Verfahren zur Herstellung von /,Λ/'-unsubstituierten Carboxamidinen

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von

Λ/,Λ/'-unsubstituierten Carboxamidinen oder einem Salz hiervon. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von N, Λ/'-unsubstituierten

Carboxamidinen, in dem eine Carboxamidingruppe in einem Schritt in eine gegebene

Grundstruktur eingeführt wird.

Λ/,Λ/'-unsubstituierte Carboxamidine weisen die allgemeine Formel R-C(=NH)-NH ₂ auf und sind wertvolle Bausteine zur Synthese von Wirkstoffen. Diese Carboxamidine weisen im Vergleich zu Aminen oder Amiden eine relativ hohe Basizität auf und bilden mit Säuren stabile Salze, in denen die positive Ladung über die gesamte funktionelle Gruppe

(Carboxamidingruppe) verteilt ist. Die freien Basen werden insbesondere zur Herstellung von Pharmazeutika und Pflanzenschutzmitteln genutzt. Auch als Zwischenprodukt zur Herstellung von Heterocycien, wie beispielsweise Pyrimidine und 1 ,3,5-Triazine, sind Carboxamidine sehr gefragt.

Übliche Syntheseverfahren zur Herstellung von Carboxamidinen gehen von Carbonitrilen (= Organo-Cyaniden) der Formel R-CN aus. Die Umsetzung kann entweder mit Alkoholen R'-OH und einer Mineralsäure zu Imidaten R-C(=NH)-OR' und weiter mit Ammoniak, primären Aminen oder sekundären Aminen zum gewünschten Carboxamidin R-C(=NH)-NR'R" (Pinner- Reaktion) erfolgen. Λ ,Λ '-unsubstituierte Carboxamidine werden in dieser Synthese ausschließlich durch die Reaktion der Imidate mit Ammoniak erhalten. Alternativ können Λ/,Λ/'-unsubstituierte Carboxamidine auch durch Addition von Hydroxylamin an das Carbonitril R-CN zum /V-Hydroxyamidin R(=N-OH)-NH ₂ , das seinerseits durch Reduktion in die gewünschten Carboxamidine R-C(=NH)-NH ₂ überführt werden kann, erhalten werden. Beide Ve rf a h re ns va ri a nte n sind als mehrstufige Verfahren relativ aufwändig und liefern nicht immer gute Ausbeuten. Zudem sind die als Ausgangsstoffe benötigten Carbonitrile nicht immer gut zugänglich.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von N, Λ/'-unsubstituierten Carboxamidinen bereitzustellen, das in einfacher Art und Weise die Einführung einer Carboxamindingruppe in eine bestehende Struktur ermöglicht sowie ein Verfahren, das in breiter Form anwendbar ist und eine hohe Raum-Zeit-Ausbeute ermöglicht.

Gelöst werden diese Aufgaben durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1 , Demnach ist gemäß einer ersten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung von N, /V'-unsubstituierten Carboxamidinen der allgemeinen Formel (I) oder einem Salz hiervon Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wobei für die Formel (!) gilt:

R ¹ -C(=NH)-NH ₂ Forme! (I) wobei für den Rest R ¹ gilt:

R ¹ = linear oder verzweigt C bis C ₂₀ -Alkyl, C ₃ - bis C ₂₀ -Cycloalkyl, C ₄ - bis C ₂₀ - Cycloalkylalkyl, C ₆ - bis C ₂₀ -Aryl, C ₇ - bis C ₂₀ -Arylalkyl,

wobei diese Reste R ¹ weiterhin einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe Fluor, Chlor,

C bis C ₈ -Alkyloxy, C ₆ - bis C ₈ -Aryloxy, C _r bis C ₈ -Dialkylamino, umfassend die Verfahrensschritte:

a) Umsetzung einer magnesiumorganischen Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem N,/V -Bis(trialkylsilyl)carbodiimid gemäß Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel, wobei für Formel (II) und Formel (III) gilt:

R -Mg-X Formel (II) wobei für den Rest R ¹ die oben genannte Bedeutung und für den Rest X gilt:

X = Chlor, Brom oder lod,

(R ² ) ₃ Si-N=C=N-Si(R ² ) ₃ Formel (III) wobei für die Reste R ² gleichzeitig oder unabhängig voneinander gilt,

R ² = gleichzeitig oder unabhängig voneinander linear oder verzweigt C bis C ₅ -Alkyl, b) Hydrolysieren des in Schritt a) intermediär gebildeten, silylierten agnesium- Carboxamidinat gemäß Formel (IV)

R -C(=N-Si(R ² ) ₃ )-N(-Si(R ² ) ₃ ) ^■ Mg-X Formel (IV) wobei für die Reste R ¹ , R ² und X die oben genannte Bedeutung gilt, c) isolieren der Λ/,Λ/'-unsubstituierten Carboxamidine der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes hiervon.

Es ist bekannt, dass Grignard-Verbindungen der Formel R- g-X (X = Cl, Br, J) mit

Kohlendioxid glatt und in guter Ausbeute zu Carbonsäuren der Formel R-COOH reagieren. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die aus wasserfreiem Cyanamid gut zugänglichen Bis-trialkylsilylcarbodiimide, insbesondere N,A/'-Bis(trimethylsilyl)carbodiimid (BTSCD), mit Grignard-Reagentien eine analoge Reaktion zeigen. Die entstehenden silylierten Magnesium-Carboxamidinate der Formel R ¹ -C(=N-Si(R ) ₃ )-N(Si(R ² ) ₃ ) · Mg-X hydrolysieren zudem überraschenderweise bereitwillig bei der Grignard-üblichen wässrig- sauren Aufarbeitung unter Abspaltung der Silylgruppen, so dass Alkylhalogenide R ¹ -X in einem Eintopfverfahren direkt zu N, Λ/ -unsubstituierten Carboxamidinen umgewandelt werden können.

Ohne an die Theorie gebunden zu sein, könnte das neue Verfahren zur Herstellung von Λ/,Λ/ -unsubstituierten Carboxamidinen abstrakt gemäß des folgenden Schema 1 formuliert werden. Hierbei kann als zentraler Schritt die Umsetzung der magnesiumorganischen Verbindung mit dem Bis-(trialkylsilyl)carbodiimid angesehen werden, wobei silylierte

Magnesium-Carboxamidinate der Formel R ¹ -C(=N-Si(R ² ) ₃ )-N(Si(R ² ) ₃ ) · Mg-X gebildet werden.

Schema 1

Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung lässt sich breit anwenden und ist im Prinzip für alle Reste R ¹ geeignet, die keine Protonen-abspaltende oder mit Grignard- Reagentien reagierende Gruppe enthalten, also mit der Herstellung eines Grignard-Reagens kompatibel sind. Erfindungsgemäß steht R ¹ daher für linear oder verzweigt C bis C ₂₀ -Alkyl, C ₃ - bis C ₂₀ -Cycloalkyl, C ₄ - bis C ₂₀ -Cycloalkylalkyl, C ₆ - bis C ₂₀ -Aryl, C ₇ - bis C ₂₀ -Arylalkyl, wobei diese Reste weiterhin einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe Fluor, Chlor, d- bis C ₈ -Alkyloxy, C ₆ - bis C ₈ -Aryloxy, C bis Cs-Dialkylamino.

Dabei soll im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter linear oder verzweigt C bis C ₂₀ -Alkyl ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen verstanden sein, der insbesondere die allgemeine Formel C _n H _2n+ aufweist, wobei n = eine ganze Zahl von 1 bis 20 bedeutet. Dabei ist insbesondere vorgesehen, dass linear oder verzweigt C _r bis C ₂₀ -Alkyl Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl,

2- Methylpropyl, 2,2-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl,

1.1- Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, n-Hexyl,

1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl,

1.2- Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, n-Heptyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl,

4- Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 1 ,1-Dimethylpentyl, 1 ,2-Dimethylpentyl, 1 ,3-Dimethylpentyl, 1 ,4-Dimethylpentyl, 2,2-Dimethylpentyl, 2,3-Dimethylpentyl, 2,4-Dimethylpentyl,

3.3- Dimethylpentyl, 3,4-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl, 1-Ethylpentyl, 2-Ethylpentyl,

3- Ethylpentyl, 1 ,2,3-Trimethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylbutyl, 1 ,1 ,3-Trimethylbutyl,

2,2,3-Trimethylbutyl, 2,3,3-Trimethylbutyl, 1 -Ethyl- 1-methylbutyl, 1-Ethyl-2-methylbutyl, 1-Ethyl-3-methylbutyl, 2-Ethyl-1-methylbutyl, 2-Ethyl-2-methylbutyl, 1-Ethyl-3-methylbutyl,

1- Propylbutyl, n-Octyl, 1-Methylheptyl, 2-Methylheptyl, 3-Methylheptyl, 4-Methylheptyl,

5- Methylheptyl, 6-Methylheptyl, 1 ,1-Dimethylhexyl, 1 ,2-Dimethylhexyl, 1 ,3-Dimethylhexyl,

1.4- Dimethylhexyl, 1 ,5-Dimethylhexyl, 2,2-Dimethylhexyl, 2,3-Dimethylhexyl,

2.4- Dimethylhexyl, 2,5-Dimethylhexyl, 3,3-Dimethylhexyl, 3,4-Dimethylhexyl,

3.5- Dimethylhexyl, 4,4-Dimethylhexyl, 4,5-Dimethylhexyl, 5,5-Dimethylhexyl, 1-Ethylhexyl,

2- Ethylhexyl, 3-Ethylhexyl, 4-Ethylhexyl, 1-Ethyl-1-methylpentyl, 1-Ethyl-2-methylpentyl.

1 -Ethyl-3-methylpentyl, 1 -Ethyl-4-methylpentyl, 2-Ethyl-1-methylpentyl,

2- Ethyl-2-methylpentyl , 2-Ethyl-3-methylpentyl, 2-Ethyl-4-methylpentyl ,

3- Ethyl-1 -methylpentyl, 3-Ethyl-2-methylpentyl, 3-Ethyl-3-methylpentyl,

3-Ethyl-4-methylpentyl, 1-Propylpentyl, 2-Propylpentyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl oder n-Eicosanyl bedeutet.

Weiterhin soll im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter linear oder verzweigt d- bis C ₅ -Alkyl ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden sein, der insbesondere die allgemeine Formel C _n H _2n+ i aufweist, wobei n = eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet. Dabei ist insbesondere vorgesehen, dass linear oder verzweigt C bis C ₅ -Alky( Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl. 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl,

2,2-Dimethylpropyl oder 1-Ethylpropyl bedeutet.

Weiterhin soll im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter C ₃ - bis C ₂ o-Cycloalkyl ein monocyclischer Cycloalkylrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen verstanden sein, der insbesondere die allgemeine Formel C _n H _{2r 1} aufweist, oder ein bicyclischer Cycloalkylrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen verstanden sein, der insbesondere die allgemeine Formel C _rl H _2n _ ₃ aufweist, wobei jeweils n = eine ganze Zahl von 3 bis 20 bedeutet.

Weiterhin soll im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter C ₃ - bis C ₁₅ -Cycloalkyl ein monocyclischer Cycloalkylrest mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen verstanden sein, der insbesondere die allgemeine Formel C _n H _2n -i aufweist, oder ein bicyclischer Cycloalkylrest mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen verstanden sein, der insbesondere die allgemeine Formel C _n H _2n _ ₃ aufweist, wobei jeweils n = eine ganze Zahl von 3 bis 15 bedeutet.

Dabei ist insbesondere auch vorgesehen, dass C ₃ - bis C ₁₅ -Cycloalkyl oder C ₃ - bis

C ₂₀ -Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten, wobei diese Cycloalkylreste ihrerseits weiterhin bevorzugt einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigt d- bis C ₅ -Alkyl der oben angegebenen Bedeutung substituiert sein können.

Weiterhin bevorzugt kann damit C ₃ - bis C ₂₀ -Cycloalkyl auch 1 -Methyl-1 -Cyclopropyl,

1 - Methyl- 1 -Cyclobutyl, 1 -Methyl-1 -Cyclopentyl, 1 -Methyl-1 -Cyclohexyl, 1 -Methyl-1 - Cycloheptyl, 2-Methyl-1 -Cyclopropyl, 2-Methyl-1 -Cyclobutyl, 2-Methyl-1 -Cyclopentyl,

2- Methyl-1 -Cyclohexyl, 2-Methyl-1 -Cycloheptyl, 3-Methyl-1 -Cyclobutyl, 3-Methyl-1- Cyclopentyl, 3-Methyl-1 -Cyclohexyl, 3-Methyl-1 -Cycloheptyl, 4-Methyl-1 -Cyclohexyl, 4- Methyl-1 -Cycloheptyl, 1 ,2-Dimethyl-1 -Cyclopropyl, 2,2-Dimethyl-1 -Cyclopropyl, 2,3-Dimethyl- 1 -Cyclopropyl, 1 ,2-Dimethyl-1 -Cyclobutyl, 1 ,3-Dimethyl-1 -Cyclobutyl, 2,2-DimethyM- Cyclobutyl, 2,3-Dimethyl-1 -Cyclobutyl, 2,4-Dimethyl-1 -Cyclobutyl, 3,3-Dimethyl-1-Cyclobutyl,

1.2- Dimethyl-1 -Cyclopentyl, 1 ,3-Dimethyl-1 -Cyclopentyl, 2, 2-Dimethyl-1 -Cyclopentyl,

2.3- Dimethyl-1 -Cyclopentyl, 2,4-Dimethyl-1 -Cyclopentyl, 2,5-Dimethyl-1 -Cyclopentyl, 3, 3-Dimethyl-1 -Cyclopentyl, 3,4-Dimethyl-1 -Cyclopentyl, 1 ,2-Dimethyl-1 -Cyclohexyl,

1.3- Dimethyl-1 -Cyclohexyl, 1 ,4-Dimethyl-1 -Cyclohexyl, 1 , 5-Dimethyl-1 -Cyclohexyl,

1 ,6-Dimethyl-1 -Cyclohexyl, 2, 2-Dimethyl-1 -Cyclohexyl, 2, 3-Dimethyl-1 -Cyclohexyl,

2.4- Dimethyl-1 -Cyclohexyl, 2, 5-Dimethyl-1 -Cyclohexyl, 2,6-Dimethyl-1 -Cyclohexyl, 3,3- Dimethyl-1 -Cyclohexyl, 3,4-Dimethyl-1 -Cyclohexyl, 3,5-Dimethyl-1 -Cyclohexyl, 3,6-Dimethyl- 1-Cyclohexyl, 4, 4-Dimethyl-1 -Cyclohexyl, 1 ,2,2-Trimethyl-1 -Cyclopropyl, 1 ,2,3-Trimethyl-1 - Cyclopropyl, 1 ,2,2-Trimethyl-1-Cyclobutyl, 1 ,3,3-Trimethyl-1-Cyclobutyl, 1 ,2,3-Trimethyl-1 - Cyclobutyl, 2,2,3-Trimethyl-1-Cyclobutyl, 2,2,4-Trimethyl-l -Cyclobutyl, 1 ,2,2-Trimethyl-1- Cyclopentyl, 1 , 2, 3-Trimethyl-1 -Cyclopentyl, 1 ,2,4-Trimethyl-1 -Cyclopentyl, 1 ,2,5-Trimethyl-1 - Cyclopentyl, 1 ,3,3-Trimethyl-1 -Cyclopentyl, 1 ,3,4-Trimethyl-1 -Cyclopentyl, 1 ,3,5-TrimethyM - Cyclopentyl, 2, 2, 3-Trimethyl-1 -Cyclopentyl, 2, 2,4-Trimethyl-1 -Cyclopentyl, 2,2,5-Trimethyl-1- Cyclopentyl, 2, 3,3-Trimethyl-1 -Cyclopentyl, 2, 3,4-Trimethyl-1 -Cyclopentyl, 2,3,5-Trimethyl-1- Cyclopentyl, 2, 3, 3-Trimethyl-1 -Cyclopentyl, 2,4,4-Trimethyl-1 -Cyclopentyl, 2,4,5-Trimethyl-1 - Cyclopentyl, 2, 5, 5-Trimethyl-1 -Cyclopentyl, 3, 3,4-Trimethyl-1 -Cyclopentyl, 3,3,5-Trimethyl-1 - Cyclopentyl, 3,4, 5-Trimethyl-1 -Cyclopentyl, 3, 4, -Trimethyl-1 -Cyclopentyl, 1 ,2,2-Trimethyl-1 - Cyclohexyl, 1 , 2, 3-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 1 ,2,4-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 1 ,2,5-Trimethyl-1 - Cyclohexyl, 1.2, 6-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 1 , 3, 3-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 1 ,3,4-Trimethyl-1 - Cyclohexyl, 1 , 3, 5-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 1 , 3, 6-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 1 ,4,4-Trimethyl-1- Cyclohexyl, 2.2, 3-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 2, 2,4-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 2,2,5-Trimethyl-1 - Cyclohexyl, 2, 2, 6-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 2, 3, 3-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 2,3,4-Trimethyl-1 - Cyclohexyl, 2,3,5-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 2, 3, 6-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 2,4,4-Trimethyl-1 - Cyclohexyl, 2.4,5-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 2, 4, 6-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 2,5,5-Trimethyl-1 - Cyclohexyl, 2,5,6-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 2,6,6-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 3,3,4-Trimethyl-1 - Cyclohexyl, 3, 3, 5-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 3, 3, 6-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 3,4,4-Trimethyl-1- Cyclohexyl, 3,4, 5-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 3,4, 6-Trimethyl-1 -Cyclohexyl, 3,5,6-Trimethyl-1 - Cyclohexyl, 1 ,2 , 3, 3-Tetramethyl- 1 -Cyclopropyl , 2,2,3,3-Tetramethyl-1-Cyclopropyl,

1 ,2,2,3-Tetramethyl-1 -Cyclopropyl, 1 ,2,2,3-Tetramethyl-1 -Cyclobutyl, 1 ,2,3,3-Tetramethyl-1 - Cyclobutyl, 2,2,3,3-Tetramethyl-l -Cyclobutyl, 2,3,3,4-Tetramethyl-1-Cyclobutyl,

1 ,2,2,3-Tetramethyl-1 -Cyclopentyl, 1 ,2, 2,4-Tetramethyl-1 -Cyclopentyl, 1 ,2,2,5-Tetramethyl-1 - Cyclopentyl, 1 ,2, 3, 3-Tetramethyl-1 -Cyclopentyl, 1 ,2, 3,4-Tetramethyl-1 -Cyclopentyl,

1 ,2,3,5-Tetramethyl-1 -Cyclopentyl, 1 , 2, 5, 5-Tetramethyl-1 -Cyclopentyl, 2,2,3,3-Tetramethyl-1 - Cyclopentyl, 2, 2, 3,3-Tetramethyl-1 -Cyclohexyl, 2, 2,4,4-Tetramethyl-1 -Cyclohexyl,

2,2,5,5-Tetramethyl-1 -Cyclohexyl, 3,3,4,4-Tetramethyl-1 -Cyclohexyl, 3,3,5,5-Tetramethyl-1 - Cyclohexyl, 1-Ethyl-1 -Cyclopropyl, 1 -Ethyl-1 -Cyclobutyl, 1-Ethyl-1 -Cyclopentyl, 1-Ethyl-1 - Cyclohexyl), 1 -Ethyl-1 -Cycloheptyl, 2-Ethyl-1 -Cyclopropyl, 2-Ethyl-1 -Cyclobutyl, 2-Ethyl-1 - Cyclopentyl, 2-Ethyl-1 -Cyclohexyl, 2-Ethyl-1 -Cycloheptyl, 3-Ethyl-1 -Cyclobutyl, 3-Ethyl-1- Cyclopentyl, 3-Ethyl-1 -Cyclohexyl, 3-Ethyl-1 -Cycloheptyl, 4-Ethyl-1 -Cyclohexyl oder 4-Ethyl- 1 -Cycloheptyl bedeuten.

Weiterhin soll im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter C ₄ - bis

C ₂₀ -Cycloalkylalkyl ein linear oder verzweigt d- bis C ₅ -Alkyl der oben angegebenen Bedeutung verstanden sein, der seinerseits mit C ₃ - bis C ₅ -Cycloalkyl der oben angegebenen Bedeutung substituiert ist, und der insbesondere die allgemeine Formel C _n H _2n -i aufweist, wobei n = eine ganze Zahl von 4 bis 20 bedeutet.

Damit kann C ₄ - bis C ₂₀ -Cycloalkylalky insbesondere auch C ₃ - bis C ₁₅ -Cycloalkyl-methyl, 1 -(C ₃ - bis C ₁₅ -Cycloalkyl)-1 -ethyl, 2-(C ₃ - bis C ₁₅ -Cycloalkyl)-1 -ethyl, 1 -(C ₃ - bis C ₁₅ -Cycloalkyl)- 1 -propyl, 2-(C ₃ - bis C ₁₅ -Cycloalkyl)-1 -propyl oder 3-(C ₃ - bis Ci ₅ -Cycloalkyl)-1 -propyl bedeuten, wobei C ₃ - bis C ₁₅ -Gycloalkyl die oben wiedergegeben Beutung aufweist.

Weiterhin soll im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter C ₆ - bis C ₂₀ -Aryl ein aromatischer Ärylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein monocyclischer aromatischer Ärylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein bicyclischer aromatischer Ärylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein tricyclischer aromatischer Ärylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, verstanden sein, der weiterhin bevorzugt seinerseits einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigt C bis C ₅ -Alkyl der oben wiedergegebenen Bedeutung substituiert sein kann.

Weiterhin soll im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter C ₈ - bis C ₁₅ -Aryl ein aromatischer Ärylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen monocyclischer aromatischer Ärylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen oder ein bicyclischer aromatischer Ärylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen oder ein tricyclischer aromatischer Ärylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, verstanden sein, der weiterhin bevorzugt seinerseits einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigt C bis C ₅ -Alkyl der oben wiedergegebenen Bedeutung substituiert sein kann.

Besonders bevorzugt kann somit vorgesehen sein, dass C ₆ - bis C _2C -Aryl oder C ₆ ~ bis C ₁₅ -Aryl ein Benzolrest (Phenyl), Naphthalinrest (Naphthyl), Anthracenrest oder Peryienrest bedeutet, der seinerseits einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigt C bis C ₅ -Alkyl der oben wiedergegebenen Bedeutung substituiert sein kann. Damit bedeutet C ₆ - bis C ₂₀ -Aryl insbesondere auch Toluyl, Xylenyl, Pseudocumolyl oder Mesitylenyl.

Weiterhin soll im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter C ₇ - bis C ₂₀ -Arylalkyl ein linear oder verzweigt d- bis C ₅ -Älkyl der oben wiedergegebene Bedeutung verstanden sein, der mit C ₆ - bis C ₁₅ -Aryl der oben wiedergegebenen Bedeutung substituiert ist.

Insbesondere kann C ₇ - bis C ₂₀ -Arylalkyl einen Benzylrest bedeuten.

Weiterhin soll im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter d- bis C ₈ -Alkyloxy ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden sein, der über ein Sauerstoffatom an ein Grundgerüst gebunden ist. Insbesondere kann C bis C ₈ -Alkyloxy Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, 1-Methylethyloxy (i-Propyloxy), n-Butyloxy, 1-Methylpropyoxyl,

2-Methylpropyloxy, n-Pentyloxy, 1-Methylbutyloxy, 2-Methylbutyloxy, 3-Methylbutyloxy, 1 ,1-Dimethylpropyloxy, 1 ,2-Dimethylpropyloxy, 2,2-Dimethylpropyloxy oder 1-Ethylpropyloxy bedeuten.

Weiterhin soll im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter C ₆ - bis C ₈ -Aryloxy ein Arylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden sein, der über ein Sauerstoffatom an ein Grundgerüst gebunden ist. Insbesondere kann C ₆ - bis C ₈ -Aryloxy Phenyloxy, Benzyloxy bedeuten.

Weiterhin soll im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter C bis C ₈ - Dialkylamino ein Aminorest verstanden sein, der mit zwei Alkylresten substituiert ist, die ihrerseits 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen. Insbesondere kann d- bis C ₈ -Dialkylamino Dimethylamino, Diethylamino oder Dipropylamino bedeuten, d- bis C ₈ -Dialkylamino kann somit auch als Di-d- bis C ₈ -alkylamino bezeichnet werden.

Da jeder der Reste R ¹ = linear oder verzweigt d- bis C ₂ o-Alkyl, C ₃ - bis C ₂₀ -Cycloalkyl, C - bis C _2C -Cycloalkylalkyl, C ₆ - bis C ₂₀ -Aryl, C ₇ - bis C ₂₀ -Arylalkyl, weiterhin einfach oder mehrfach mit einem oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, C bis C ₈ - Alkyloxy, C ₆ - bis C ₈ -Aryloxy, d- bis C ₈ -Dialkylamino, substituiert sein kann, kann

selbstverständlich auch jeder hier einzeln aufgeführte Rest mit diesen Substituenten substituiert sein. So kann R ¹ beispielsweise auch für 2-Methoxy-5-Chlorphenyl stehen.

Bevorzugt werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung solche Reste R ¹ = linear oder verzweigt d- bis C ₂₀ -Alkyl, C ₃ - bis C ₂₀ -Cycloalkyl, C - bis C ₂₀ -Cycloalkylalkyl, C ₆ - bis C ₂₀ -Aryl, C ₇ - bis C ₂₀ -Arylalkyl, die höchstens 15 Kohlenstoff-Atome, weiter bevorzugt höchstens 12 Kohlenstoffatome enthalten. Auch diese bevorzugten Reste R ¹ können einfach oder mehrfach mit einem oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, C bis C ₈ -Alkyloxy, C ₆ - bis C ₈ -Aryloxy, C bis C ₈ -Dialkylamino, substituiert sein.

Somit bedeutet R ¹ im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bevorzugt linear oder verzweigt d- bis C ₁₅ -Alkyl, nämlich ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoff atomen, der insbesondere die allgemeine Formel C _n H _2n+ i aufweist, wobei n = eine ganze Zahl von 1 bis 15 bedeutet, und ganz bevorzugt linear oder verzweigt d- bis C ₁₂ -Alkyl, nämlich ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der insbesondere die aiigemeine Formel C _n H _2n+1 aufweist, wobei n = eine ganze Zahl von 1 bis 12 bedeutet.

Somit bedeutet R ¹ im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bevorzugt C ₃ - bis C ₁₅ - Cycloalkyl, nämlich ein monocyclischer oder bicyclischer Cycloalkylrest mit 3 bis 15

Kohlenstoffatomen, wobei n = eine ganze Zahl von 3 bis 15 bedeutet, und besonders bevorzugt C ₃ - bis C ₁₂ -Cycloalkyl, nämlich ein monocyclischer oder bicyclischer Cycloalkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei n = eine ganze Zahl von 3 bis 12 bedeutet.

Somit bedeutet R ¹ im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bevorzugt C ₄ - bis C ₅ - Cycloalkylalkyl, wobei hierunter ein linear oder verzweigt C bis C ₅ -Alkyl der oben angegebenen Bedeutung verstanden sein soll, der seinerseits mit C ₃ - bis C ₁₀ -Cycloalkyl substituiert ist, und der insbesondere die allgemeine Formel C _n H _2n -i aufweist, wobei n = eine ganze Zahl von 4 bis 15 bedeutet. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R ¹

C ₄ - bis Ci ₂ -Cycloalkylalkyl, wobei hierunter ein linear oder verzweigt C bis C ₅ -Alkyl der oben angegebenen Bedeutung verstanden sein soll, der seinerseits mit C ₃ - bis C ₁₀ -Cycloalkyl substituiert ist, und der insbesondere die allgemeine Formel C _n H _2n -i aufweist, wobei n = eine ganze Zahl von 4 bis 12 bedeutet.

Somit bedeutet R ¹ im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bevorzugt

C ₆ - bis C ₁₅ -Aryl, nämlich ein aromatischer Ärylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein monocyclischer aromatischer Ärylrest mit 8 bis 15 Kohlenstoffatomen oder ein bicyclischer aromatischer Ärylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen oder ein tricyclischer aromatischer Ärylrest mit e bis 15 Kohlenstoffatomen, der weiterhin bevorzugt seinerseits einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigt C bis C ₅ -Alkyl der oben wiedergegebenen Bedeutung substituiert sein kann. Besonders bevorzugt bedeutet R ¹ C ₆ - bis C, ₂ -Aryl, nämlich ein aromatischer Ärylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein monocyclischer aromatischer Ärylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein bicyclischer aromatischer Ärylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der weiterhin bevorzugt seinerseits einfach oder mehrfach mit linear oder verzweigt d- bis C ₅ -Alkyl der oben wiedergegebenen Bedeutung substituiert sein kann.

Somit bedeutet R ¹ im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bevorzugt C ₇ - bis C ₁₅ - Arylalkyl, wobei hierunter ein linear oder verzweigt d- bis C ₅ -Alkyl der oben

wiedergegebenen Bedeutung verstanden sein soll, der mit C ₆ - bis Ci ₀ -Aryl substituiert ist. Besonders bevorzugt bedeutet R ¹ C ₇ - bis C ₂ -Arylalkyl, wobei hierunter ein linear oder verzweigt d- bis C ₅ -Alkyl der oben wiedergegebenen Bedeutung verstanden sein soll, der mit C ₆ - bis C ₈ -Aryl substituiert ist.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte magnesiumorganische Verbindung der Forme! (Ii) wird in bekannter Weise aus einem entsprechenden Alkylhalogenid R ¹ -X mit X = Chlor, Brom, lod, vorzugsweise X = Chlor, und elementarem Magnesium in einem organischen Lösungsmittel unter Bedingungen, die für Grignard-Reaktionen üblich sind, hergestellt.

Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte A/,/V'-Bis(trialkylsilyl)carbodiimid gemäß Formel (III) kann z.B. gemäß der deutschen Patentschrift DE 198 22 281 C1 aus wasserfreiem Cyanamid und Hexaalkyldisilazan hergestellt werden. So lässt sich

A/,A/'-Bis(trimethylsilyl)carbodiimid (nachfolgend auch BTSCD) aus wasserfreiem Cyanamid und Hexamethyldisilazan herstellen und durch Destillation in reiner Form gewinnen. Analog sind andere A/,A/'-Bis(trialkylsilyl)carbodiimide gemäß Formel (III) mit R ² = gleichzeitig oder unabhängig voneinander linear oder verzweigt C bis C ₅ -Alkyl, herzustellen, und im erfindungsgemäßen Verfahren einzusetzen. Bevorzugt ist R ² unabhängig bei jedem Auftreten Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt jeweils Methyl.

Die Umsetzung der magnesiumorganischen Verbindung gemäß Formel (II) mit

W,A/'-Bis(triatkylsilyl)carbodiimid gemäß Formel (III), insbesondere BTSCD, in einem organischen Lösungsmittel erfolgt vorzugsweise durch Zugabe des

A/,A/'-Bis(trialkylsilyl)carbodiimid gemäß Formel (III), insbesondere BTSCD, zu einer Lösung, insbesondere einer etherischen Lösung, der magnesiumorganischen Verbindung R -Mg-X. Alternativ kann auch die magnesiumorganischen Verbindung R ¹ -Mg-X zu dem

N,/V-Bis(trialkylsilyl)carbodiimid, insbesondere BTSCD, das in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst ist, dosiert werden. Geeignete Lösemittel oder Lösungsmittel sind die üblicherweise für Grignard-Reaktionen verwendeten Lösungsmittel.

Besonders bevorzugt können in dem erfindungsgemäßen Verfahren als organisches

Lösungsmittel eingesetzt werden:

i) ein Ether, ausgewählt aus der Gruppe Diethylether, Di-n-butylether, t-Butyl-methylether, Dimethoxymethan, Diethoxymethan, 1 ,2-Dimethoxymethan, Tetrahydrofuran,

1 ,4-Dioxan, sowie Gemische hiervon, oder

ii) ein Kohlenwasserstoff, ausgewählt aus der Gruppe Petroleumfraktionen, n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, Isooctan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, sowie Gemische hiervon, oder iii) ein Gemisch aus i) und ii).

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung kann dabei vorgesehen sein, dass für den Rest R ¹ gilt:

R ¹ = linear oder verzweigt C bis C ₂₀ -Alkyl oder C ₃ - bis C ₂₀ -Cycloalkyl.

Gemäß einer ganz besonders bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung kann dabei vorgesehen sein, dass für den Rest R ¹ gilt:

R ¹ = linear oder verzweigt C bis C ₁₅ -Alkyl oder C ₃ - bis C ₁₅ -Cycloalkyl.

Gleichzeitig oder unabhängig hiervon kann als /V,/V'-Bis(trialkylsilyl)carbodiimid gemäß Formel (III) insbesondere BTSCD eingesetzt werden.

Besonders bevorzugt kann die Umsatzung der magnesiumorganischen Verbindung gemäß Formel (II) mit dem Λ/, Λ/'-Bis-trialkylsilyl-carbodiimide gemäß Formel (III), insbesondere mit BTSCD, in Stufe a) bei einer Temperatur im Bereich von - 40 °C bis 180 °C, insbesondere im Bereich von -20°C bis 100°C und ganz besonders bevorzugt im Bereich 0°C bis 50°C, und/ oder bei einem Druck im Bereich von 0,01 bis 10.000 mbar, insbesondere im Bereich von 20 bis 2.000 mbar, durchgeführt werden.

Weiterhin bevorzugt kann dabei gleichzeitig oder unabhängig von den eingestellten

Temperatur- oder Druckbereichen vorgesehen sein, dass in Verfahrensstufe a) pro Mol magnesiumorganische Verbindung gemäß Formel (II) 0,8 bis 1 ,2 Mol des

ty A/ -Bis(trialkylsilyl)cart)odiimid gemäß Formel (III), insbesondere BTSCD, eingesetzt wird.

Das bei der Umsetzung erhaltene Magnesium-Carboxamidinat gemäß Formel (IV) wird anschließend hydrolysiert, insbesondere mittels Wasser und/oder Säure und/oder einem Ci- bis C ₅ -Alkohol hydrolysiert. Besonders bevorzugt ist dabei vorgesehen, dass in

Verfahrensstufe b) als Säure Salzsäure und/oder ein C bis C ₅ -Alkohol, insbesondere Ethanol oder Isopropanol eingesetzt wird.

Vorzugsweise wird aus der Reaktionsmischnung das in Verfahrensschritt a) verwendete organische Lösungsmittel, insbesondere der Ether und/ oder der Kohlenwasserstoff und/ oder ein Gemisch hiervon, destillativ abgetrennt und recycelt. Das erhaltene trockene Salzgemisch wird dann in vorgelegtes Wasser eingetragen, mit einer Säure, vorzugsweise Salzsäure, angesäuert und bis zur vollständigen Hydrolyse der Silylgruppen gerührt. Es resultiert ein Gemisch aus dem gewünschten Carboxamidin-Hydrochlorid, Magnesiumchlorid, und Trimethylsilanol bzw. dessen Kondensationsprodukt Hexamethyldisiloxan (die Silane bilden eine eigene, organische Phase). Durch simples Eindampfen werden die Silane abdestilliert und das restliche Wasser soweit als möglich herausgetrocknet. Es verbleibt ein Gemisch aus agnesiumchlorid-Hexahydrat und dem gewünschten Carboxamidin-Hydrochlorid.

Weiterhin bevorzugt ist auch ein Verfahren Gegenstand der vorliegenden Erfindung in dem in Verfahrensstufe b) das Hydrolysierungsmittel in einem 1- bis 10-fachen molaren Überschuss, bezogen auf die eingesetzte molare Menge der magnesiumorganischen Verbindung der allgemeinen Formel (II), einsetzt wird.

Gleichzeitig oder unabhängig von der eingesetzten Menge an Hydrolysierungsmittel kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren in Verfahrensstufe b) als Hydrolysierungsmittel Salzsäure eingesetzt werden und/oder vorgesehen sein, dass das Λ/,Λ/'-unsubstituierte Carboxamidin gemäß Formel (I) als Hydrochlorid isoliert wird.

Die freie Base der Carboxamidine kann z.B. durch Umsetzung eines Carboxamidin- Hydrochlorids bzw. eines Gemisches desselben mit einem Magnesiumhalogenid mit einem Alkoholat, bevorzugt einem Alkalimetall-Alkoholat, insbesondere einem Alkalimetall-Alkoholat eines C, bis C ₄ -Alkohols und eines Alkalimetalls aus der Gruppe Lithium, Kalium, Natrium, und Filtration der ausgefallenen Salze erhalten werden.

Ganz besonders bevorzugt kann die Isolierung in Verfahrensstufe c) durch Zugabe eines organischen, nicht wasserlöslichen Lösungsmittels mittels Extraktion und anschließendes Verdampfen des nicht wasserlöslichen Lösungsmittels erfolgen.

Somit ist gemäß einer weiterführenden Ausführung auch die Verwendung von

N,/V'-Bis(alkylsilyl)carbodiimiden gemäß Formel (III) zur Herstellung von N, Λ '-unsubstituierten Carboxamidinen, insbesondere der allgemeinen Formel (I) R -C(=NH)-NH ₂ , Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wobei für Formel (III) gilt

(R ² ) ₃ Si-N=C=N-Si(R ² ) ₃ Formel (III) wobei für die Reste R ² gleichzeitig oder unabhängig voneinander gilt,

R ² = gleichzeitig oder unabhängig voneinander linear oder verzweigt d- bis C ₅ -Alkyl, insbesondere gleichzeitig oder unabhängig voneinander d- bis C ₂ -Alkyl.

Ganz besonderes bevorzugt kann dabei als /V,/V'-Bis(alkylsilyl)carbodiimiden

N, Λ/ -Bis(methylsilyl)carbodiimid verwendet werden. Weitergehende Untersuchungen haben gezeigt, dass die in Verfahrensstufe a) intermediär gebildeten, silylierten Magnesium-Carboxamidinate gemäß Formel (IV) auch direkt zur Synthese von Heterocyclen eingesetzt werden können. Somit ist gemäß einem

weiterführenden Gedanken auch die Verwendung von silylierten agnesium- Carboxamidinaten gemäß Formel (SV) zur Herstellung von stickstoffhaltigen Heterocyclen, insbesondere zur Herstellung von Pyrimidinen und Triazinen, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wobei für Formel (IV) gilt

R ¹ -C(=N-Si(R ² ) ₃ )-N(-Si(R ² ) ₃ ) · Mg-X Formel (IV) wobei für die Reste R ¹ , R ² und X gleichzeitig oder unabhängig gilt:

R ¹ = linear oder verzweigt C _r bis C ₂₀ -Alkyl, C ₃ - bis C ₂₀ -Cycloalkyl,

C ₄ - bis C ₂₀ -Cycloalkylalkyl, C ₆ - bis C ₂₀ -Aryl, C ₇ - bis C ₂₀ -Arylalkyl,

wobei diese Reste weiterhin einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe Fluor, Chlor, d- bis C ₈ -Alkyloxy, C ₆ - bis C ₈ -Aryloxy, C bis C ₈ -Dialkylamino,

R ² = gleichzeitig oder unabhängig voneinander linear oder verzweigt C bis C ₅ -Alkyl,

X = Chlor, Brom oder lod.

Weiterhin ist somit auch ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinen oder Triazinen gemäß der allgemeinen Formel (V) Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wobei für Formel (V) gilt:

Formel (V) wobei für die Rest R ¹ , R ³ , R ⁴ unabhängig voneinander gilt:

R ¹ = linear oder verzweigt C bis C ₂₀ -Alkyl, C ₃ - bis C ₂₀ -Cycloalkyl,

C ₄ - bis C ₂₀ -Cycloalkylalkyl, C ₆ - bis C ₂₀ -Aryl, C ₇ - bis C ₂₀ -Arylalkyl,

wobei diese Reste R ¹ weiterhin einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe Fluor, Chlor, C bis C ₈ -Alkyloxy, C ₆ - bis C ₈ -Aryloxy, C _r bis C ₈ -Dialkylamino,

R ³ , R ⁴ = unabhängig voneinander OH, NH ₂ , NHR ⁵ , NR ⁵ R ⁶ , C _r bis C ₂₀ -Alkyl, C ₆ - bis

C ₂₀ -Aryl,

R ⁵ , R ⁶ = unabhängig voneinander C bis C ₂₀ -Alkyl, X = CH oder N, umfassend die Verfahrensschritte:

A1 ) Hersteilen eines Λ/,Λ/'-unsubstituierten Carboxamidin der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes hiervon gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere Herstellen eines Λ/,Λ/'-unsubstituierten Carboxamidin der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes hiervon, wobei für die Formel (I) gilt:

R -C(=NH)-NH ₂ Formel (I) wobei für den Rest R ¹ gilt:

R ¹ = linear oder verzweigt C bis C ₂₀ -Alkyl, C ₃ - bis C ₂₀ -Cycloalkyl, C ₄ - bis C ₂₀ - Cycloalkylalkyl, C ₆ - bis C ₂₀ -Aryl, C ₇ - bis C ₂₀ -Arylalkyl,

wobei diese Reste R ¹ weiterhin einfach oder mehrfach substituiert sein können und die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe Fluor, Chlor, C bis C ₈ -Alkyloxy, C ₆ - bis C ₈ -Aryloxy, C _r bis C ₈ -Dialkylamino, wobei das N, Λ/ -unsubstituierten Carboxamidin durch Verfahrensschritte a), b) und c) hergestellt wird:

a) Umsetzung einer magnesiumorganischen Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem A/,/V -Bis(trialkylsily!)carbodiimid gemäß Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel, wobei für Formel (II) und Formel (III) gilt:

R -Mg-X Formel (II) wobei für den Rest R ¹ die oben genannte Bedeutung und für den Rest X gilt:

X = Chlor, Brom oder lod,

(R ² ) ₃ Si-N=C=N-Si(R ² ) ₃ Formel (III) wobei für die Reste R ² gleichzeitig oder unabhängig voneinander gilt,

R ² = gleichzeitig oder unabhängig voneinander linear oder verzweigt

C bis Cs-Alkyl,

b) Hydrolysieren des in Schritt a) intermediär gebildeten, silylierten Magnesium- Carboxamidinat gemäß Formel (IV)

R ¹ -C(=N-Si(R ² ) ₃ )-N(-Si(R ² ) ₃ ) · Mg-X Formel (IV) wobei für die Reste R ¹ , R ² und X die oben genannte Bedeutung gilt, c) Isolieren der Λ/,Λ/'-unsubstituierten Carboxamidine der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes hiervon,

oder

A2) Herstellen eines N, Λ/'-unsubstituierten Carboxamidin der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes hiervon, wobei das N, Λ/ -unsubstituierten Carboxamidin durch die

Verfahrensschritte a) und b) hergestellt wird:

a) Umsetzung einer magnesiumorganischen Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem A/,/V-Bis(trialkylsilyl)carbodiimid gemäß Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel, wobei für Formel (II) und Formel (III) gilt:

R -Mg-X Formel (II) wobei für den Rest R ¹ die oben genannte Bedeutung und für den Rest X gilt: X = Chlor, Brom oder lod,

(R ² ) ₃ Si-N=C=N-Si(R ² ) ₃ Formel (III) wobei für die Reste R ² gleichzeitig oder unabhängig voneinander gilt, R ² = gleichzeitig oder unabhängig voneinander linear oder verzweigt

C _r bis Cs-Älkyl,

b) Hydrolysieren des in Schritt a) intermediär gebildeten, silyiierten Magnesium- Carboxamidinat gemäß Formel (IV)

R ¹ -C(=N-Si(R ² ) ₃ )-N(-Si(R ) ₃ ) · Mg-X Formel (IV) wobei für die Reste R ¹ , R ² und X die oben genannte Bedeutung gilt, oder

A3) Herstellen eines silyiierten Magnesium-Carboxamidinate der allgemeinen Formel (IV) gemäß Verfahrensschritt a)

a) Umsetzung einer magnesiumorganischen Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Λ ,Λ -Bis(trialkylsilyl)carbodiimid gemäß Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel, wobei für Formel (II) und Formel (III) gilt:

R ¹ -Mg-X Formel (II) wobei für den Rest R ¹ die oben genannte Bedeutung und für den Rest X gilt: X = Chlor, Brom oder lod,

(R ² ) ₃ Si-N=C=N-Si(R ² ) ₃ Formel (III) wobei für die Reste R ² gleichzeitig oder unabhängig voneinander gilt, R ² = gleichzeitig oder unabhängig voneinander linear oder verzweigt

C bis C ₅ -Alkyl,

und

B) Umsetzung des in Verfahrensschritt A1 ), A2) oder A3) hergestellten Produktes mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), wobei für Formel (VI) gilt:

Formel (VI)

wobei für die Reste X, Y und Z gilt:

X = CH, N,

Y, Z = unabhängig voneinander CN oder ein Rest der folgenden Formeln (VII), (VIII) oder (IX):

R ⁶ -C(0)- Formel (VII) wobei für den Rest R ⁶ gilt:

R ⁶ = C bis C ₂₀ -Alkyl, C ₆ - bis C ₂₀ -Aryl, C ₇ - bis C ₂₀ -Arylalkyl,

R ⁷ -0-C(0)- Formel (VIII) wobei für den Rest R ⁶ gilt:

R ⁷ = d- bis C ₂₀ -Alkyl,

R ⁸ R ⁹ N-C(0)- Formel (IX) wobei für die Reste R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander gilt:

R ⁸ , R ⁹ = Wasserstoff, d- bis C ₂₀ -Alkyl, C ₆ - bis C ₂₀ -Aryl, C ₇ - bis C ₂₀ -Arylalkyl.

Als Verbindungen der Formel (VI) können hierbei besonders bevorzugt 1 ,3-Diketone, Acylessigester, Cyanessigester, Malonsäurenitrile, Alkoxycarbonylcyanamide und

N-Cyancarbonimidate eingesetzt werden. Die Umsetzung im Verfahrensschritt B) kann dabei unter für Pyrimidinsynthesen und Triazinsynthesen üblichen Reaktionsbedingungen erfolgen. Im Verfahrensschritt B) haben sich Alkohole ggf. unter Zusatz von Älkaiimetalialkoholaten als vorteilhaft erwiesen. Bevorzugte Ausführungen dieses Verfahrens entsprechen den bevorzugten Ausführungen des hierin beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Λ/,Λ/'-unsubstituierten Carboxamidin der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes hiervon.

Nachfolgend soll die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert werden. Beispiele:

1.) Herstellung von Cyclopentan-carboxamidin-Hydrochlorid

12,2 g (0,5 mol) Magnesiumspäne wurden in 160 g Diethylether mit 53,3 g (0,51 mol) Cyclopentylchlorid zu einer Lösung von Cyclopentylmagnesiumchlorid umgesetzt. Zu dieser wurden bei 35°C über 2 Stunden 83,9 g (0,45 mol) Bis-trimethylsilylcarbodiimid dosiert und die Mischung über Nacht bei 35°C nachreagiert. Die weisse Suspension des Magnesium- Amidinats wurde zur Trockene eingedampft. Es wurden 149,2 g Feststoff erhalten.

Der Feststoff zeigte folgende NMR-Daten: ¹ H-NMR in DMSO: 1 ,93 ppm (m, 1 H), 1 ,66 ppm (m, 2H), 1 ,54 ppm (m, 2H), -0,03 ppm (s, 18 H), ¹³ C-NMR: 124,1 ppm (Amidinat-C), 39,6 ppm (CH), 30,59 ppm (CH ₂ ), 24,65 ppm (CH ₂ ), 2,68 ppm (SiCH ₃ ). Damit wurde die Struktur des Amidinats gemäß Formel IV bestätigt.

Der erhaltene Feststoff wurde in 325 g Eiswasser eingetragen, mit 135,0 g 25%iger

Salzsäure auf einen pH 1 ,0 gestellt und 3 Stunden bei 40°C bis zur Vervollständigung der Hydrolyse gerührt. Das erhaltene 2-phasige Gemisch (Magnesiumchlorid und Amidin- Hydrochlorid in der Wasserphase, Silanol bzw. Siloxan und Kohlenwasserstoffe, z.B.

Cyclopentan in der organischen Phase) wurde einrotiert, wobei die organische Phase vollständig in das Destillat überging. Nach Nachtrocknung verblieben 159,1 g eines leicht klebrigen Feststoffs. Dieser wurde per NMR analysiert, es wurde auschließlich das gewünschte Carboxamidin in reiner Form detektiert (Magnesiumchlorid wurde nicht detektiert). ¹ H-NMR in DMSO: 9,18 ppm, 8,95 ppm (zwei NH2-Gruppen, je 2 H), 2,84 ppm (quintett, 1 H), 1 ,90 ppm (m, 2H), 1 ,71 ppm (m, 4H), 1 ,51 ppm (m, 2H). ¹³ C-NMR: 174,46 ppm (Amidin-C), 42,15 ppm (CH), 30,59 ppm, 25,21 ppm (2 Paare CH ₂ ). Weitere Signale (außer H ₂ 0 und DMSO) konnten im NMR nicht detektiert werden. Mittels LC/MS wurde die Masse des Äminidiumions (M=113) bestätigt. Der Gehalt an Cyclopentancarboxamidin-Hydrochlorid betrug 43%, die erhaltene Ausbeute war quantitativ. 2. ) Hersteilung von Isobutanamidin-Hydrochlorid

12,2 g (0,5 mol) Magnesiumspäne wurden in 160 g Diethylether mit 40,1 g (0,51 mol) Isopropylchlorid zu einer Lösung von Isopropyimagnesiumchlorid umgesetzt. Zu dieser wurden bei 35°C über 2 Stunden 83,9 g (0,45 mol) Bis-trimethylsilylcarbodiimid dosiert und die Mischung über Nacht bei 35°C nachreagiert. Die weisse Suspension des Magnesium- Amidinats wurde zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Feststoff (148,7 g) wurde in 325 g Eiswasser eingetragen, mit 133,9 g 25%iger Salzsäure auf einen pH 1 ,0 gestellt und

3 Stunden bei 40°C bis zur Vervollständigung der Hydrolyse gerührt. Das erhaltene 2-phasige Gemisch (Magnesiumchlorid und Amidin-Hydrochlorid in der Wasserphase, Silanol bzw. Siloxan und Kohlenwasserstoffe, z.B. Cyclopentan in der organischen Phase) wurde einrotiert, wobei die organische Phase vollständig in das Destillat überging. Nach

Nachtrocknung verblieben 159,2 g eines leicht klebrigen Feststoffs. Dieser wurde per NMR analysiert, es wurde auschließlich das gewünschte Carboxamidin in reiner Form detektiert (Magnesiumchlorid wurde nicht detektiert). ¹ H-NMR in DMSO: 9,15 ppm, 8,88 ppm (je 2 Amidin-NH), 2,49 ppm (septett 1 H), 1 ,15 ppm (d, 6H). ¹³ C-NMR: 175,8 ppm (Amidin-C), 31 ,95 ppm (CH). 19,26 ppm (2 CH ₃ ). Weitere Signale konnten im NMR nicht detektiert werden. Mittels LC/MS wurde die Masse des Amidiniumions (M=87) bestätigt. Der Gehalt an Isobutanamidin-Hydrochlorid betrug 32%, die erhaltene Ausbeute bezogen auf die

eingesetzte Menge BTSCD betrug somit 92%.

3. ) Vergleichsbeispiel: Umsetzung mit nicht-silyliertem Cyanamid

12,2 g Magnesiumspäne wurden in 160 g Diethylether mit 53,3 g Cyclopentylchlorid umgesetzt. Dazu wurde eine Lösung von 6,3 g (0,15 mol) Cyanamid F1000 in 50 g

Diethylether dosiert, wobei ein weisser Feststoff ausfiel. Nach Eindampfen und analoger Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wurden 124 g eines klebrigen Feststoffs erhalten. Darin konnte keinerlei Amidin nachgewiesen werden. Lediglich Dicyandiamid als Reaktionsprodukt von Cyanamid im alkalischen Medium wurde detektiert. Hierdurch wird gezeigt, dass auch durch einen großen Überschuß an Grignard-Reagens unsubstituiertes Cyanamid nicht in

gewünschter Form am C-Atom reagiert, sondern schlicht als Protonensäure mit dem

Grignard-Reagens unter Bildung des Kohlenwasserstoffs R-H abreagiert. Die Silylierung von Cyanamid zu BTSCD ist damit essentiell für die Bildung von Amidinen.

4. ) Herstellung von n-Nonanamidin-Hydrochlorid

12,2 g (0,5 mol) Magnesiumspäne wurden in 160 g Diethylether mit 75,8 g (0,51 mol) 1-Chloroctan zu einer Lösung von n-Octylmagnesiumchlorid umgesetzt. Zu dieser wurden bei 35°C über 2 Stunden 83,9 g (0,45 mol) Bis-trimethylsilylcarbodiimid dosiert und die Mischung über Nacht bei 35°C nachreagiert. Die weisse Suspension des Magnesium-Amidinats wurde zur Trockene eingedampft. Dabei wurden 170,8 g eines halbfesten Rückstandes erhalten. Dieser wurde in 325 g Eiswasser eingetragen, mit 117 g 32%iger Salzsäure auf einen pH 1 ,0 gestellt und 3 Stunden bei 40°C bis zur Vervollständigung der Hydrolyse gerührt. Das erhaltene 2-phasige Gemisch aus Magnesiumchlorid, Amidin-Hydrochlorid und Silanol bzw. Siloxan wurde einrotiert. Es blieb wiederum eine zweiphasige Mischung, wobei die obere, organische Flüssigphase als Produkt abgetrennt wurde. Nach Nachtrocknung verblieben 115,6 g einer halbfesten Masse. H-NMR-Daten in DMSO: 9,05 ppm (breit, 4H), 2,38 ppm (t, 2H), 1,58 ppm (tt, 2H), 1 ,23 ppm (m, 10H), 0,83 (t, 3H), ¹³ C-NMR: 171 ,3 ppm (Amidin-C), 31 ,53 ppm, 31 ,24 ppm, 28,53 ppm, 28,49 ppm, 28,21 ppm, 26,36 ppm, 22,09 ppm

(7 CH ₂ -Gruppen), 13,98 ppm (CH ₃ ). Weitere Signale (außer Wasser und DMSO) konnten im NMR nicht detektiert werden. Im LC/MS wurde die Masse des Amidinium-Kations (157) bestätigt. Der Gehalt an Nonanamidin-Hydrochlorid betrug 74%, die isolierte Ausbeute somit 99%.

5. ) Herstellung von 3-Ethyl-heptanamidin-Hvdrochlorid

12,2 g (0,5 mol) Magnesiumspäne wurden in 160 g Diethylether mit 75,8 g (0,51 mol) 1-Chlor-2-ethyl-hexan zu einer Grignard-Lösung umgesetzt. Zu dieser wurden bei 35°C über 2 Stunden 83,9 g (0,45 mol) Bis-trimethylsilylcarbodiimid dosiert und die Mischung über Nacht bei 35°C nachreagiert. Die weisse Suspension des Magnesium-Amidinats wurde zur Trockene eingedampft. Dabei wurden 168,5 g eines halbfesten Rückstandes erhalten. Dieser wurde in 325 g Eiswasser eingetragen, mit 121 ,5 g 32%iger Salzsäure auf einen pH 1 ,0 gestellt und 3 Stunden bei 40°C gerührt. Das erhaltene 2-phasige Gemisch einrotiert. Es blieb wiederum eine zweiphasige Mischung, wobei die obere, organische Flüssigphase als Produkt abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurde. Nach Nachtrocknung verblieben 93,1 g einer hochviskosen Flüssigkeit. H-NMR-Daten in DMSO: 9,03 ppm, 8,78 ppm (Amidin-NH, je 2H), 2,28 ppm (m, 2H), 1 ,80 ppm (m, 1 H), 1 ,31 - 1 ,16 ppm (breites Multiplett, 8H), 0,86, 0,83 ppm (je Triplett, überlagert, 2 x 3H). ¹³ C-NMR: 170,73 ppm (Amidin-C), 36,49 ppm, 36,36 ppm, 31 ,51 ppm, 27,68 ppm, 24,84 ppm, 22,35 ppm, 13,89 ppm, 10,07 ppm. Weitere Signale (außer Wasser und DMSO) konnten im NMR nicht detektiert werden. Im LC/MS wurde die Masse des Kations (157) bestätigt. Der Gehalt an 3-Ethylheptanamidin-Hydrochlorid betrug 90%, die isolierte Ausbeute somit 97%.

6. ) Herstellung von Pivalinamidin-Hydrochlorid (2,2-Dimethvlpropanamidin-Hvdrochlorid) 12,2 g (0,5 mol) Magnesiumspäne wurden in 160 g Diethylether mit 47,2 g (0,51 mol) tert- Butylchlorid zu einer Grignard-Lösung umgesetzt. Zu dieser wurden bei 35°C über 2 Stunden 83,9 g (0,45 mol) Bis-trimethylsilylcarbodiimid dosiert und die Mischung über Nacht bei 35°C nachreagiert. Die weisse Suspension des Magnesium-Amidinats wurde zur Trockene eingedampft. Dabei wurden 110,5 g eines weissen Feststoffs erhalten. Dieser wurde in 300 g Eiswasser eingetragen, mit 121 g 32%iger Salzsäure auf einen pH 1 ,0 gestellt und 3 Stunden bei 40°C gerührt. Das erhaltene 2-phasige Gemisch einrotiert. Es blieb gelbliche, klare Lösung. Beim Abkühlen auf -5°C kristallisierten 14,6 g eines farblosen Feststoffs, der abfiltriert und getrocknet wurde. ¹ H-NMR-Daten in DMSO: 9,12 ppm, 8,78 ppm (Amidin-NH, je 2H), 1 ,21 ppm (s, 9H). ¹³ C-NMR: 171 ,7 ppm (Amidin-C), 36,38 ppm (C2), 27,06 ppm (3 CH ₃ ). Weitere Signale (außer Wasser und DMSO) konnten im NMR nicht detektiert werden. Die Massen des Amidinium-Ions (101 ) konnte per LC/MS bestätigt werden. Das isolierte Produkt hatte einen Gehalt von 80%, die isolierte Ausbeute betrug somit 19%.

Das Filtrat aus obiger Synthese wurde zur Trockene eingedampft und weitere 138,8 g eines Produkt/Salz-Gemisches erhalten. Im NMR konnten nur die Signale des Zielprodukts detektiert werden, der Gehalt an Pivalinamidin-Hydrochlorid betrug 25%, was zusätzlichen 57% Ausbeute entspricht. Die Gesamtausbeute betrug somit 76%.

7. ) Herstellung von 4-Methyl-benzamidin-Hvdrochlorid

12,2 g (0,5 mol) Magnesiumspäne wurden in 160 g Diethylether mit 87,2 g (0,51 mol)

4-Bromtoluol zu einer Lösung von 4-Methylphenyl-magnesiumbromid umgesetzt. Zu dieser wurden bei 35°C über 2 Stunden 83,9 g (0,45 mol) Bis-trimethylsilylcarbodiimid dosiert und die Mischung über Nacht bei 35°C nachreagiert. Die gelbe Suspension des Magnesium- Amidinats wurde zur Trockene eingedampft. Dabei wurden 198,9 g eines weissen Feststoffs erhalten. Dieser wurde in 500 g Eiswasser eingetragen, mit 110 g 32%iger Salzsäure auf einen pH 1 ,0 gestellt und 3 Stunden bei 40°C gerührt. Die erhaltene Suspension wurde am Rotationsverdampfer bei 45°C/ 30 mbar von entstandenen Silanen befreit und dann auf 20°C abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet. Es wurden 112,6 g eines weissen Feststoffs erhalten. ¹ H-NMR-Daten in DMSO: 9,40, 9,20 ppm, (Amidin-NH, 2 x 2H), 7,78 ppm (d, 2H), 7,40 ppm (d, 2H), 2,39 ppm (s, 3H). 3C-NMR: 165,5 ppm (Amidin-C), 144,5, 129,5, 128,1 , 124,9, 21 ,1 ppm. Per NMR wurden ca. 2 mol% 4,4'-Dimethylbiphenyl gefunden. Weitere Signale (außer Wasser und DMSO) konnten nicht detektiert werden. Der Gehalt an 4-Methylbenzamidinhyddrochlorid betrug 60%, die Ausbeute somit 88%.

8. ) Herstellung von 2-Methoxy-5-chlor-benzamidin-Hvdrochlorid

12,2 g (0,5 mol) Magnesiumspäne wurden in 160 g Diethylether mit 1 13,0 g (0,51 mol) 2-Brom-4-chloranisol zu einer Lösung von 5-Chlor-2-methoxyphenyl-magnesiumbromid umgesetzt. Zu dieser wurden bei 35°C über 2 Stunden 83,9 g (0,45 mol) Bis- trimethylsilylcarbodiimid dosiert und die Mischung über Nacht bei 35°C nachreagiert. Die gelbe Suspension des agnesium-Amidinats wurde zur Trockene eingedampft. Dabei wurden 241,4 g eines beigen Feststoffs erhalten. Dieser wurde in 500 g Eiswasser eingetragen, mit 122 g 32%iger Salzsäure auf einen pH 1 ,0 gestellt und 3 Stunden bei 40°C gerührt. Die erhaltene Suspension wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet. Es wurden 101 ,2 g eines gelblichen Feststoffs erhalten. H-NMR-Daten in DMSO: 9,24 ppm, (Amidin-NH, 4H), 7,66 ppm (m, 2H), 7,27 ppm (d, 1H), 3,85 ppm (s, 3H, OCH ₃ ). 3C-NMR: 163,1 ppm (Amidin-C), 155,58, 133,29, 129,05, 124,06, 119,60, 1 14,33 ppm (6 Aromaten-C), 56,59 ppm (OCH ₃ ). Weitere Signale (außer Wasser und DMSO) konnten nicht detektiert werden. Der Gehalt an 2-Methoxy-5-chlor-benzamidin-Hydrochlorid betrug 82%, die isolierte Ausbeute somit 83%.

9.) Direkte weitere Umsetzung eines Amidin-Hydrochlorids zu einem 1.3.5-Triazin:

Herstellung von 2-Amino-4-methyl-6-octvl-1 ,3.5-triazin

12,2 g (0,5 mol) Magnesiumspäne wurden in 160 g Diethylether mit 75,8 g (0,51 mol) 1-Chloroctan zu einer Lösung von n-Octylmagnesiumchlorid umgesetzt. Zu dieser wurden bei 35°C über 2 Stunden 83,9 g (0,45 mol) Bis-trimethylsilylcarbodiimid dosiert und die Mischung über Nacht bei 35°C nachreagiert. Die weisse Suspension des Magnesium-Amidinats wurde zur Trockene eingedampft. Der dabei erhaltene halbfeste Rückstand wurde in 400 g

Eiswasser eingetragen. Zu der erhaltenen Suspension wurden bei 0°C 44,2 g (0,45 mol) Methyl-N-cyanacetimidat zugetropft und nach Zugabeende für 2 Stunden bei 40°C

nachreagiert.

Die weisse, dicke Suspension wurde mit 79,0 g 32 %-iger Salzsäure auf pH 4 gestellt, 1 Stunde bei 40°C gerührt und dann mit 3,6 g 25 %-iger Natronlauge auf pH 6 gestellt. Das halbfeste Produkt schied sich am Boden des Gefäßes ab und kristallisierte über mehrere Stunden. Die Wasserphase wurde dekantiert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Es wurden 101 ,6 g Produkt erhalten.

Umkristallisation aus 100 g Ethanol ergab 59,7 g reines 2-Amino-4-methyl-6-octyl-1 ,3,5- triazin mit Schmelzpunkt 68,8 bis 72,3°C. Die Ausbeute betrug 60%. ¹ H-NMR-Daten in CDCI ₃ : 8,56, 8,34 ppm, (NH ₂ , 2H), 2,50 ppm (t, 2H), 2,21 ppm (s, 3H), 1 ,72 ppm (m, 2H), 1 ,37 ppm (m, 2H), 1 ,29-1 ,24 ppm (m, 8H), 0,86 (t, 3H). ³ C-NMR: 181 ,2, 170,9, 170,8 ppm (Triazin-C), 31 ,87, 31 ,22, 28,49, 28,43, 26,30, 22,75, 22,09, 13,97 ppm. Per GC wurde ein Gehalt von 97,8% bestimmt. Das Massenspektrum ergab folgende Fragmentierung: 222 (M+), 221 , 193, 179, 165, 151 , 137. 124, 43 amu. 10.) Herstellung von Nonanamidin (freie Base)

85 g des halbfesten Produktgemisches aus Beispiel 4, enthaltend 65,5 g n-Nonanamidin- Hydrochlorid und restliches Magnesiumchlorid wurden in 200 g Ethanol gelöst. Hierzu wurden bei 0°C 264,2 g einer 21%igen Lösung von Natriumethylat in Ethanol getropft. Ausgefallene Salze wurden abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, die vereinigten Filtrate im Vakuum zur Trockene eingedampft. Es wurden 48,4 g einer wachsartigen, halbfesten Masse erhalten. Die Elementaranalyse (17,8% N, 69,1% C) bestätigte die Struktur des erhaltenen Nonanamidins (freie Base).