PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI DERIVATI DEL GLUTATIONE E DELLA CISTEINA DESCRIZIONE La presente invenzione si riferisce ad un procedimento semplice ed innovativo per la preparazione di composti derivati del glutatione e della cisteina. In particolare, l’invenzione è relativa ad un procedimento di sintesi di derivati acilici del glutatione e della cisteina, tale da garantire notevoli vantaggi dal punto di vista ambientale non essendo richiesto l’utilizzo di solventi organici dannosi per l’ambiente circostante. STATO DELLA TECNICA Il glutatione, un tripeptide composto dai tre aminoacidi cisteina, glicina e glutammina, svolge un ruolo vitale in numerosi processi fisiologici. Il glutatione ridotto (GSH), il principale composto tiolico non proteico presente nelle cellule animali, è un potente antiossidante endogeno che protegge le cellule dai danni causati dai radicali liberi e da altre specie reattive dell'ossigeno, contribuendo a mantenere la salute cellulare e a ridurre l'infiammazione. Il glutatione svolge inoltre un ruolo cruciale in processi di detossificazione, partecipando alla neutralizzazione e all'eliminazione di tossine, farmaci, metalli pesanti e altri composti tossici. Il glutatione supporta anche il sistema immunitario contribuendo alla produzione e all'attivazione dei linfociti T, importanti per la difesa contro le infezioni, e svolge un’azione di protezione del DNA da danni ossidativi. Dato il ruolo del glutatione in numerosi processi metabolici, una sua carenza è associata all’insorgenza e alla progressione di diverse patologie. Ad esempio, soggetti con deficit di glutatione mostrano anemia emolitica, acidosi metabolica, infezioni batteriche e progressiva disfunzione del sistema nervoso centrale. Inoltre, negli esseri umani, la deficienza ereditaria degli enzimi del ciclo γ-glutamil porta ad una ridotta produzione di glutatione, rendendo le cellule particolarmente vulnerabili allo stress ossidativo e favorendo i processi apoptotici e necrotici. Il danno che ne risulta è il passo fondamentale per l'insorgenza e la progressione di molti stati di malattia in quanto bassi livelli di GSH sono presenti in una vasta gamma di patologie, tra cui le malattie neurodegenerative, la fibrosi cistica e diverse infezioni virali. Il glutatione o i suoi precursori sono pertanto utilizzati come ingredienti attivi di formulazioni farmaceutiche e nutraceutiche. Le composizioni farmaceutiche sono somministrabili per via endovenosa o orale. La somministrazione endovenosa viene solitamente impiegata a livello ospedaliero per ridurre gli effetti dei trattamenti chemioterapici contro cancro, morbo di Parkinson, diabete, anemia associata alla dialisi, aterosclerosi e problemi di fertilità maschile. In considerazione del potenziale terapeutico del glutatione in forma ridotta (GSH), è altamente sentita l’esigenza di poter sintetizzare in modo semplice gli acil derivati del glutatione, composti in grado di favorire l’assorbimento del GSH, di proteggerlo dall’ossidazione durante il processo di assorbimento stesso e, al contempo, rilasciare GSH in modo efficace all’interno dell’organismo umano. US 5,382,679 riporta ad esempio la preparazione di vari derivati S-acilici del glutatione, in particolare i derivati di acido acetico (SAG), con acido pivalico, acido benzoico, acido fenilacetico e acido tienil-carbossilico. WO2011081715 e WO2011081716 descrivono derivati del GSH acilati allo zolfo con acidi grassi a lunga catena, sia saturi che polinsaturi, destinati ad un utilizzo prevalentemente dermatologico. Altre sintesi di S-acil-glutatione sono descritte da Francesca Bartoccini, et al., in Org. Process Res. Dev.2019, 23, 9, 2069–2073 e in DE 10018098. Alan R. Katritzky et al., J. Org. Chem. 2009, 74, 18, 7165–7167 descrivono la sintesi di N-acilcisteine impiegando N-acil 1H- benzotriazoli. Le sintesi note dei derivati S-acilici del glutatione comportano alcuni inconvenienti a causa della necessità dell’utilizzo di solventi organici. In particolare, viene richiesto: - l’utilizzo di opportuni cloruri acilici o delle corrispondenti anidridi in presenza di basi organiche, impiegando sempre diversi solventi organici; - l'utilizzo dei corrispondenti acidi carbossilici in presenza di 1,2,3-benzotriazolo come agenti di accoppiamento, ma sempre e solo in presenza di solventi organici; - l'utilizzo di acido carbossilico organico e acido trifluoroacetico, sostanza altamente nociva ed inquinante Nello specifico, nella sintesi di S-acetil glutatione (SAG), si impiegano acido acetico come solvente, anidride acetica come disidratante ed acilante, e acido perclorico. Il prodotto è isolato da una miscela acqua-acetone, con una notevole quantità di reflui acquosi altamente inquinanti da smaltire. È pertanto sentita l’esigenza di poter disporre di un metodo di preparazione di derivati acilici del glutatione, senza utilizzare solventi organici e/o reattivi di difficile smaltimento ambientale. Scopo dell’invenzione è pertanto quello di realizzare un procedimento per la preparazione di derivati S-acilici del glutatione, superando gli inconvenienti sopra menzionati correlati all’utilizzo di solventi organici in fase di sintesi. Lo stesso procedimento con condizioni operative del tutto simili può essere altresì impiegato per la preparazione di derivati N-acilici della cisteina, anche in questo caso senza dover ricorrere all’utilizzo di solventi organici in fase di sintesi. DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE la preparazione di derivati A) carbossilico R- COOH in una entrambe le reazioni A) e B1) essendo realizzate in assenza di solventi organici. Il processo dell’invenzione risulta innovativo e in grado di superare gli inconvenienti correlati all’utilizzo di solventi organici tossici e/o inquinanti. La Richiedente ha sorprendentemente trovato che impiegando il carbonildiimidazolo come agente di accoppiamento nello stadio A) precedente, è possibile sintetizzare i derivati acilici del glutatione senza dover utilizzare solventi organici. Come sopra menzionato, la cisteina è uno dei costituenti fondamentali del glutatione ridotto, insieme all’acido glutammico e glicina. Il procedimento di sintesi dell’invenzione, oltre che nella preparazione di derivati S-acilici del glutatione, può essere efficacemente impiegato nella preparazione di derivati N-acilici di cisteina. Costituisce pertanto un secondo oggetto dell’invenzione un procedimento per la preparazione di derivati acilici della cisteina comprendente i seguenti stadi: A) reazione in massa tra il carbonildiimidazolo ed un acido carbossilico R- COOH B2) reazione tra N-acil-imidazolo ottenuto dallo stadio A) con cisteina in soluzione acquosa con conseguente formazione dell’intermedio S-acil-cisteina, che evolve entrambe le reazioni A) e B2) essendo realizzate in assenza di solventi organici. Anche nel caso di acilazione della cisteina, impiegando il carbonildiimidazolo come agente di accoppiamento nella reazione A) precedente, è possibile sintetizzare i derivati acilici della cisteina senza dover utilizzare solventi organici. Il termine “alchile” si riferisce in particolare a gruppi alchile, lineari o ramificati, preferibilmente gruppi C1-C18, più preferibilmente C1-C6 alchile. Quando R è fenile, può essere sostituito da uno a tre sostituenti, uguali o diversi, scelti fra atomi di alogeno, gruppi C1-C3 alchile, gruppi C1-C3 alcossi, nitro, ciano. R è preferibilmente alchile. I prodotti ottenuti dal processo dell’invenzione sono vantaggiosamente impiegabili in formulazioni nutraceutiche che possono essere utilizzate nel settore degli integratori alimentari come fonte di glutatione, o in alternativa, di cisteina. DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE Il procedimento di sintesi in accordo all’invenzione per la preparazione di derivati acilici del glutatione o della cisteina prevede un primo stadio di reazione A) che porta alla formazione di N-acil-imidazolo: Si tratta di un composto intermedio di reazione solubile in acqua, e ciò si rivela estremamente vantaggioso per poter effettuare in modo semplice le successive reazioni di acilazione B1) o B2). Infatti, le reazioni di acilazione B1) o B2) possono essere realizzate in assenza di solvente organico, semplicemente aggiungendo N-acil-imidazolo ad una soluzione acquosa di glutatione (reazione B1), o alternativamente, ad una soluzione acquosa di cisteina (reazione B2). Le sopra indicate reazioni di acilazione avvengono spontaneamente, ed i prodotti di reazione precipitano dalla soluzione dopo variazione di pH della soluzione acquosa, mediante un semplice raffreddamento consentendo così una sintesi dei composti derivati del glutatione o della cisteina senza l’impiego di solventi organici, con risparmio di materie prime e riduzione degli inquinanti ambientali. La preparazione dell’intermedio N-acil-imidazolo (reazione A) avviene in massa, in assenza di solventi, a temperature prossime alla temperatura ambiente. Per quanto riguarda le condizioni operative relative alle reazioni di acilazione B1) e B2), esse avvengono in soluzione acquosa con temperatura generalmente compresa tra 0°C e 60°C, mentre il pH è generalmente impostato ad un valore compreso tra 6.5 e 11, preferibilmente tra 7.0 e 10. Il tempo di permanenza necessario perché avvenga la reazione di acilazione B1) è generalmente compreso tra 20 e 60 minuti. Nel caso della reazione B2) il tempo di reazione si protrae di almeno 3 ore per consentire la completa trasposizione e formazione dell’N- acilcisteina. Dopo questo tempo, una volta completata la reazione, è necessario favorire la precipitazione spontanea dei derivati di glutatione e/o cisteina, portando il pH della soluzione acquosa ad un valore compreso tra 2 e 5, preferibilmente tra 2,5 e 3,5 mediante aggiunta di un acido inorganico, ad esempio acido cloridrico. Poichè le reazioni di acilazione sono esotermiche, la temperatura della soluzione acquosa subisce un incremento durante la reazione. Di conseguenza, una volta completata la reazione di acilazione, è opportuno diminuire la temperatura della soluzione acquosa a valori compresi tra 0°C e 30°C, preferibilmente tra 0°C e 10°C, al fine di facilitare la precipitazione spontanea dei prodotti di reazione come un residuo solido. Dette variazioni di pH e di temperatura favoriscono la precipitazione spontanea dei derivati acilati di glutatione e/o cisteina, i quali si recuperano per filtrazione del solido dalla soluzione acquosa. Il prodotto ottenuto viene quindi lavato con acqua ed infine essiccato sottovuoto. I derivati acilici del glutatione ottenuti con il procedimento dell’invenzione, in particolare S-butirril-glutatione, sono particolarmente vantaggiosi per la preparazione di medicamenti e/o integratori alimentari per il trattamento di disordini correlati a deficienza di GSH. Ulteriori vantaggi e caratteristiche dell’invenzione risulteranno evidenti dai seguenti esempi di attuazione. Esempio 1 – Preparazione di S-butirril-glutatione Fase A) Preparazione dell’intermedio N-butirril-imidazolo A temperatura ambiente vengono fatti reagire 9.0 g (102 mmoli) di acido butirrico con 16.5 g (102 mmoli) di carbonildiimidazolo (C3H3N2)2CO. La reazione avviene in massa e porta alla formazione di 14.1 g di N-butirril- imidazolo C7H10N2O. Stadio B1) Sintesi di S-butirril-glutatione 32 g (104 mmoli) di glutatione vengono sciolti in 300 mL di acqua e la soluzione ottenuta viene raffreddata a 10°C. Il pH della soluzione risultante viene regolato al valore 10.0 mediante aggiunta di soda caustica NaOH. Vengono quindi aggiunti 14 g (102 mmoli) di N-butirril-imidazolo C ₇ H ₁₀ N ₂ O alla soluzione di glutatione in acqua precedentemente preparata. Si mantiene in agitazione la miscela di reazione per 30 minuti sempre mantenendo la temperatura a 10°C. La reazione è stata monitorata mediante analisi HPLC: a reazione completata, il pH della soluzione viene portato al valore 3.0 mediante aggiunta di acido cloridrico HC1 al 20%, sempre mantenendo la temperatura a 10°C. Il prodotto di reazione, S-butirril-glutatione, precipita spontaneamente dalla soluzione acquosa stessa, consentendo così una sintesi di tale composto senza utilizzo di solventi con risparmio di materie prime e riduzione degli inquinanti ambientali. Dopo circa 30 minuti si filtra il precipitato solido formatosi, corrispondente al prodotto desiderato, che viene lavato con acqua ed essiccato sottovuoto ottenendo 37 g di S-butirril-glutatione. Esempio 2 - Preparazione di S-butirril-glutatione Stadio A) Preparazione dell’intermedio N-butirril-imidazolo A temperatura ambiente vengono fatti reagire 9.0 g (102 mmoli) di acido butirrico con 17.5 g (108 mmoli) di carbonildiimidazolo (C3H3N2)2CO. La reazione avviene in massa e porta alla formazione di 14.1 g di N-butirril- imidazolo. Stadio B1) Sintesi di S-butirril-glutatione 32 g (104 mmoli) di glutatione vengono sciolti in 350 mL di acqua a temperatura ambiente. Il pH della soluzione risultante viene regolato a 7.0 mediante aggiunta di NaHCO ₃ . Successivamente 14 g di N-butirril-imidazolo preparato nello stadio a) vengono aggiunti a questa soluzione di glutatione GSH in acqua. La miscela di reazione è agitata per 30 minuti mantenendo la temperatura a 20 °C, ed il pH viene regolato a 3 mediante aggiunta di 65 mL di HCl al 20%. Sempre mantenendo invariata la temperatura, dopo circa 30 minuti si filtra il precipitato solido formatosi, corrispondente al prodotto desiderato, che viene lavato con acqua ed essiccato sottovuoto ottenendo 27.4 g di S-butirril-glutatione C ₁₄ H ₂₃ N ₃ O ₇ S. Esempio 3 - Preparazione di S-acetil-glutatione Stadio A) Preparazione dell’intermedio N-acetil-imidazolo A temperatura ambiente vengono fatti reagire 6.1 g (102 mmoli) di acido acetico con 16.5 g (102 mmoli) di carbonildiimidazolo. La reazione avviene in massa e porta alla formazione di 22 g di N-acetil-imidazolo. Stadio B1) Sintesi di S-acetil-glutatione 32 g (104 mmoli) di glutatione vengono sciolti in 100 mL di acqua e la soluzione viene raffreddata a 5°C. Il pH della soluzione risultante viene regolato a 8.0 mediante aggiunta di NaOH. 11.7 g di N-acetil-imidazolo precedentemente preparato nello stadio a) vengono aggiunti a questa soluzione di GSH in acqua. La reazione leggermente esotermica innalza la temperatura a circa 45°C e la miscela di reazione viene agitata per 30 minuti mantenendo la stessa temperatura. La soluzione viene raffreddata a 5°C e il pH viene portato a 3.0 mediante aggiunta di acido cloridrico HC1 al 20%. Terminata la reazione, si filtra il precipitato solido formatosi, corrispondente al prodotto desiderato, che viene lavato con acqua ed essiccato sottovuoto, ottenendo 26 g di S-acetil-glutatione. Esempio 4 - Preparazione di S-acetil-glutatione Stadio A) Preparazione dell’intermedio N-acetil-imidazolo A temperatura ambiente vengono fatti reagire 15 g di acido acetico con 40 g di carbonildiimidazolo (C3H3N2)2CO. La reazione avviene in massa e porta alla formazione di 27.5 g di N-acetil- imidazolo. Stadio B1) Sintesi di S-acetil-glutatione 76 g (250 mmoli) di glutatione GSH vengono sciolti in 250 mL di acqua a temperatura ambiente. Il pH della soluzione risultante viene regolato a 8.0 mediante aggiunta di 50 g di NaHCO ₃ . 27.5 g di N-acetil-imidazolo precedentemente preparato nello stadio a) sono aggiunti a questa soluzione di glutatione in acqua. La miscela di reazione viene agitata per 30 minuti mantenendo la temperatura a 5°C. Mantenendo invariata la temperatura, il pH viene regolato a 2.8 mediante aggiunta di HC1 al 20%. Terminata la reazione, si filtra il precipitato solido formatosi, corrispondente al prodotto desiderato, che viene lavato con acqua ed essiccato sottovuoto ottenendo 61 g di S-acetil-glutatione Esempio 5 - Preparazione di N-acetil-cisteina Stadio A) Preparazione dell’intermedio N-acetil-imidazolo A temperatura ambiente vengono fatti reagire 6.1 (0.102 moli) g di acido acetico con 16.5 g (0.102 moli) di carbonildiimidazolo. La reazione avviene in massa e porta alla formazione di 11.2g di N-acetil-imidazolo. Stadio B2) Sintesi di N-acetil-cisteina 12.1 g (100 mmoli) di cisteina vengono sciolti in 40 mL di acqua e la soluzione viene raffreddata a 5°C. Il pH della soluzione risultante viene regolato a 8.0 mediante aggiunta di NaOH. 11.2 g di N-acetil-imidazolo precedentemente preparato nello stadio a) vengono aggiunti a questa soluzione di cisteina in acqua mantenuta a 10°C. La miscela di reazione viene agitata per 3 ore a temperatura ambiente. Si raffredda a 0°C ed il pH viene regolato a 2.5 mediante aggiunta di HC1 al 20%. Si mantiene in agitazione a 0°C per 1 ora, quindi si filtra il precipitato solido formatosi, corrispondente al prodotto desiderato, che viene lavato con acqua ed essiccato sottovuoto ottenendo 11.6 g di N-acetil-cisteina. Esempio 6 - Preparazione di N-butirril-cisteina Stadio A) Preparazione dell’intermedio N-butirril-imidazolo A temperatura ambiente vengono fatti reagire 9.0 g (102 mmoli) di acido butirrico con 16.5 g (102 mmoli) di carbonildiimidazolo. La reazione avviene in massa e porta alla formazione di 14.1 g di N-butirril- imidazolo.