JP2005508860 | How to make imipenem |
WO/1983/000867 | 5,6-CIS-CARBAPENEM-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION |
DANG LEPING (CN)
WEI YING (CN)
WO2012160576A2 | 2012-11-29 |
CN102977102A | 2013-03-20 | |||
CN102267997A | 2011-12-07 | |||
CN102336757A | 2012-02-01 |
北京邦信阳专利商标代理有限公司 (CN)
权利要求 1. 一种美罗培南三水合物晶体的制备方法, 包括以下步骤: 1)将美罗培南粗品溶解在碱液中, 形成美罗培南饱和溶液; 2) 向所述饱和溶液中加入活性炭脱色, 过滤, 得滤液; 3) 向所述滤液中加酸溶液使 pH<7, 降温析晶, 过滤得美罗培南三水合物晶 体。 2.根据权利要求 1所述的方法,其特征在于,步骤 1 )所述减液的 pH为 7〜12。 3.根据权利要求 1或 1所述的方法, 其特征在于, 所述碱液选自氨水、 碳 酸钠或碳酸氢钠溶液, ^量浓度为 5~15%。 4.根据权利要求 1或 2所述的方法, 其特征在于, 所述碱液为氢氧化钾或 氢氧化钠溶液。 5.根据权利要求 3所述的方法,其特征在于,步骤 3 )所述酸溶液选自盐酸、 硫酸或醋酸溶液, 质量浓度为 10~50%。 6.根据权利要求 5所述的方法, 其特征在于, 步骤 3 )向所述滤液中加酸溶 液使 pH为 4~7。 7.根据权利要求 5所述的方法, 其特征在于, 步骤 1 )所述碱液的温度为 10~30°C , 更优选为 20〜30°C。 8.根据权利要求 7所述的方法, 其特征在于, 步驟 3 )所述降温析晶的温度 为 -5~10。C。 9.根据权利要求 1、 2或 8所述的方法, 其特征在于, 步骤 1 )所述美罗培 南粗品的纯度为 80~90%。 10. 据权利要求 1、 2或 8所述的方法, 其特征在于, 步驟 2 )的脱色温度 为 10~30。C。 11.根椐权利要求 8所述的方法, 其特征在于, 步骤 3 )所述滤液添加或不 添加晶种; 添加晶种的情况下, 添加时溶液的 pH为 8~9。 12.根据权利要求 3所述的方法, 其特征在于, 步骤 3 ) 为: 向所述滤液加 酸调至 pH6.5~9, 添加晶种, 继续加酸至 pH5.5~6.0, 降温至 -5~5°C ,搅拌析晶, 过滤得美罗培南三水合物晶体。 13.根据权利要求 1、 2或 8所述的方法, 其特征在于, 所述方法还包括对 步骤 3) 所得美罗培南三水合物晶体进行冷水淋洗的步骤。 |
技术领域
本发明属于化学领域, 涉及一种药物晶体的制备方法。 背景技术
三 水合 美 罗 培 南 ( Meropenem trihydrate ) , 化 学 名 称 为 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5- (二甲基氨甲酰基) -3-吡咯烷]硫] -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4- 曱基 -7-氧 -1-氮汉环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸三水合物, 分子式为 C 17 H 25 N 3 0 5 S'3H 2 0。白色至微黄色结晶性粉末,无臭, CAS号为 119478-56-7。
¾口下:
该药物由日本住友株式会社开发, 1995 年由阿斯利康以商品名" Merrem" 及" Memnem"在日本以外的地方上市, 属于 β-内酰胺类抗生素, 碳青霉烯的分 类下。 该药物具有非常广泛的抗菌性, 可用于治疗多种不同的感染, 包括脑膜 炎及肺炎等,其抗菌谱和抗菌作用均与亚胺培 南相似,但由于结构上带有甲基 的碳氢霉烯, 对肾脏内的脱氢肽酶较稳定, 不需要酶抑制剂, 相比亚胺培南亦 能降低癫痫的风险。
培南类抗生素是目前研发难度大,生产工艺复 杂的一类药物, 主要通过化 学全合成来制备,合成工艺过程包括关键侧链 合成和骨架母核的合成。结晶作 为美罗培南生产过程必需的纯化步驟,应用于 生产的最后阶段, 并决定产品的 最终品质。
近几年已有一些公开美罗培南三水合物晶体制 备方法的专利。
US2007197781、 CN200610083362.7公开了一种向美罗培南粗品水溶 中 加入大量丙酮进行溶析结晶的方法。 由于美罗培南在水中的溶解度较小, 因此 加入丙酮的量比较大, 造成操作成本高, 产品溶剂残留大, 生产过程安全隐患 大等问题。
US20090216101 公开了将溶有美罗培南粗品的水溶液通过反向 渗透膜浓 缩, 再加入四氢呋喃或丙酮等溶析剂得到美罗培南 晶体的方法。
US2009264643提供了先向美罗培南粗品水溶液中加 氨水、 曱酸调节 pH, 再加入四氢呋喃进行溶析结晶的工艺。谅工艺 过程繁瑣,且四氢呋喃属于二类 溶剂, 应避免在最后的结晶过程中使用。
CN201010232062.7公开了一种美罗培南三水合物结 的精制方法, 将美 罗培南粗品溶解在温度为 30~70°C的水中, 用活性炭脱色, 在 5~3(TC下过滤, 降温到 0〜10°C析晶, 过滤后得到美罗培南三水合物晶体和滤液, 进一步在所 述滤液中加入低级醇或酮等有机溶剂回收美罗 培南。
CN201010232096.6公开了下面的结晶方法: 将美罗培南粗品溶解在温度 为 30~70 °C的水中,用活性炭脱色,过滤后向滤液中加 入有机溶剂,降温到 -20~0 °C 使溶液中形成晶核, 再使晶核融化, 加入有机溶剂析晶, 过滤后得到美罗培南 三水合物晶体。
CN201010275223.0提供了一种在曱醇中结晶美罗培 的方法: 将粗品溶 于曱醇后, 进行脱色、 除炭、 除菌过滤, 向滤液中加入水与沉淀剂 (醇、 酮、 醚、 四氢呋喃或混合物)的混合液析晶, 用水和醇或酯的混合溶剂洗涤后干燥 得到产品。
CN201110218567.2提供了一种在氢氧化钠水溶液中 晶美罗培南的方法: 将粗品溶于 10%氢氧化钠水溶液, 脱色、 过滤, 在 0°C析晶, 向滤液中加入乙 酸乙酯回收美罗培南。但是, 采用该方法美罗培南容易发生开环反应。 在该文 献记载的工艺条件下,美罗培南原料中将有约 50%发生开环反应, 因而 ΐ亥方法 实际上得到的产品收率极低, 杂质含量很高, 且实施工业化难度较大, 不能保 证产品质量的稳定性。 发明内容
本发明的目的在于提供一种美罗培南三水合物 的制备方法,使所得美罗培 南三水合物产品收率高、 純度高, 无有机溶剂残留, 且制备方法筒单。
本发明的技术方案如下:
一种美罗培南三水合物晶体的制备方法, 包括以下步骤:
1 )将美罗培南粗品溶解在碱液中, 形成美罗培南饱和溶液;
2 ) 向所述饱和溶液中加入活性炭脱色, 过滤, 得滤液; 3 )向所述滤液中加酸溶液使 pH<7, 降温析晶, 过滤得美罗培南三水合物 晶体。
优选地, 步骤 1 )所述碱液的 pH为 7〜12。
优选地,所述碱液为弱碱溶液,更优选选自氨 水、碳酸钠、碳酸氢钠溶液, 质量浓度为 5〜: 15%。
优选地, 所述碱液为氢氧化钾或氢氧化钠溶液。
优选地, 步骤 3 ) 所述酸溶液选自盐酸、 4酸或醋酸溶液, 质量浓度为 10~50%。
优选地, 步驟 3 ) 向所述滤液中加酸溶液使 pH为 4~7。
优选地, 步骤 1 )所述碱液的温度为 10~30°C , 更优选为 20~30°C。
优选地, 步骤 3 )所述降温析晶的温度为 -5〜10。C。
优选地, 步骤 1 )所述美罗培南粗品的纯度为 80~90%。
优选地, 步骤 2 ) 的脱色温度为 10~30°C。
步骤 3 ) 的步骤中可以选择添加或不添加晶种。
优选地, 步骤 3 )为: 向所述滤液加酸调至 pH6.5~9, 添加晶种, 继续加 酸至 pH5.5~6.0, 降温至 -5~5 °C , 搅拌析晶, 过滤得美罗培南三水合物晶体。
优选地, 所述制备方法还包括对步骤 3 )所得美罗培南三水合物晶体进行 冷水淋洗的步骤。
与比较接近的专利文献 CN201110218567.2记载的方法不同, 本发明严格 控制了用于溶解美罗培南粗品的碱液的 pH值, 在保证美罗培南在读碱液中具 有较大溶解度的同时, 大大降低了美罗培南发生开环反应的几率。 另外, 在加 入碱液溶解并以活性炭脱色后, 本发明方法将溶液的 pH调至了酸性, 然后降 温析晶,从而避免了美罗培南长时间处于碱性 环境下,对降低美罗培南发生开 钚反应起到重要作用。
本发明方法工艺简单, 容易进行工业化实施, 避免了使用有机溶剂, 过程 安全环保;在工艺过程中通过优选控制各步骤 中的温度,进一步降低了美罗培 南的开环降解, 获得的美罗培南三水合物收率高, 純度高, 质量稳定。 附图说明 图 1为实施例 1所得产品的 200倍显微照片。
图 2为实施例 1所得产品的 XRD图谱。
图 3为美罗培南三水合物标准品的 RD图谱。 具体实施方案 下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该 理解的是,本发明实施例所 述制备方法仅仅是用于说明本发明, 而不是对本发明的限制,应用本发明的构 思对本发明的制备方法的简单改进都在本发明 要求保护的范围内。
以下实施例中的试剂均为市售产品, 美罗培南粗品为按照美国专利
US4943569记载的方法制备得到。
实施例 1:
将 12g纯度为 80%的美罗培南粗品加入到 30mi温度为 10Ό的 8%氨水溶 液中, 搅拌至完全溶解, 向所得溶液中加入活性炭 3g, 在 20°C脱色后过滤, 向滤液中加入质量浓度为 10%的盐酸溶液至 pH =6.9, 降温至 10°C搅拌 2h, 过滤, 滤饼以冷水淋洗, 真空干燥, 得到美罗培南三水合物晶体 9.5g。 收率: 79.2%, 纯度(以无水美罗培南计) 为 99.5%。
所得产品经分析为美罗培南三水合物。该产品 外观为白色或类白色针状晶 体, 200倍显微照片如图 1所示, X D图谱如图 2所示, 美罗培南三水合物 标准品的 XRD图谱如图 3所示。
实施例 2:
将 40g纯度为 83 %的美罗培南粗品加入到 100ml温度为 20°C的 10%碳酸 钠溶液中, 搅拌至完全溶解, 向所得溶液中加入活性炭 8g, 在 20°C脱色后过 滤, 向滤液中加入 50%的醋酸溶液至 pH =6.1 , 降温至 0°C , 搅拌 2h, 过滤, 滤饼以冷水淋洗,真空干燥,得到美罗培南三 水合物晶体 31.8g。收率: 79.5%, 纯度(以无水美罗培南计) 为 99.6%。
所得产品经分析为美罗培南三水合物, 其外观、 显微形态和 XRD图谱与 实施例 1类似。
实施例 3:
将 30g纯度为 90 %的美罗培南粗品加入到 100ml温度为 30°C的 15%碳酸 氢钠溶液中, 搅拌至完全溶解, 向所得溶液中加入活性炭 6g, 在 30°C脱色后 过滤,向滤液中加入 30%的硫酸溶液至 pH =9,加入晶种后继续加酸至 pH =5.8, 降温至 -5°C , 搅拌 2h, 过滤, 滤饼以冷水淋洗, 真空干燥, 得到美罗培南三水 合物晶体 24.2g。 收率: 80.7%, 纯度(以无水美罗培南计)为 99.6%。
所得产品经分析为美罗培南三水合物, 其外观、 显微形态和 XRD图谱与 实施例 1类似。
实施例 4:
将 30g纯度为 85%的美罗培南粗品加入到 100ml温度为 30°C的 5%碳酸钠 溶液中,搅拌至完全溶解,向所得溶液中加入 活性炭 6g,在 10°C脱色后过滤, 向滤液中加入 20%的盐酸溶液至 pH =8, 加入晶种后继续加酸至 pH =5.6, 降 温至 0°C , 搅拌 2h, 过滤, 滤饼以冷水淋洗, 真空干燥, 得到美罗培南三水合 物晶体 23.8g。 收率: 79.3%, 纯度(以无水美罗培南计)为 99.5%。
所得产品经分析为美罗培南三水合物, 其外观、 显微形态和 XRD图谱与 实施例 1类似。
实旄例 5:
将 30g纯度为 85%的美罗培南粗品加入到 100ml温度为 30°C的 5%碳酸钠 溶液中,搅拌至完全溶解,向所得溶液中加入 活性炭 6g,在 10°C脱色后过滤, 向滤液中加入 20%的盐酸溶液至 pH =6.5, 加入晶种后继续加酸至 pH =5.6, 降温至 0°C , 搅拌 2h, 过滤, 滤饼以冷水淋洗, 真空干燥, 得到美罗培南三水 合物晶体 23.8g。 收率: 79.3%, 纯度(以无水美罗培南计) 为 99.5%。
所得产品经分析为美罗培南三水合物, 其外观、 显微形态和 XRD图谱与 实施例 1类似。
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