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Title:
PROCESS FOR THE PREPARATION OF TAXANE DERIVATIVES, NOVEL TAXANES SO OBTAINED AND ANTITUMOUR AND ANTILEUKAEMIA COMPOSITIONS CONTAINING SAME
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1994/011547
Kind Code:
A1
Abstract:
Process for the electrochemical preparation of taxane derivatives of general formula (I), based on a taxane derivative of general formula (III). The invention also concerns pharmaceutical compositions with outstanding antitumour and antileukaemia properties which contain a novel product of general formula (I) wherein R3 is a radical of general formula (II). In general formulae (I) and (III), R is a hydrogen atom or an acetyl or alkoxyacetyl radical, one of the symbols R1 or R2 is a hydrogen atom and the other is a hydroxy radical, R3 is a hydrogen atom or a radical of general formula (II) wherein Ar is an aryl radical and R4 is a benzoyl radical or a R5-O-CO- radical in which R5 is an alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, phenyl or heterocyclyl radical.

Inventors:
BOURZAT JEAN-DOMINIQUE (FR)
COMMERCON ALAIN (FR)
DEPREZ DOMINIQUE (FR)
PULICANI JEAN-PIERRE (FR)
Application Number:
PCT/FR1993/001102
Publication Date:
May 26, 1994
Filing Date:
November 10, 1993
Export Citation:
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Assignee:
RHONE POULENC RORER SA (FR)
BOURZAT JEAN DOMINIQUE (FR)
COMMERCON ALAIN (FR)
DEPREZ DOMINIQUE (FR)
PULICANI JEAN PIERRE (FR)
International Classes:
A61K31/335; A61K31/337; A61P35/00; C07D305/14; C25B3/25; (IPC1-7): C25B3/04; C07D305/14; C07D409/12; A61K31/38
Foreign References:
EP0253738A11988-01-20
Other References:
M.C. WANI, ET AL.:: "Plant tumour agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukaemic and antitumour agent from Taxus brevifolia", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,, vol. 93, no. 9, 5 May 1971 (1971-05-05), pages 2325 - 2327
G. CHAUVIERE, ET AL.:: "Analyse structurale et étude biochimique de produits isolés de l'if: Taxus baccata L. (Taxacées)", COMPTES RENDUS DES SEANCES DE L'ACADEMIE DES SCIENCES. SERIE II:MECANIQUE, PHYSIQUE, CHIMIE, SCIENCES DE L'UNIVERS, SCIENCES DE LA TERRE,, vol. 293, no. 7, 29 October 1981 (1981-10-29), pages 501 - 503, XP000651259
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Claims:
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de dérivés du taxane de formule générale OCOC6H5 dans laquelle : un des symboles Ri ou R.
2. représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, R.
3. représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale : dans laquelle Ar représente un radical aryle, et R.
4. représente un radical benzoyle ou un radical R5OCO dans lequel R.
5. eprésente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle, caractérisé en ce que l'on effectue dans un solvant ou un mélange de solvants ou un mélange hydroorganique, la réduction électrolytique d'un produit de formule générale : OCOCgH5 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou alcoxyacétyle et R , R2 et R3 sont définis comme précédemment en présence d'un électrolyte support. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'électrolyte est constitué d'un sel de magnésium, calcium, de cérium ffl, de strontium ou de lithium ou, éventuellement, lorsque R représente un radical acétyle ou alcoxyacétyle d'un sel d'ammonium soluble dans le solvant ou le mélange de solvants ou dans le mélange hydroorganique. 3 Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le sel est choisi parmi le chlorure de magnésium, le chlorure de calcium, le chlorure de cérium m, le chlorure de strontium, le chlorure de lithium et éventuellement le chlorure d'ammonium. 4 Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que les solvants sont choisis parmi les alcools aliphatiques et le mélange hydroorganique est un mélange alcooleau. 5 Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le solvant est le méthanol. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée dans un électrolyseur comportant une cathode de mercure. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée de préférence dans un électrolyseur à diaphragme. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le diaphragme est constitué par un matériau poreux ou par une membrane échangeuse de cations. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée à potentiel contrôlé compris entre 1,65 et 2,1 volt par rapport à une électrode de référence au calomel selon la nature du cation de l'électrolyte; .
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle dans laquelle Ri et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (H) dans laquelle : Ar représente un radical phényle ou ou βnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycar¬ bonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou α ou β naphtyles, ou un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes de fluor et de chlore et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone, et R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5OCO dans lequel R5 représente : un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl1 (éventuellement substitué en 4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 4 à 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R3 représente un radical de formule générale (H) dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle ou un radical thiényl2 ou 3 ou furyl2 ou 3 et R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5OCO pour lequel R5 représente un radical tbutyle. Nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I) Ri et R2 sont définis comme dans la revendication 1 et R3 représente un radical de formule générale (H) dans laquelle Ar représente un radical hétérocyclyle défini comme dans l'une des revendications 10 ou 11 et R4 représente un radical benzoyle ou un radical de formule générale R5OCO dans laquelle R5 est défini comme dans l'une des revendications 1, 10 ou 11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'au moins un dérivé selon la revendication 12 à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables.
Description:
Procédé de préparati on de dérivés du taxane , nouveaux taxanes ai nsi obtenus et l es composi ti ons anti tumoral es et anti l eucémi ques qui l es conti ennent

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de 5 dérivés du taxane de formule générale :

OCOC 6 H 5 dans laquelle : un des symboles R ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, 10 - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :

ÔH dans laquelle

Ar représente un radical aryle, et

R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO dans lequel R5 15 représente un radical alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle.

Plus particulièrement la présente invention concerne un procédé de préparation des produits de formule générale (I) dans laquelle R et R2 étant définis comme précédemment, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical de 20 formule générale (H) dans laquelle :

Ar représente un radical phényle ou α- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino,

25 alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy,

alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont les radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, ou un radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonyl- amino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone,

R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO- dans lequel R5 représente : - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,

- un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino,

amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 4 à 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et Plus particulièrement encore, la présente invention concerne la préparation des produits de formule générale (I) dans laquelle Rj et R2 étant définis comme précédemment, R3 représente un radical de formule générale (H) dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle ou un radical thiényl-2 ou -3 ou furyl-2 ou -3 et R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO- pour lequel R5 représente un radical butyle.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle Rj et R2 sont définis comme précédemment, et R3 représente un radical de formule générale (π) dans laquelle Ar représente un radical hétérocyclyle défini comme précédemment et R4 représente un radical benzoyle ou un radical de formule générale R5-O-CO dans laquelle R5 est défini comme précédemment, constituent des produits nouveaux qui présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale :

OC OC 6 H 5 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou alcoxyacétyle et Rj, R2 et R3 sont définis comme précédemment.

Selon l'invention, la réduction du groupement R-O- est effectuée par voie électrochimique selon la réaction suivante:

; R 1 = H et R 2 = OH)

La réduction électrolytique à partir d'un produit de formule générale (III) est réalisée dans un électrolyseur contenant un catholyte constitué d'un électrolyte support contenant des ions magnésium, calcium, cérium , strontium ou lithium ou éventuellement, lorsque R représente un radical acétyle ou alcoxyacétyle, des ions ammonium (NH4 + ) et d'un solvant ou d'un mélange de solvants ou d'un mélange hydro-organique dans lequel est dissous le produit de formule générale (III) à une concentration comprise entre 0,1 g 1 et la saturation de la solution.

La quantité d'électricité théorique nécessaire pour effectuer la réduction d'un produit de formule générale (lu) en produit de formule générale (I ; Rj = OH et R2 = H) et (I ; Ri = H et R2 = OH) est de 2 faradays (ou 193.000 coulombs) par molécule.

Selon les conditions de mise en oeuvre du procédé électrolytique, il est possible d'obtenir préférentiellement le produit de formule générale (I) pour lequel Rj représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène selon la nature de l'électrolyte et l'acidité du milieu. Généralement, l'épimérisation n'est pas constatée lorque la réduction électrolytique est effectuée en présence d'ions ammonium, le compartiment anodique contenant un acide protonique.

Préférentiellement, la réduction . s'effectue dans un électrolyseur à diaphragme.

Selon un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, la réduction électrolytique est effectuée dans un électrolyseur comportant une cathode, un compartiment cathodique, un diaphragme séparateur, un compartiment anodique et une anode dont les caractéristiques sont les suivantes : a) la cathode est constituée d'un matériau conducteur de l'électricité sur lequel la réduction a lieu à un potentiel supérieur à celui de la réduction du solvant ou de l'un des constituants de l'électrolyte support, ou à un potentiel tel que la réduction du

solvant ou de l'un des constituants de l'électrolyte support n'est pas suffisamment importante pour gêner la réduction du produit, b) le compartiment cathodique contient le catholyte qui est constitué d'une solution du produit de formule générale (III) dans un milieu organique ou hydroorganique et d'un électrolyte contenant des ions magnésium, calcium, cérium ffl , strontium ou lithium ou éventuellement ammonium (NH4 + ). Lorsque l'on opère en présence d'ions ammonium, le pH peut être maintenu légèrement alcalin, c'est-à-dire compris de préférence entre 7 et 9, par addition d'ammoniaque, c) le diaphragme séparateur est constitué d'un matériau poreux tel qu'une plaque, un manchon ou une bougie de verre fritte ou de porcelaine ou par une membrane échangeuse d'ions, de préférence une membrane échangeuse de cations, d) le compartiment anodique contient ou bien l'anolyte constitué de préférence par le même solvant ou mélange de solvants et le même électrolyte support que celui qui est utilisé dans le compartiment cathodique, ou bien un acide dilué dans le même solvant ou mélange de solvants que celui contenu dans le catholyte, e) l'anode est constituée d'un matériau conducteur de l'électricité dont la nature n'est pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé.

Généralement, l'anode est constituée par un matériau conducteur de l'électricité inattaquable dans les conditions de l'électrolyse, tel que par exemple le platine poli, massif ou sur support conducteur, le graphite ou le carbone vitreux. De préférence, la cathode est constituée par une nappe de mercure. L'électrolyte support est constitué d'un sel de magnésium ou de calcium ou éventuellement d'ammonium, tel que le chlorure de magnésium, le chlorure de calcium, le chlorure de cérium m , le chlorure de strontium, le chlorure de lithium ou le chlorure d'ammonium, soluble dans le solvant ou le mélange de solvants. Généralement, on utilise des solvants pratiques qui solubilisent facilement les produits de formule générale (I) et (III) et qui permettent un isolement facile des produits de formule générale (I ; Ri = OH et R2 = H) et (I ; Ri = H et R2 ≈ OH). De préférence, les solvants seront choisis parmi les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou le tbutanol et le mélange hydro-organique est un mélange alcool-eau.

Le pH doit être compatible avec la stabilité du substrat et il peut être maintenu légèrement alcalin au cours de l'électrolyse, c'est-à-dire compris de préférence entre 7 et 9, par addition d'ammoniaque en solution aqueuse ou par barbotage de gaz ammoniac lorsque l'on utilise le chlorure d'ammonium.

La nature du diaphragme séparant l'anolyte du catholyte n'est pas une caractéristique essentielle de l'invention. C'est ainsi qu'on peut utiliser tout diaphragme de type connu, constitué par un matériau poreux comme le verre fritte, la porcelaine avec ou sans gel conducteur limitant la diffusion des réactifs ou par des membranes échangeuses d'ions de préférence échangeuses de cations. Lorsque l'anolyte contient un acide dilué, il est particulèrement avantageux d'utliser une membrane échangeuse de cations afin de maintenir le pH dans le catholyte par migration des ions H + à travers la membrane au cours de l'électrolyse. Les membranes peuvent être de type homogène ou hétérogène et elles peuvent éventuellement être renforcées par une trame. De préférence sont utilisées des membranes qui ne gonflent pas, qui ne gaufrent pas et qui sont stables en présence des divers constituants de l'anolyte et du catholyte.

Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, l'anode, la cathode et le diaphragme séparateur sont disposés selon des plans parallèles horizontaux dans le cas d'une cathode constituée par une nappe de mercure.

La température du bain d'électrolyse est généralement comprise entre 0 et 30°C.

L'électrolyse est effectuée à potentiel contrôlé, celui-ci peut être fixé environ entre -1,65 et -2,1 volt par rapport à une électrode de référence au calomel, selon la nature du cation de l'électrolyte.

La quantité théorique d'électricité mise en oeuvre est de 2 Faradays (ou 193.000 coulombs) par mole d'un produit de formule générale (III). Pratiquement la quantité d'électricité utilisée peut être de 2 à 5 fois la quantité théorique, mais peut aussi être très nettement supérieure. De préférence, la réaction est suivie par la disparition du produit de départ qui est déterminée par chromatographie en couche mince.

Le catholyte peut être mis en circulation par exemple sous l'action d'une pompe. Le circuit peut en outre comprendre des dispositifs annexes tels qu'échangeurs de température ou vases d'expansion ; un tel vase d'expansion permet en particulier d'alimenter le catholyte en produit de formule générale (III) et permet également d'effectuer un soutirage pour l'extraction des produits de formule générale (I).

L'anolyte peut également être soumis à une circulation. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, le circuit du catholyte est similaire à celui

de l'anolyte, ce qui permet d'équilibrer les pressions de part et d'autre du diaphragme séparateur.

Selon un autre mode de mise en oeuvre particulier de l'invention, on dispose des intercalaires dans les compartiments anodique et cathodique. Ces intercalaires servent à éviter, d'une part, les déformations de la membrane échangeuse d'ions et, d'autre part, les contacts de cette membrane avec les électrodes. Ils servent également à améliorer l'homogénéité de concentration du catholyte.

En l'absence d'intercalaire, la vitesse de circulation du catholyte dans le compartiment cathodique est habituellement supérieure à 10 cm/s, de préférence supérieure à 50 cm/s. Lorsque l'on utilise un intercalaire, la vitesse apparente du catholyte (vitesse dans le compartiment cathodique supposé sans intercalaire) est habituellement supérieure à 1 cm/s, de préférence supérieure à 10 cm/s.

Selon un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, la cellule peut être constituée simplement d'un récipient, parallélépipédique ou cylindrique, en une matière inerte vis-à-vis des constituants des électrolytes.

D'une façon générale, toute cellule électrolytique comportant une anode et une cathode séparées par un ou plusieurs diaphragmes assurant la conductibilité ionique est susceptible d'être employée, la disposition des éléments n'étant pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé. Les produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont séparés par application des méthodes habituelles.

La mise en oeuvre du procédé selon l'invention conduisant, éventuellement à partir d'un produit déterminé de formule générale (III) au mélange des produits correspondants de formule générale (I) pour laquelle, d'une part, Ri représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène et, d'autre part, Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxy, la séparation des produits ainsi obtenus peut être effectuée selon les méthodes connues telles que la chromatographie.

Les produits de formule générale (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R3 représente un atome d'hydrogène correspondent respectivement à la désacétyl-10 baccatine III et à la baccatine III qui peuvent être isolées, selon les méthodes connues, à partir des extraits de différentes variétés d'ifs (Taxus sp.).

Les produits de formule générale (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R3 représente tin radical de formule générale (II)

dans laquelle Ar représente un radical aryle et R4 représente un radical benzoyle correspondent respectivement au désacétyl-10 taxol et au taxol qui peuvent être obtenus selon les procédés décrits dans les brevets européens EP 0 253 739, EP 0 336 840, EP 0400 971 et EP 0428 376 ou dans la demande internationale PCT WO 9209589.

Les produits de formule générale (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar représente un radical aryle et R4 représente un radical tbutoxycarbonyle peuvent être obtenus selon les procédés décrits dans les brevets européens EP 0 253 738 et EP 0 336 841 ou dans la demande internationale PCT WO 9209589.

Les produits de formule générale (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou alcoxyacétyle et R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 représente un radical benzoyle ou un radical R5-O-CO- peuvent être obtenus par action du chlorure de benzoyle ou d'un dérivé réactif de formule générale :

R5-O-CO-X (IV)

dans laquelle X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R5 ou -O-CO- R5 sur un dérivé de la baccatine lu ou de la désacétyl-10 baccatine lu de formule générale :

OC OC 6 H 5 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Gi représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trialcoylsilyle, dialcoylarylsilyle, alcoyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle et G2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou alcoxyacétyle (méthoxyacétyle), pour donner un produit de formule générale :

0C0C 6 H 5 dans laquelle Ar, R5, G et G2 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement du groupement protecteurs Gi et éventuellement du radical G2 par des atomes d'hydrogène. Généralement, l'action du réactif de formule générale (IV) sur le dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-10 baccatine lu de formule générale (V) est effectuée dans un solvant organique tel qu'un ester comme l'acétate d'éthyle en présence d'une base minérale ou organique telle que le bicarbonate de sodium à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C. Généralement le remplacement du groupement protecteur Gi et du radical

G2 du produit de formule générale (VI) par un atome d'hydrogène est effectué par traitement en milieu acide tel que par exemple l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, isopropanol) ou l'acide fluorhydrique aqueux à une température comprise entre 0 et 40°C lorsque G représente un radical silylé et G2 représente un radical alcoxyacétyle.

Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Ri et R2 sont définis comme précédemment et R3 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar est représente un radical hétérocyclyle défini comme précédemment et R4 représente un radical benzoyle ou un radical de formule générale R5-O-CO dans laquelle R5 est défini comme précédemment manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou

adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.

Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra¬ tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu- lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.

La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo¬ sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plu- sieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les sup¬ ports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.

Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une

quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.

Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale. Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anti¬ corps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, b ou d) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocorticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.

Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu¬ lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.

Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

On procède à la réduction électrolytique du tbutoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13 (ou docetaxel ou Taxotère®) dans une cellule d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes :

- la cellule est un vase de verre de 100 cm3 divisé en deux compartiments par une membrane échangeuse de cations,

- la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est d'environ 10 cm2,

- l'anode est une grille de platine,

- l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.

Dans le compartiment cathodique, on introduit 4 cm3 d'une solution contenant :

- tbutoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α 51,1 mg

- chlorure de calcium q.s.p. . 0.05M

- méthanol q.s.p. 10 cm3

Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 du même mélange ne contenant pas le substrat.

Après désaération de la solution pendant 10 minutes par barbotage d'un courant d'argon, qui est maintenu pendant toute la durée de l'électrolyse, le potentiel de la cathode est fixé à -1,95 volt par rapport à l'électrode de référence.

On électrolyse la solution pendant le temps nécessaire au passage de 14,2 coulombs.

A l'électrolysat, on ajoute 20 μl d'acide acétique. Après avoir éliminé le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 35°C, le résidu est repris par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 cm3 d'eau. On extrait par 10 cm3 et 2 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Après séchage de la phase organique, séparée par décantation, sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 35°C. On obtient ainsi 42,3 mg de produit brut dont les constituants sont séparés par chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice (épaisseur : 0,25 mm) en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol- acétonitrile (84-8-8 en volumes) On obtient ainsi, avec un rendement de 15 %, 7,4 mg de tbutoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β oxo-9 taxène-11 yle-13α, c'est-à-dire un produit de formule générale (I) pour lequel Ri représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène, et, avec un rendement de 20 %, 9,6 mg de tbutoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-l,7α oxo-9 taxène 11 yle-13α, c'est-à-dire un produit de formule générale (I) pour lequel Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydroxy.

EXEMPLE 2

On effectue la réduction électrolytique du benzoylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α diacétoxy-4,10β époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β oxo-9 taxène-11 yle-13α (ou taxol) dans une cellule d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes :

- la cellule est un vase de verre de 10 cm3 divisé en 2 compartiments par une membrane échangeuse de cations,

- la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est de 4 cm2,

- l'anode est une grille de platine, - l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.

Dans le compartiment cathodique, on introduit 10 cm3 d'une solution contenant :

- benzoylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α diacétoxy-4,10β époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β oxo-9 taxène-1 yle-13α 61,9 mg

- chlorure d'ammonium q.s.p. . 0,1M

- ammoniaque [solution aqueuse à 33 % (p/v) 0,2 cm3

- méthanol q.s.p. . 10 cm3

Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 d'une solution 0.1M de chlorure d'ammonium dans le méthanol.

La solution est désaérée par barbotage d'argon pendant 10 minutes, puis le potentiel de la cathode est fixé à -1,80 volt par rapport à l'électrode de référence jusqu'au passage de 14 coulombs. Le potentiel est ensuite fixé à -1,85 volt. Après le passage de 42 coulombs au total, l'électrolyse est arrêtée. On ajoute 0,1 cm3 d'acide acétique pur puis on élimine le solvant par concentration sous pression réduite à une température inférieure à 35°C. Le résidu obtenu est repris par 10 cm3 d'eau puis on extrait par 10 cm3 puis 2 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 10 cm3 d'une solution aqueuse de tampon phosphate 0,2M à pH = 7,4. Après séchage et concentration à sec de la phase organique, on obtient 49,7 mg d'un produit brut qui est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice (épaisseur : 0,25 mm) en éluant avec un mélange [acétate d'éthyle-dichloro- méthane-méthanol (55-40-5 en volumes)]. On isole ainsi, avec un rendement de 45 %, 26,3 mg de benzoylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α acétoxy-4 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β oxo-9 taxène- 11 yle-13 qui présente les caractéristiques suivantes.

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm en ppm)

1,14 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,17 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,64 (s, 3H : -CH 3 19 ou 18) ; 1,68 (s, 3H : -CH3 19 ou 18) ; 1,80 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 2,29 (mt, 2H : -CH2 14) ; 2,37 (s, 3H : -COCH3) ; 2,57 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 3,40 et 3,77 (dd, J = 16 , IH chacun : -CÏÏ2 10) ; 3,88 (s large, IH : -OH 2') ; 4,03 (d, J = 7, IH : -H 3) ; 4,18 et 4,29 (2d, J = 8, IH chacun : -CH 2 20) ; 4,27 (mt, IH : -H 7) ; 4,78 (s large, IH : -H 2') ; 4,93 (d large, J = 9, IH : -H 5) ; 5,68 (d, J = 7, IH : -H 2) ; 5,78 (dd, J = 9 et 3, IH : -H 3') ; 6,10 (mt, IH : -H 13) ; 7,20 (d, J = 9, IH : -CONH-) ; 7,30 à 7,45 (mt, 5H : -C6H5 3') ; 7,45 à 7,55 [mt, 5H : -OCOC6H 5 (-lï3 et -H 5) et -NHCOC 6 H 5 (-H 3, -H 4 et -H 5)] ; 7,62 [t, J = 7,5, IH : -OCOC 6 H 5 (-Ii 4)] ; 7,75 (d, J = 7,5, 2H : -NHCOC 6 H 5 (-H 2 et -H 6)] ; 8,12 [d, J = 7,5, 2H : -OCOC 6 H 5 (-H 2 et -H 6)].

EXEMPLE 3

On effectue la réduction électrolytique du tbutoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α (ou docetaxel) dans une cuve d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes :

- la cellule est un vase de verre de 100 cm3 divisé en 2 compartiments par une membrane échangeuse de cations,

- la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est de 4 cm2,

- l'anode est une grille de platine,

- l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.

Dans le compartiment cathodique, on introduit 20 cm3 d'une solution contenant :

- docetaxel , 404,6 mg

- chlorure de calcium q.s.p.... 0,05 M

- méthanol q.s.p. . 10 cm3

Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 d'une solution 0,5 M d'acide chlorhydrique dans le méthanol.

La solution est désaérée par barbotage d'argon pendant 10 minutes, puis le potentiel de la cathode est fixé à -1,95 volt par rapport à l'électrode de référence. Après 3 heures 49 minutes d'électrolyse, c'est-à-dire le temps nécessaire au passage de 197 coulombs, l'électrolyse est arrêtée. On ajoute 0,1 cm3 d'acide acétique pur et

0,5 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après avoir éliminé le solvant par concentration sous pression réduite, le résidu est repris par 20 cm3 d'acétate d'éthyle et 20 cm3 d'eau permutée. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 20 cm3 d'une solution aqueuse de tampon phosphate 0,2 M à pH voisin de 7. Après séchage et concentration à sec de la phase organique, on obtient 381,2 mg d'un produit brut dont les constituants sont séparés par chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice. Le produit brut est repris par le minimum d'un mélange dichlorométhane-méthanol (50-50 en volumes) puis injecté sur 8 plaques de gel de silice (Kieselgel 60 F 254, Merck) de 2 mm d'épaisseur en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétonitrile-méthanol (55-40-5 en volumes). On isole ainsi, avec un rendement de 29,2 %, 116 mg de tbutoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α acétoxy-4 époxy-5β,20 dihydroxy- l,7β oxo-9 taxène- 11 yle-13 qui présente les caractéristiques suivantes : - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,22 (s, 3H : -CÏÏ3 16 ou 17) ; 1,26 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,39 [s, 9H : -0(013)3] ; 1,69 (s. 3H : -CÏÏ3 19) ; 1.79 (s, 3H : -CH3 18) ; 1,84 [ddd, J = 16, 9 et 2, IH : -(CH)-H 6] ; 2,33 (mt, 2H : -CH 2 14] ; 2,40 (s, 3H : -COCH3) ; 2,65 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 3,42 (s, IH : -OH 2') ; 3,50 et 3,85 (dd, J = 16, IH chacun : -CH2 10) ; 4,10 (d, J = 7, IH : -H 3) ; 4,22 et 4,35 (2d, J = 8, IH chacun : -CH2 20) ; 4,33 (mt, IH : -H 7) ; 4,65 (dd, IH : -H 2') ; 5,00 (dd. J = 2 et 8, IH : -fl 5) ; 5,30 (d large, J = 10, IH : -H 3') ; 5,45 (d, J = 10, IH : -CO H-) ; 5,73 (d, J = 7, IH : -H 2) ; 6,17 (t large, J = 8, IH : -H 13) ; 7,30 à 7,50 (m, 5H : -C^s 3') ; 7,53 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H 5 (-ϋ 3 et -H 5)] ; 7,67 [t, J = 7,5 Hz, IH : -OCOC 6 H 5 (-H. 4)] ; 8,15 [d, J = 7,5, 2H : -OCOC 6 H 5 (-H 2 et -H 6)].

EXEMPLE 4

On effectue la réduction électrolytique du tbutoxycarbonylamino-3 phényl- 3 hydroxy-2 proρionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 trihydroxy-l,7α,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α dans une cuve d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes :

- la cellule est un vase de verre de 120 cm3 divisé en 2 compartiments par une membrane échangeuse de cations,

- la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est de 12 cm2,

- l'anode est une grille de platine,

- l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.

Dans le compartiment cathodique, on introduit 20 cm3 d'une solution contenant : - tbutoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7α,10β oxo-9 taxène-llyle-13α 607,4mg

- chlorure de calcium q.s.p.... 0,05 M

- méthanol q.s.p. 50 cm3 Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 d'une solution 0,5 M d'acide chlorhydrique dans le méthanol.

La solution est désaérée par barbotage d'argon pendant 10 minutes, puis le potentiel de la cathode est fixé à -2,0 volt par rapport à l'électrode de référence. Après 2 heures 30 minutes d'électrolyse, c'est-à-dire le temps nécessaire au passage de 224 coulombs, l'électrolyse est arrêtée. On ajoute 10 cm3 dune solution 0,1 M d'acétate de sodium dans le méthanol. Après avoir éliminé le solvant par concentration sous pression réduite à une température inférieure à 35°C, le résidu est repris par 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'eau permutée. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 25 cm3 d'une solution aqueuse de tampon phosphate 0,2 M à pH voisin de 7. Après séchage et concentration à sec de la phase organique à une température inférieure à 35°C, on obtient 594,8 mg d'un produit brut dont les constituants sont séparés par chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice. Le produit brut est repris par le minimum d'un mélange dichlorométhane-méthanol (50- 50 en volumes) puis injecté sur 12 plaques de gel de silice (Kieselgel 60 F 254, Merck) de 2 mm d'épaisseur en éluant avec un mélange dichlorométhane- acétonitrile-méthanol (80-16-4 en volumes). On isole ainsi, avec un rendement de 38,5 %, 229,4 mg de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate- (2R,3S) de benzoyloxy-2α acétoxy-4 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7α oxo-9 taxène- 11 yle-13α qui présente les caractéristiques suivantes :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,10 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,20 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,36 [s, 9H : -C(CH 3 ) 3 ] ; 1,62 (s, 3H : -CH3 19) ; 1,72 (s, 3H : -CH3 18) ; 1.73 (s. IH : -OH 1) ; 2,15 à 2,45 (mt, 4H : -CH 2 -14 et -CH 2 - 6) ; 2,49 (s, 3H : -COCH3) ; 3,28 (s large, IH : -OH 2') ; 3,43 (d

large, J = 16, IH : -(CH)-H 10) ; 3,78 (ddd, J = 12, 4 et 2,5, IH : -H 7) ; 4,12 (d, J = 16, IH : -(CH)-H 10) ; 4,20 (d, J = 7, IH : -fi 3) ; 4,38 (ab limite, J = 11, 2H : -CH 2 - 20) ; 4,58 (d, J = 12, IH : -OH 7) ; 4,62 (s large, IH : -H 2') ; 4,99 (dd, J = 9 et 5, IH: -H 5) ; 5,28 (d large, J = 10, IH : -fl 3') ; 5,38 (d, J = 10, IH : -CONÏÏ-) ; 5,76 (d, J = 7, IH : -H 2) ; 6,17 (mt, IH : -H 13) ; 7,30 à 7,45 (mt, 5H : -Cgïζ 3') ; 7,52 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC 6 H 5 (-H 3 et H 5)] ; 7,62 [t, J = 7,5, IH : -OCOC 6 H 5 (-H 4)] ; 8,12 [d, J = 7,5, 2H : -OCOC 6 H 5 (-II 2 et H 6)].

EXEMPLE 5

On effectue une première réduction électrolytique du tbutoxycarbonylamino-3 (thiényl-3)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7α,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α dans une cuve d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes :

- la cellule est un vase de verre de 100 cm3 divisé en 2 compartiments par une membrane échangeuse de cations, - la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est de 4 cm2,

- l'anode est une grille de platine,

- l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.

Dans le compartiment cathodique, on introduit 10 cm3 d'une solution contenant : - tbutoxycarbonylamino-3 (thiényl-3)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7α,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α 21,6 mg

- chlorure de calcium q.s.p.... 0,05 M

- méthanol q.s.p. 10 cm3 Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 d'une solution 0,1 M d'acide chlorhydrique dans le méthanol.

La solution est désaérée par barbotage d'argon pendant 10 minutes, puis le potentiel de la cathode est fixé à -1,95 volt par rapport à l'électrode de référence au début de l'électrolyse puis à -2,0 volt après le passage de 10,5 coulombs.. Après 79 minutes d'électrolyse, c'est-à-dire le temps nécessaire au passage de 25,6 coulombs, l'électrolyse est arrêtée.

On effectue une deuxième réduction électrolytique du t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4

benzoyloxy-2 époxy-5β,20 trihydroxy-l,7α,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α dans la même une cuve d'électrolyse.

Dans le compartiment cathodique, on introduit 20 cm3 d'une solution contenant : - tbutoxycarbonylamino-3 (thiényl-3)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-l,7α,10β oxo-9 taxène- 11 yle-13α 80,0 mg

- chlorure de calcium q.s.p.... 0,05 M

- méthanol q.s.p. . 10 cm3 Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 d'une solution 0,1 M d'acide chlorhydrique dans le méthanol.

La solution est désaérée par barbotage d'argon pendant 10 minutes, puis le potentiel de la cathode est fixé à -2,0 volt par rapport à l'électrode de référence. Après 2 heures 4 minutes d'électrolyse, c'est-à-dire le temps nécessaire au passage de 66,5 coulombs, l'électrolyse est arrêtée.

Les solutions d'électrolyse sont réunies, puis le milieu est tamponné par addition de quelques cm3 d'une solution méthanolique de tampon acétique. Après avoir éliminé le solvant par concentration sous pression réduite à une température inférieure à 35°C, le résidu est repris par 20 cm3 d'acétate d'éthyle et 20 cm3 d'eau permutée. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 20 cm3 d'une solution aqueuse de tampon phosphate 0,2 M à pH voisin de 7. Après séchage et concentration à sec de la phase organique à une température inférieure à 35°C, on obtient 95,7 mg d'un produit brut dont les constituants sont séparés par chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice. Le produit brut est repris par le minimum d'un mélange dichlorométhane-méthanol (50-50 en volumes) puis injecté sur 1 plaque de gel de silice (Kieselgel 60 F 254, Merck) de 2 mm d'épaisseur en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétonitrile-méthanol (80-16-4 en volumes). On isole ainsi, avec un rendement de 28 %, 28,2 mg de tbutoxycarbonylamino-3 (thiényl-3)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α acétoxy-4 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7α oxo-9 taxène-11 yle-13α et, avec un rendement de 24 %, 24,2 mg de tbutoxycar- bonylamino-3 (thiényl-3)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α acétoxy-4 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β oxo-9 taxène- 11 yle-13α qui présentent respectivement les caractéristiques suivantes :

a) tbutoxycarbonylamino-3 (thiényl-3)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) de benzoyl- oxy-2 acétoxy-4 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7α oxo-9 taxène- 11 yle-13α : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDCI3 déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,16 (s, 3H -CH3 16 ou 17) ; 1,21 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,35 [s, 9H : -0(013)3] ; 1,64 (s 3H : -CH3 19) ; 1,69 (s, IH : -OH 1) ; 1,75 (s, 3H : -CH3 18) ; 1,80 [mt, IH -(CH)-H 6] ; 2,33 (mt, 2H : -CH2 1 ] ; 2,34 (s, 3H : -COCH3) ; 2,61 [mt, IH -(CH)-H 6] ; 3.40 (d, J = 5,5, IH : -OH 2') ; 3,44 et 3,80 (dd, J = 16, IH chacun -CH 2 10) ; 4,05 (d, J ≈ 7, IH : -H 3) ; 4,18 et 4,30 (2d, J = 8. IH chacun : -CH 2 20) 4,27 (mt, IH : -H 7) ; 4,62 (dd, J = 5,5 et 2, IH : -H 2') ; 4,94 (d large, J = 9, IH : -H 5) ; 5,25 (d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,33 (d large, J = 10, IH : -H 3 * ) ; 5,70 (d, J = 7, IH : -H 2) ; 6,13 (mt, IH : -H 13) ; 7,13 (dd, J ≈ 5 et 2, IH : -H 4 du thiophène) ; 7,30 (dd, J = 3,5 et 2, IH : -H 2 du thiophène) ; 7,36 (dd, J = 5 et 3.5, IH : -H 5 du thiophène) ; 7,50 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC 6 H 5 (-H 3 et -H 5)] ; 7,62 [t, J = 7,5, IH : -OCOC 6 H 5 (-H 4)] ; 8,12 [d, J = 7,5, 2H : -OCOC 6 H 5 (-H 2 et -H 6)]. b) t.butoxycarbonylamino-3 (thiényl-3)-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) de benzoyl- oxy-2α acétoxy-4 époxy-5β,20 dihydroxy-l,7β oxo-9 taxène-11 yle-13α :

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,12 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,20 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,35 [s, 9H : -C(OÏ3)3] ; 1,62 (s, 3H : -CH3 19) ; 1.68 (s, IH : -OH D ; 1,72 (s. 3H : -CH3 18) ; 2,20 à 2,50 (mt, 4H : -CH2 1 et -CH2 6) ; 2,44 (s, 3H : -COCH3) ; 3,30 (s large, IH : -OH 2') ; 3,42 et 4,10 (dd, J = 16,5, IH chacun : -CH2IO) ; 3,77 (ddd, J = 11, 6 et 4, IH : -H 7) ; 4,21 (d, J = 7, IH : -H 3) ; 4,38 (s large, 2H : -Ofc 20) ; 4,54 (d, J = 11, IH : -OH 7) ; 4,62 (dd, J = 6 et 2,5, IH : -H 2') ; 4,89 (dd, J = 8,5 et 5,5. IH : -H 5) ; 5,22 (d, J = 10, IH : -CONH-) ; 5,34 (d large, J = 10, IH : -H 3") ; 5,76 (d, J = 7, IH : -H 2) ; 6,17 (mt, IH : -H 13) ; 7,12 (d large, J = 5, IH : -H 4 du thiophène) ; 7,30 (d large, J = 3,5, IH : -H 2 du thiophène) ; 7,36 (dd, J = 5 et 3,5, IH : -H 5 du thiophène) ; 7,52 [t. J = 7,5, 2H : -OCOC 6 H 5 (-H 3 et -H 5)] ; 7,62 [t, J = 7,5, IH : -OCOC 6 H 5 (-H 4)] ; 8,14 [d, J = 7,5, 2H : -OCOC 6 H 5 (-H 2 et -H 6)].

EXEMPLE 6

On dissout 40 mg de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) de benzoyloxy-2α dihydroxy-l,7β époxy-5β,20 oxo-9 taxène- 11 yle-13α obtenu dans les conditions de l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et

1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.

La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure.