR oder Heteroatome wie N, 0 oder S sein kann, wobei die genannten Heteroatome ihrerseits mit H, (Cι-C 6 ) Alkyl, Benzyl, Formyl, COR 2 oder C0 2 R 3 substituiert sein können, Benzyl, das ggf. mit Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder einer N0 2 -Gruppierung in 2-, 3- oder 4-Position substituiert sein kann,

X H, NH 2 , OH, F, Cl oder Br,

R 1 H, (Cι-C 6 ) Alkyl, Benzyl, Formyl, COR 2 oder C0 2 R 3 ,

R 2 (Cι-C 6 ) Alkyl, Phenyl, Benzyl, NH 2 , N0 2 -Phenyl oder N0 2 -Benzyl,

R 3 (Cι-C 6 ) Alkyl, Phenyl, Benzyl, N0 2 -Phenyl oder N0 2 -Benzyl bedeutet und

* ein R- oder S-konfiguriertes Kohlenstoffatom kennzeichnet.

Chirale α-Aminosäuren der allgemeinen Formel I sind u. a. wichtige Bausteine für die Pharmaindustrie. So ist z. B . die nichtproteinogene, (S)-konfigurierte Piperazincarbonsäure der Formel II

Formel

N C0 2 H H

eine Zwischenverbindung des HlV-Proteinase Inhibitors L-735,525 (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 673 - 676) der Formel III.

Wie dem Fachmann allgemein bekannt ist (J. Jacques,

Enantiomeres, Racemates and Resolutions, Wiley, New York, 1981) , lassen sich racemische Verbindungen der allgemeinen Formel I in verschiedenen Lösungsmitteln mit optisch aktiven Säuren in ihre diastereomeren Salzpaare überführen und durch eine fraktionierende Kristallisation trennen.

Die Synthese der chiralen Aminosäure der Formel II ist beispielsweise in Helv. Chim. Acta 1960, 888 - 896 ausgehend von der aromatischen, heterocyclischen

Pyrazincarbonsäure beschrieben. Ein Schlüsselschritt bei der Synthese ist die Racematspaltung der

(R,S) -Piperazincarbonsäure über diastereomere Salzpaare mit Hilfe der optisch aktiven (S) -Campfersulfonsäure [{S)-CSA] zum (S,S)-Salzpaar der Formel IV in einer Ausbeute von nur -50 % [bezogen auf ein Diastereomerpaar (eine exakte Ausbeute läßt sich aus der o. g. Literaturstelle nicht entnehmen)], d. h. ca. 25 % Gesamtausbeute.

Formel IV

Neben den moderaten Ausbeuten bei einer klassischen

Racematspaltung fällt nach Abschluß einer Synthesesequenz i. d. R. eine optische Antipode als Abfallstoff an, so daß diese für technische Prozesse als unwirtschaftlich oder sogar unbrauchbar angesehen werden müssen.

Desweiteren ist bekannt, daß sich chirale α-Aminosäuren durch Zusatz von katalytischen Mengen an Aldehyden (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4457 - 4460), Aldehyden und Metallionen unter alkalischen Bedingungen (JP 42-13445) sowie durch Erhitzen in Wasser unter Druck (US 3 213 106), in starken Basen oder Säuren (A. Neubergerin, M. L. Anson, J. T. Edsall, Advances in Protein Chemistry, Academic Press, New York 1948, 4, S. 339) und in aliphatischen Carbonsäuren (Chem. Pharm. Bull. 1970, 18, 1788 - 1793) racemisieren lassen. Nachteile dieser genannten Racemisierungsmethoden bestehen oftmals in einer zu geringen Racemisierungsrate oder die eingesetzten

α-Aminosäuren zersetzen sich partiell unter den Reaktionsbedingungen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es demnach, eine Racematspaltungsmethode für basische, cyclische rac.-Aminosäuren zu finden, die die genannten Nachteile vermeidet und die es ermöglicht, die korrespondierenden optische Antipoden mit Hilfe von chiralen Säuren in Ausbeuten über 50 % zu erhalten, wobei das Hauptaugenmerk auf einer einfachen technischen Durchführbarkeit liegen soll.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man

a) das Racemat der basischen, cyclischen α-Aminosäure der Formel V

FormelV

worin n, m, X, Y und R die o. g. Bedeutungen haben und Rac das nahestehende Kohlenstoffatom als racemisch ausweist,

b) mit einer optisch aktiven Hilfssäure zu den Salzpaaren der Formel VI

p- optisdh. aktive Säuie Formel VI

worin n, m, X, Y, R und Rac die o. g. Bedeutungen haben und p das molare Verhältnis der chiralen Säure zur α-Aminosäure angibt, wobei p abhängig von der Anzahl der basischen Zentren ist und eine Zahl von 1 bis 6 sein kann,

umsetzt, und

c ) ein resultierendes diastereomeres Salzpaar der Formel VII

p-optisdh aktive Säm-p Formel VII

worin n, m, X, Y, R , * und p die o. g. Bedeutungen haben,

von der Mutterlauge trennt und

d) die Mutterlauge mit der entsprechenden zur Racematspaltung eingesetzten chiralen Hilfssäure versetzt und racemisiert, bevor man die Mutterlauge

e) anschließend mit dem Racemat der basischen, cyclischen Aminosäure der Formel V

Formel V

worin n, m, X, Y, Rac und R die o. g. Bedeutungen haben,

aufstockt und aus den erhaltenen diastereomeren Salzpaaren der Formel VI

f) erneut ein diastereomeres Salzpaar der Formel VII

p optisdiakt±/eSauce Formel VII

worin n, m, X, Y, R , * und p die o. g. Bedeutungen haben,

von der Mutterlauge abtrennt, mit dem bereits unter c) gewonnenen diastereomeren Salzpaar vereinigt und hiervon

g) die Aminosäure freisetzt,

Überraschenderweise kann erfindungsgemäß die zur Racematspaltung eingesetzte chirale Hilfssäure ebenfalls zur Racemisierung eines diastereomeren Salzpaares verwendet werden, ohne daß ein nennenswerter Verlust an chemischer Ausbeute und chiraler Information eintritt. Dies ist

durchaus ungewöhnlich, denn zum einen wird durch die Reaktionsbedingungen und dem Überschuß an chiraler

Hilfssäure die α-Aminosäure bzw. das α-Aminosäurederivat zwar racemisiert, die chirale Hilfssäure selbst jedoch nicht.

Vorteilhafterweise kann dabei die Reaktionfolge d) - f) mehrmals hintereinander (kontinuierlich) erfolgen, was ebenfalls ohne einen nennenswerten Verlust an chemischer Ausbeute und chiraler Information erfolgt.

Das vorliegende Verfahren erlaubt eine schonende Reracemisierung der Mutterlaugen durch Zugabe der entsprechenden chiralen Säuren, hohe Ausbeuten an diastereomerem Salzpaar und eine Rückgewinnung der chiralen Hilfsstoffe, wodurch das erfindungsgemäße Verfahren sich als äußerst ökonomisch erweist.

Die anfängliche Trennung der basischen, racemischen Aminosäuren in ihre optische Antipoden nach der klassischen Racematspaltung über ihre korrespondierenden diastereomeren Salzpaare erfolgt nach an sich bekannten Methoden (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989, 62, 109 - 113) . Dazu wird das Racemat der Formel I beispielsweise in Wasser, Aceton, Ester, wie beispielsweise Essigsauremethylester, Essigsaureethylester, Essigsäureisopropylester, oder Alkoholen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.Butanol, oder eine Mischung der genannten oder einem anderen polaren Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser gelöst und mit 1 - 10 Äquivalenten, vorzugsweise mit 1 - 6 Äquivalenten einer chiralen Hilfssäure, beispielsweise Enantiomere der Äpfelsäure, Milchsäure, Weinsäure, O,O'-Dibenzoylweinsäure, Ditoluylweinsäure, Pyroglutaminsäure, Bromcamphersulfonsäure, Camphersulfonsäure oder Mandelsäure versetzt. Das

kristallisierte diastereomere Salzpaar wird von der Mutterlauge separiert und kann zur Reinigung umkristallisiert werden.

Anschließend wird der Mutterlauge der Racematspaltungslösung die entsprechende gew.-%ige Menge oder ein mehrfaches an chiraler Hilfssäure, die durch Kristallisation des diastereomeren Salzpaares der Mutterlauge entzogen wurde, zugesetzt und der in der Reaktionslösung verbliebene Teil der α-Aminosäure bzw. des α-Aminosäurederivats ggf. bei Temperaturen zwischen 120 °C und 25 °C, bevorzugt zwischen 70 °C und 30 °C, reracemisiert . Bei schwer zu racemisierenden Aminosäuren kann es vorteilhaft sein, der Reaktionslösung 0.01 - 3 Äquivalente, bevorzugt 0.05 - 0.1 Äquivalente, eines Aldehyds, wie beispielsweise Salicylaldehyd oder Benzaldehyd, zuzusetzen.

Danach stockt man die Lösung mit racemischer Aminosäure bzw. einem Aminosäurederivat der Formel I zu den anfänglichen molaren Verhältnissen oder ein mehrfaches wieder auf und impft ggf. mit dem gleichsinnig konfiguriertem Salzpaar an.

Die Freisetzung der entsprechenden chiralen Aminosäure der Formel I aus ihrem diastereomeren Salzpaar der Formel V erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden (Helvetica Chim. Acta 1960, 888 - 896) . Dazu wird das diastereomere Salz der Formel VII beispielsweise in Wasser, Aceton, Ester, wie beispielsweise Essigsauremethylester, Essigsaureethylester, Essigsäureisopropylester, oder Alkoholen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.Butanol, oder eine Mischung der genannten, vorzugsweise jedoch in Wasser gelöst oder suspendiert und mit einer anorganischen Base, wie

beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Natronlauge oder einer organischen Base, wie beispielsweise Ammoniak, Triethylamin oder N-Methylmorpholin behandelt und die resultierende Aminosäure der Formel I in Lösung weiterverarbeitet oder per Kristallisation isoliert.

Vorzugsweise wird das diastereomere Salzpaar der Formel VII in H 2 0 gelöst und in an sich bekannter Weise (s. Helv. Chim. Acta 1960, 888) mit Hilfe eines Ionenaustauschers aufgetrennt.

Besonders bevorzugt wird das diastereomere Salzpaar der Formel VII in H 2 0 gelöst und auf einen basischen

Ionenaustauscher, beispielsweise auf Amberlite IR-120 , aufgegeben. Während die Aminosäure auf diesem Ionenaustauscher adsorbiert und anschließend in bekannter Weise freigesetzt wird, kann die chirale Hilfssäure auf diesem Wege direkt zurückgewonnen werden.

So läßt sich auf präparativ einfachem Weg die chirale Hilfssäure nahezu quantitativ recyclieren, was aus Kostengründen und ökologischer Sichtweise sehr bedeutsam für den Gesamtprozess ist.

Die Verbindungen des Strukturtyps I sind literaturbekannt und analog Helvetica Chim. Acta 1960, 888 - 896 herstellbar.

Die beschriebene Methodik soll an den nachfolgenden

Beispielen verdeutlicht werden, ohne auf diese beschränkt zu sein.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1:

(S) -Piperazincarbonsäure x 2(S)-CSA

Zu einer auf 70 °C erwärmten Lösung von 29.3 g (225 mmol) (R, S) -Piperazincarbonsäure und 170 ml H 2 0 gibt man portionsweise 120.3 g (515 mmol, 2.3 eq. ) (S) -Camphersulfonsäure [(S)-CSA] hinzu und läßt auf Raumtemperatur abkühlen. Nachdem man die gelbliche Lösung mit Impfkristallen [ (S, S)-Diastereomer] versehen hat, wird sie ca. 16 h zur Kristallisation stehen gelassen. Die sich ausgebildeten harten, farblosen Kristalle werden abgenutscht und mit 20 ml techn. EtOH gewaschen (Wichtig: Die ethanolische Waschlösung nicht mit der Mutterlauge vereinigen) . Das Diastereomerenverhältnis des Kristallisats [diastereomeres Salzpaar mit (S,S)-Konfiguration] wird per chiralem HPLC detektiert. Nach Trocknung der Kristalle erhält man 32.7 g Produkt. Die Mutterlauge wird nun mit 25.6 g (S)-CSA aufgestockt und 6 h unter Rückfluß erhitzt. Danach fügt man in der Wärme (70 - 90 °C) 7.15 g rac. (R,S) -Piperazincarbonsäure hinzu und läßt auf

Raumtemperatur abkühlen. Es wird erneut angeimpft, zur Kristallisation stehengelassen und wie oben analog aufgearbeitet. Diese Sequenzen werden nun noch weitere viermal durchgeführt, deren Ergebnisse unten aufgeführt sind.

* per chiralem HPLC bestimmt Reinheit: >95 % per " " " H-NMR

Beispiel 2:

(S) -Piperazincarbonsäure

71.4 g (120 mmol) (S)-Piperazincarbonsäure x2(S)-CSA werden in 300 ml H 2 0 gelöst und über den Kationenaustauscher

Amberlite IR 120 (480 ml) geleitet. Anschließend wäscht man den Ionenaustauscher neutral, dampft die Eluate bis zur Trockene ein und erhält nach Vakuumtrocknung

(S) -Camphersulfonsäure zu 54.1 g (97 %) enantiomerenrein recycliert. Der Ionenaustauscher wird anschließend nacheinander mit 1.2 1 5 %iger NH 3 -Lösung und H 2 0 eluiert. Die vereinigten Eluate werden bis zur Trockene eingeengt. Der resultierende farblose Feststoff wird in ca. 50 ml warmen H 2 0 gelöst und das Produkt mit techn. Ethanol unter Rühren gefällt. Die freie enantiomerenreine Aminosäure wird abgenutscht und im Vakuumtrockenschrank bei 60 °C getrocknet.

Ausbeute: 15.14 g (97 %)

Reinheit: >95 % nach 1 H-NMR. Enantiomerenreinheit: >99 %