技术领域

本发明属于化学领域， 涉及一种药物晶体的制备方法。 背景技术

三 水合 美 罗 培 南 （ Meropenem trihydrate ) , 化 学 名 称 为 (4R,5S,6S)-3-[[(3S，5S)-5- (二甲基氨甲酰基) -3-吡咯烷]硫] -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4- 曱基 -7-氧 -1-氮汉环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-羧酸三水合物， 分子式为 C ₁₇ H ₂₅ N ₃ 0 ₅ S'3H ₂ 0。白色至微黄色结晶性粉末，无臭， CAS号为 119478-56-7。

¾口下：

该药物由日本住友株式会社开发， 1995 年由阿斯利康以商品名" Merrem" 及" Memnem"在日本以外的地方上市， 属于 β-内酰胺类抗生素， 碳青霉烯的分 类下。 该药物具有非常广泛的抗菌性， 可用于治疗多种不同的感染， 包括脑膜 炎及肺炎等，其抗菌谱和抗菌作用均与亚胺培 南相似，但由于结构上带有甲基 的碳氢霉烯， 对肾脏内的脱氢肽酶较稳定， 不需要酶抑制剂， 相比亚胺培南亦 能降低癫痫的风险。

培南类抗生素是目前研发难度大，生产工艺复 杂的一类药物， 主要通过化 学全合成来制备，合成工艺过程包括关键侧链 合成和骨架母核的合成。结晶作 为美罗培南生产过程必需的纯化步驟，应用于 生产的最后阶段， 并决定产品的 最终品质。

近几年已有一些公开美罗培南三水合物晶体制 备方法的专利。

US2007197781、 CN200610083362.7公开了一种向美罗培南粗品水溶� �中 加入大量丙酮进行溶析结晶的方法。 由于美罗培南在水中的溶解度较小， 因此 加入丙酮的量比较大， 造成操作成本高， 产品溶剂残留大， 生产过程安全隐患 大等问题。

US20090216101 公开了将溶有美罗培南粗品的水溶液通过反向 渗透膜浓 缩， 再加入四氢呋喃或丙酮等溶析剂得到美罗培南 晶体的方法。

US2009264643提供了先向美罗培南粗品水溶液中加 氨水、 曱酸调节 pH， 再加入四氢呋喃进行溶析结晶的工艺。谅工艺 过程繁瑣，且四氢呋喃属于二类 溶剂， 应避免在最后的结晶过程中使用。

CN201010232062.7公开了一种美罗培南三水合物结� �的精制方法， 将美 罗培南粗品溶解在温度为 30~70°C的水中， 用活性炭脱色， 在 5~3(TC下过滤， 降温到 0〜10°C析晶， 过滤后得到美罗培南三水合物晶体和滤液， 进一步在所 述滤液中加入低级醇或酮等有机溶剂回收美罗 培南。

CN201010232096.6公开了下面的结晶方法： 将美罗培南粗品溶解在温度 为 30~70 °C的水中，用活性炭脱色，过滤后向滤液中加 入有机溶剂，降温到 -20~0 °C 使溶液中形成晶核， 再使晶核融化， 加入有机溶剂析晶， 过滤后得到美罗培南 三水合物晶体。

CN201010275223.0提供了一种在曱醇中结晶美罗培� �的方法： 将粗品溶 于曱醇后， 进行脱色、 除炭、 除菌过滤， 向滤液中加入水与沉淀剂 （醇、 酮、 醚、 四氢呋喃或混合物）的混合液析晶， 用水和醇或酯的混合溶剂洗涤后干燥 得到产品。

CN201110218567.2提供了一种在氢氧化钠水溶液中� �晶美罗培南的方法： 将粗品溶于 10%氢氧化钠水溶液， 脱色、 过滤， 在 0°C析晶， 向滤液中加入乙 酸乙酯回收美罗培南。但是， 采用该方法美罗培南容易发生开环反应。 在该文 献记载的工艺条件下，美罗培南原料中将有约 50%发生开环反应， 因而 ΐ亥方法 实际上得到的产品收率极低， 杂质含量很高， 且实施工业化难度较大， 不能保 证产品质量的稳定性。 发明内容

本发明的目的在于提供一种美罗培南三水合物 的制备方法，使所得美罗培 南三水合物产品收率高、 純度高， 无有机溶剂残留， 且制备方法筒单。

本发明的技术方案如下：

一种美罗培南三水合物晶体的制备方法， 包括以下步骤：

1 )将美罗培南粗品溶解在碱液中， 形成美罗培南饱和溶液；

2 ) 向所述饱和溶液中加入活性炭脱色， 过滤， 得滤液； 3 )向所述滤液中加酸溶液使 pH<7, 降温析晶， 过滤得美罗培南三水合物 晶体。

优选地， 步骤 1 )所述碱液的 pH为 7〜12。

优选地，所述碱液为弱碱溶液，更优选选自氨 水、碳酸钠、碳酸氢钠溶液， 质量浓度为 5〜： 15%。

优选地， 所述碱液为氢氧化钾或氢氧化钠溶液。

优选地， 步骤 3 ) 所述酸溶液选自盐酸、 4酸或醋酸溶液， 质量浓度为 10~50%。

优选地， 步驟 3 ) 向所述滤液中加酸溶液使 pH为 4~7。

优选地， 步骤 1 )所述碱液的温度为 10~30°C , 更优选为 20~30°C。

优选地， 步骤 3 )所述降温析晶的温度为 -5〜10。C。

优选地， 步骤 1 )所述美罗培南粗品的纯度为 80~90%。

优选地， 步骤 2 ) 的脱色温度为 10~30°C。

步骤 3 ) 的步骤中可以选择添加或不添加晶种。

优选地， 步骤 3 )为： 向所述滤液加酸调至 pH6.5~9， 添加晶种， 继续加 酸至 pH5.5~6.0, 降温至 -5~5 °C , 搅拌析晶， 过滤得美罗培南三水合物晶体。

优选地， 所述制备方法还包括对步骤 3 )所得美罗培南三水合物晶体进行 冷水淋洗的步骤。

与比较接近的专利文献 CN201110218567.2记载的方法不同， 本发明严格 控制了用于溶解美罗培南粗品的碱液的 pH值， 在保证美罗培南在读碱液中具 有较大溶解度的同时， 大大降低了美罗培南发生开环反应的几率。 另外， 在加 入碱液溶解并以活性炭脱色后， 本发明方法将溶液的 pH调至了酸性， 然后降 温析晶，从而避免了美罗培南长时间处于碱性 环境下，对降低美罗培南发生开 钚反应起到重要作用。

本发明方法工艺简单， 容易进行工业化实施， 避免了使用有机溶剂， 过程 安全环保；在工艺过程中通过优选控制各步骤 中的温度，进一步降低了美罗培 南的开环降解， 获得的美罗培南三水合物收率高， 純度高， 质量稳定。 附图说明 图 1为实施例 1所得产品的 200倍显微照片。

图 2为实施例 1所得产品的 XRD图谱。

图 3为美罗培南三水合物标准品的 RD图谱。 具体实施方案 下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该 理解的是，本发明实施例所 述制备方法仅仅是用于说明本发明， 而不是对本发明的限制，应用本发明的构 思对本发明的制备方法的简单改进都在本发明 要求保护的范围内。

以下实施例中的试剂均为市售产品， 美罗培南粗品为按照美国专利

US4943569记载的方法制备得到。

实施例 1:

将 12g纯度为 80%的美罗培南粗品加入到 30mi温度为 10Ό的 8%氨水溶 液中， 搅拌至完全溶解， 向所得溶液中加入活性炭 3g, 在 20°C脱色后过滤， 向滤液中加入质量浓度为 10%的盐酸溶液至 pH =6.9, 降温至 10°C搅拌 2h, 过滤， 滤饼以冷水淋洗， 真空干燥， 得到美罗培南三水合物晶体 9.5g。 收率： 79.2%, 纯度（以无水美罗培南计） 为 99.5%。

所得产品经分析为美罗培南三水合物。该产品 外观为白色或类白色针状晶 体， 200倍显微照片如图 1所示， X D图谱如图 2所示， 美罗培南三水合物 标准品的 XRD图谱如图 3所示。

实施例 2:

将 40g纯度为 83 %的美罗培南粗品加入到 100ml温度为 20°C的 10%碳酸 钠溶液中， 搅拌至完全溶解， 向所得溶液中加入活性炭 8g, 在 20°C脱色后过 滤， 向滤液中加入 50%的醋酸溶液至 pH =6.1 , 降温至 0°C , 搅拌 2h, 过滤， 滤饼以冷水淋洗，真空干燥，得到美罗培南三 水合物晶体 31.8g。收率： 79.5%, 纯度（以无水美罗培南计） 为 99.6%。

所得产品经分析为美罗培南三水合物， 其外观、 显微形态和 XRD图谱与 实施例 1类似。

实施例 3:

将 30g纯度为 90 %的美罗培南粗品加入到 100ml温度为 30°C的 15%碳酸 氢钠溶液中， 搅拌至完全溶解， 向所得溶液中加入活性炭 6g, 在 30°C脱色后 过滤，向滤液中加入 30%的硫酸溶液至 pH =9,加入晶种后继续加酸至 pH =5.8, 降温至 -5°C , 搅拌 2h, 过滤， 滤饼以冷水淋洗， 真空干燥， 得到美罗培南三水 合物晶体 24.2g。 收率： 80.7%, 纯度（以无水美罗培南计）为 99.6%。

所得产品经分析为美罗培南三水合物， 其外观、 显微形态和 XRD图谱与 实施例 1类似。

实施例 4:

将 30g纯度为 85%的美罗培南粗品加入到 100ml温度为 30°C的 5%碳酸钠 溶液中，搅拌至完全溶解，向所得溶液中加入 活性炭 6g,在 10°C脱色后过滤， 向滤液中加入 20%的盐酸溶液至 pH =8, 加入晶种后继续加酸至 pH =5.6, 降 温至 0°C , 搅拌 2h, 过滤， 滤饼以冷水淋洗， 真空干燥， 得到美罗培南三水合 物晶体 23.8g。 收率： 79.3%, 纯度（以无水美罗培南计）为 99.5%。

所得产品经分析为美罗培南三水合物， 其外观、 显微形态和 XRD图谱与 实施例 1类似。

实旄例 5:

将 30g纯度为 85%的美罗培南粗品加入到 100ml温度为 30°C的 5%碳酸钠 溶液中，搅拌至完全溶解，向所得溶液中加入 活性炭 6g,在 10°C脱色后过滤， 向滤液中加入 20%的盐酸溶液至 pH =6.5, 加入晶种后继续加酸至 pH =5.6, 降温至 0°C , 搅拌 2h, 过滤， 滤饼以冷水淋洗， 真空干燥， 得到美罗培南三水 合物晶体 23.8g。 收率： 79.3%, 纯度（以无水美罗培南计） 为 99.5%。

所得产品经分析为美罗培南三水合物， 其外观、 显微形态和 XRD图谱与 实施例 1类似。