La présente invention concerne un procédé de préparation de N- carbonylarylimines de formule générale :

Ar ^ N-CO-R (i) dans laquelle Ar représente un radical aryle et R représente un radical phényle ou tbutoxy.

Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle et R représente un radical phényle ou tbutoxy. Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl- amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, ou bien Ar représente un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.

Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle.

Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuel¬ lement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétyl- amino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3.

Selon l'invention, les N-carbonylimines de formule générale (I) peuvent être préparées par action d'une base sur une suif one de formule générale :

S 0 ₂ - Ph

(II) Ar NH- CO-R dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et Ph représente un radical phényle éventuellement substitué, par exemple par un radical méthyle.

Généralement, on opère en présence d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium dans un solvant organique choisi parmi les éthers (tétrahydrofuranne) et les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène) à une température comprise entre 50 et 100°C. La sulfone de formule générale (II) peut être préparée, éventuellement in situ, par action d'un phénylsulfinate alcalin tel que le phénylsulf inate de sodium ou de potassium sur un mélange d'un aldéhyde de formule générale :

Ar-CHO (m) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, et d'un produit de formule générale

H ₂ N-CO-R (IV) dans laquelle R est défini comme précédemment en opérant dans un milieu hydro¬ organique tel qu'un mélange d'eau et d'un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol) en présence d'un acide tel que l'acide formique.

Les N-carbonylimines de formule générale (I) sont particulièrement utiles pour préparer stéréosélectivement les dérivés de la β-phénylisosérine de formule générale :

R -

0-G

dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et G représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle, tétrahydrofurannyle, tétrahydropyrannyle, β-triméthylsilyléthoxyméthyle, trialcoylsilyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -CH2-Phι dans lequel Phj représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone.

Les dérivés de la β-phénylisosérine de formule générale (V) sont particulièrement utiles pour préparer les taxoïdes thérapeutiquement actifs de formule générale :

0C0C ₆ H ₅

dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle dans un procédé qui consiste à faire réagir un produit de formule générale (V) sur un dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl- 10 baccatine III de formule générale :

OCOC ₆ H ₅

dans laquelle R'i représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle et G2 représente un groupement protecteur de le fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trialcoyle silyle, pour obtenir un produit de formule générale :

OCOC ₆ H ₅

dans laquelle Ar, R, R'ι_, G^ et G2 sont définis comme précédemment, dont les groupements protecteurs G]_, G2 et éventuellement R sont remplacés par des atomes d'hydrogène simultanément ou successivement. Généralement, l'estérification d'un produit de formule générale (VII) par un produit de formule générale (V) est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le pyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène, éthylbenzène, isopropylbenzène, chlorobenzène), un éther (tétrahydrofuranne), un nitrile (acétonitrile) ou un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90°C.

Lorsque G^ représente un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyl- oxyméthyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle, tétrahydrofurannyle, tétrahydropyran- nyle, β-triméthylsilyléthoxyméthyle ou trialcoylsilyle dont les radicaux alcoyles

contiennent 1 à 4 atomes de carbone, le remplacement des groupements protecteurs Gι_, G2 et éventuellement R'j du produit de formule générale (VIII) est effectué soit par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique éventuellement en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone éventuellement suivi d'un traitement par un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique éventuellement en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone, lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle soit par traitement par un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique éventuellement en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical silylé.

Lorsque Gj représente un radical -CH2-PI11 ou éventuellement benzyloxyméthyle, on effectue d'abord le remplacement des groupements protecteurs G2 et éventuellement R'i par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites ci- dessus pour obtenir le produit de formule générale :

dans laquelle R, Ar et R^ sont définis comme précédemment dont le groupement PI11-CH2- ou éventuellement benzyloxyméthyle est remplacé par un atome d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale (VI) .

Le remplacement du groupement Phj-CH2- ou éventuellement benzyloxyméthyle du produit de formule générale (IX) par un atome d'hydrogène s'effectue généralement par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur noir en opérant dans un solvant organique tel que l'acide acétique à une température comprise entre 0 et 60°C, de préférence voisine de 40°C. Il peut être avantageux d'opérer sous pression et éventuellement en présence d'une quatité catalytique d'un acide tel que l'acide perchlorique. Le même remplacement s'effectue aussi par l'action de la dichlorodicyanobenzoquinone (DDQ) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou l'acétonitrile.

Les dérivés du taxane de formule générale (VI) ainsi obtenus peuvent être éventuellement purifiés par application des techniques habituelles.

Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par action d'une N-carbonylarylimine de formule générale (I) sur l'anion d'un amide optiquement actif d'un acide hydroxyacétique protégé de formule générale :

G -, -0 -CH ₂ CO -N _s ( _X )

^R 3

V ^R 2 dans laquelle G^ est défini comme précédemment et -N représente le reste d'une

^R 3 base organique optiquement active, suivie de l'hydrolyse du produit ainsi obtenu de formule générale :

*, 2 dans laquelle R, Ar, G _j et -r^ sont définis comme précédemment.

^R 3

Il est particulièrement avantageux d'utiliser un amide de formule générale

(X) dans laquelle

N

\

^R 2 représente un reste L(+)-2,10-camphorsultame de formule :

(XII)

Le procédé est généralement mis en oeuvre en faisant réagir la N- carbonylarylimine de formule générale (I), éventuellement préparée in situ, sur l'amide de l'acide hydroxyacétique protégé préalablement anionisé. L'anionisation s'effectue généralement au moyen d'un amidure de métal alcalin. Parmi les amidures appropriés peuvent être cités le bis(triméthylsilyl) amidure de sodium (NHMDS), de lithium (LHMDS) ou de potassium (KHMDS), le diisopropylamidure de lithium (LDA), le diéthylamidure de lithium (LDEA), le dicyclohexylamidure de lithium (LDCHA), (CH3)3SiN(R')Li (R' = alcoyle, cycloalcoyle, aryle) et tBuLi. D'un intérêt tout particulier est le bis(triméthylsilyl) amidure de lithium qui permet d'obtenir un rendement élevé et une excellente stéréosélectivité.

Généralement l'anionisation est effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à une température inférieure à 0°C et de préférence voisine de -78°C.

L'action du produit de formule générale (I) sur le produit de formule géné- raie (X) préalablement anionisé s'effectue généralement dans le même solvant et à la même température.

Le produit de formule générale (XI) est hydrolyse en produit de formule générale (V) au moyen d'une base minérale telle que la soude, la potasse ou la lithine en milieu aqueux ou hydro-organique. Il est particulièrement avantageux d'opérer dans un mélange tétrahydrofuranne-eau en présence d'eau oxygénée. La température de la réaction est généralement comprise entre -10 et 20°C et de préférence au voisi¬ nage de 0°C.

Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

Dans un ballon tricol de 3 litres, muni d'un système d'agitation mécanique à pales, d'un thermomètre et d'une ampoule de coulée, on introduit 1200 cm3 d'eau, 600 cm3 de méthanol, 70,2 g de carbamate de tbutyle (0,6 mole) et 236,1 g de phénylsulfinate de sodium (1,44 mole) puis on ajoute 127,2 g de benzaldéhyde (1,2 mole). On agite à une température voisine de 20°C jusqu'à dissolution totale puis on ajoute, en 15 minutes, 45,2 cm3 d'acide formique pur (d = 1,22) (1,2 mole). Après 30 minutes le milieu se trouble. On poursuit l'agitation pendant 18 heures puis sépare le précipité formé par filtration sur verre fritte. Le précipité est lavé par 200 cm3

d'éther isopropylique puis est séché sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 69,4%, 144,5 g de N-tbutoxycarbonyl α-phénylsulfonylbenzylamine dont la structure est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton et le spectre de masse. La sulfone ainsi obtenue (6,94 g ; 0,02 mole) est mise en solution dans 60 cm3 de toluène anhydre puis on ajoute 3,31 g de carbonate de potassium (0,024 mole). On chauffe, tout en agitant, à une température voisine de 80°C pendant 3 heures. On ajoute 20 cm3 de toluène. Après refroidissement et filtration du mélange réactionnel, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 93%, 3,80 g de N-tbutoxycarbonyl benzylimine sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3050, 2970, 2925, 1730, 1650, 1590, 1485, 1460, 1320, 1275, 1260, 1155, 1000, 980, 885, 850, 755 et 690 cm" ¹ . - spectre de RMN du proton (360 MHz ; CDCI3) : 1,52 (s, 9H) ; 7,39-7,49 (m, 3H) ; 7,84 (m, 2H) ; 8,80 (s, 1H).

EXEMPLE 2

Dans un réacteur de 500 cm3, on introduit 10 g de la sulfone obtenue précédemment (28,8 mmoles), 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 18,3 g de carbonate de sodium préalablement séché (172,7 mmoles). On chauffe au reflux pendant 15 heures 20 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 5°C et filtration, le filtrat est concentré à sec. On obtient, avec un rendement de 96% après purification, 5,66 g de N-tbutoxycarbonyl benzylimine pure dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 1.