Verfahren zur Herstellung von enantiomeren-angereicherten (2Z)-2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4- on-sulfoxid-Derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein katalytisches Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)-l,3- thiazolidin-4-on-Sulfoxid-Derivaten in enantiomerenreiner oder in einer enantiomerenangereicherten Form.

Die chemische Synthese von 2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-on-sulf oxid-Derivaten ist grundsätzlich bekannt und beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung (WO 2013/092350) beschrieben.

Chirale Sulfoxide und entsprechende Derivate sind in der pharmazeutischen und agrochemischen Industrie von großer Bedeutung. Die Darstellung enantiomerenreiner chiraler Sulfoxide vermeidet nicht nur Abfall beim Herstellungsverfahren, sondern umgeht auch potentiell schädliche Nebenwirkungen, die aus dem unerwünschten Enantiomer resultieren können (Nugent et al., Science 1993, 259, 479; Noyori et al„ CHEMTECH 1992, 22, 360).

Die enantioselektive Synthese von chiralen Sulfoxiden ist in der Literatur beschrieben. Übersichtsartikel, die diese Methodik beschreiben, findet man beispielsweise in H. B. Kagan und I. Ojima (Hg.) „Catalytic Asymmetrie Synthesis (2 ^nd Edition)“ Wiley-VCH: New York 2000, 327-356; M. Beller und C. Bolm (Hg.) „Transition Metals for Organic Synthesis: Building Blocks and Fine Chemicals, Second Revised and Enlarged Ed.” Wiley-VCH Verlag 2004, 479-495; E. Wojaczynska und J. Wojaczynski in Chem. Rev. 2010, 110, 4303-4356; G. E. O’Mahony in ARKIVOC 2011, 1-110. Neben den klassisch metallkatalysierten Methoden zur Synthese von enantiomerenangereicherten chiralen Sulfoxiden werden in der Literatur auch enzymatische Verfahren beschrieben (K. Faber in „Biotransformations in Organic Synthesis (6th Edition)“, Springer: Berlin Heidelberg 2011; H. L. Holland, Nat. Prod. Rep., 2001, 18, 171-181). Dabei sind die enzymatischen Methoden überwiegend substratspezifisch und darüber hinaus ist die technische Realisierung sehr teuer und aufwendig. Beispielsweise sind Monooxygenasen und Peroxidasen wichtige Enzymklassen, die in der Lage sind, für eine Vielzahl von Sulfiden deren Oxidation zu den entsprechenden Sulfoxiden zu katalysieren (S. Colonna et al., Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 1981). Jedoch wurde gezeigt, dass das stereochemische Resultat der enzymatischen Oxidation stark von der Sulfidstruktur abhängig ist.

Ein häufig angewandtes Verfahren zur enantioselektiven Oxidation von Thioethern ist die von Kagan modifizierte Methode der bekannten Sharpless-Epoxidierung mit chiralen Titankomplexen (/. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 8188-8193). Dabei wird der chirale Titankomplex, bestehend aus ThO'Pi E und (+)- oder (-)-Diethyltartrat (DET) mit einem Äquivalent Wasser „desaktiviert“ und katalysiert die enantioselektive Sulfidoxidation von Arylalkylsulfiden. Allerdings wurden gute Ergebnisse mit dem Kagan-Reagenz nur mit hohen Anteilen an DET (beispielsweise ein Mischungsverhältnis von Ti/O'PrE/DET/fhO = 1:2:1) und einem organischen Peroxid (z. B. tert. -Butylhydroperoxid) erzielt. Die gute Enantioselektivität der beschriebenen Titankomplexe wird von einer niedrigen katalytischen Aktivität begleitet, die das nötige Mengenverhältnis zwischen Substrat und Katalysator beschreibt. Mittels dieses Verfahrens kann die direkte Oxidation von einfachen Arylalkylsulfiden, wie z. B. Arylmethylsulfiden zu optisch aktiven Sulfoxiden erreicht werden. Es wurde gefunden, dass die asymmetrische Oxidation von beispielsweise funktionalisierten Alkylsulfiden unter diesen Bedingungen mit mäßiger Enantioselektivität erfolgt.

Pasini et al. konnten zwar mit geringen Mengen chiralen Oxotitan(IV)-Komplexen und Wasserstoffperoxid Phenylmethylsulfid oxidieren, jedoch mit schlechten Enantiomerenüberschüssen von ee < 20% (Gaz. Chim. Ital. 1986, 116, 35-40). Des Weiteren resultieren aus titankatalysierten Verfahren sehr aufwendige Aufarbeitungen, was für einen ökonomischen Prozess im technischen Maßstab sehr nachteilig ist.

Eine weitere Methode basiert auf Vanadium(IV)- bzw. Eisen(III)-Komplexen als effiziente Katalysatoren für die Sulfidoxidation. Die chiralen Katalysatoren werden in situ aus VO(acac)2 ( Synlett 1998, 12, 1327- 1328; Euro. J. Chem. 2009, 2607-2610) oder Fe(acac)3 ( Angew . Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5487-5489; Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4225-4228) als Precursor zusammen mit einer Schiff sehen Base hergestellt. Allerdings ist diese Methode auf einfache und nicht fluorierte Arylalkylthioether wie beispielsweise p-Tolylmethylsulfid beschränkt.

Für die Sulfidoxidation an Eisen(III)-Komplexen mittels Wasserstoffperoxid ist ferner beschrieben, dass die Verwendung von enantiomerenreinen chiralen Schiff-Base-Liganden zu enantiomerenangereicherten chiralen Sulfoxiden führt {Chem. Eur. J. 2005, 11, 1086-1092). Dabei sind die Substituenten im Liganden von sehr großer Bedeutung für die chirale Induktion, ohne dass man jedoch diese Effekte rational erklären oder gar Vorhersagen könnte.

Es ist ebenfalls bereits bekannt geworden, dass bei der Sulfidoxidation an Eisen(III)-Komplexen mittels Wasserstoffperoxid sowohl der chemische Umsatz als auch die chirale Induktion durch Additive erhöht werden können {Chem. Eur. J. 2005, 11, 1086-1092). Als Additive sind Carbonsäuren und insbesondere ihre entsprechenden Alkali - und Ammoniumsalze beschrieben. Insbesodere Benzoesäuren mit elektronen schiebenden Resten in der para-Position, beispielsweise p-Methoxy -oder p-Dimethylamino-benzoesäure, und sterisch gehinderte Benzoesäuren wie 2,4,6-Trimethylbenzoesäure können bei der Oxidation von Thioanisolen zu verbesserten Ausbeuten und höheren Enatiomerenüberschüssen führen. Eine genaue Vorhersage dieser Effekte ist aber wiederum nicht möglich.

Bisher wurden die Enantiomeren von (2Z)-2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-on-sulfoxid-Derivaten , die nach literaturbekannten Verfahren racemisch anfielen, durch eine aufwendige Trennung mittels HPLC an chiralen Phasen erhalten. Die chromatographische Trennung von Enantiomeren an chiralen stationären Phasen ist jedoch in der Regel für größere Wirkstoffmengen nicht geeignet, sondern dient lediglich zur Bereitstellung kleinerer Mengen. Des Weiteren ist die Nutzung der HPLC an chiralen Phasen aufgrund des hohen Preises dieser Materialien und des erheblichen zeitlichen Aufwandes, insbesondere im präparativen Maßstab, extrem kostenintensiv. Ein katalytisches Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von 2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-on-sulfoxid-Derivaten, welches zudem technisch und ökonomisch effizient durchführbar ist, geht aus dem Stand der Technik nicht hervor.

Zwar stellt die internationale Patentanmeldung WO 2011/006646 ein katalytisches Verfahren bereit, das insbesondere die Herstellung von enantiomerenangereicheiten 3-(lH-l,2,4-Triazolyl)-sulfoxid-Derivaten mithilfe eines Eisen(III)-Katalysators erlaubt. Als ein besonders geeignetes Lösungsmittel für diese Umsetzungen ist Methylenchlorid offenbart, das aber für die technische Anwendung weniger gut geeignet ist. Ein konkreter Hinweis dafür, dass das offenbarte Verfahren auch erfolgreich für die Herstellung von enantiomerenangereicheiten 2-(Phenylimino)- 1 , 3 -thiazolidin-4-on-sulf oxid-Derivaten genutzt werden kann, ist ebenso wenig vorhanden wie ein Hinweis auf hierfür geeignete Additive und/oder Lösungsmittel.

Auch die internationale Patentanmeldung WO 2013/092350 stellt ein katalytisches Verfahren bereit, das insbesondere die Herstellung von enantiomerenangereicheiten N-Arylamidin-substituieiten Trifluoroethylsulfoxid-Derivaten erlaubt. Als besonders geeignet wird ein Vanadium(IV)-basiertes Katalysatorsystem in Chloroform beschrieben. Es finden hierin aber weder die Verwendung von Fe(III)- oder anderen Übergangsmetall-basierten Systemen Erwähnung, noch werden alternative Lösungsmittel oder Gemische von Lösungsmitteln genannt, die das für die technische Anwendung weniger gut geeignete Chloroform ersetzen könnten.

Unter Berücksichtigung des geschilderten Stands der Technik bestand folglich ein fortwährender Bedarf für ein vereinfachtes, technisch und ökonomisch durchführbares, katalytisches Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von 2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-on-sulf oxid-Derivaten, insbesondere von substituierten, fluorierten 2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-on-sulf oxid-Derivaten. Die mit diesem angestrebten Verfahren erhältlichen 2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-on-sulfoxid- Derivate sollen dabei vorzugsweise mit hoher Ausbeute, hoher chemischer Reinheit und hoher optischer Reinheit, d.h. hohem Enatiomerenüberschuß, vorzugsweise ausgedrückt als ee-Wert, erhalten werden. Insbesondere soll das angestrebte Verfahren den Erhalt der gewünschten Zielverbindungen ohne die Notwendigkeit komplexer Aufreinigungsmethoden wie chiraler Chromatographie ermöglichen. Ferner soll das angestrebte Verfahren vorzugsweise die Verwendung von für den technischen Maßstab geeigneten Lösungsmitteln erlauben.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass in einem Übergangsmetall -katalysierten , insbesondere Fe(III)-katalysierten Verfahren unter Verwendung von geeigneten Additiven 2-(Phenylimino)-l,3- thiazolidin-4-on-sulfoxid-Derivate enantiomerenangereichert hergestellt werden können. Dies ist umso überraschender, als bisher keine Fe(III)-katalysierten Verfahren mit 2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4- on-sulfoxid-Derivaten berichtet worden sind und der Fachmann erwartet hätte, dass die vorhandene Thiazolidinongruppe dieser Verbindungen mit eine Fe(III)-Ligand-Komplex kontraproduktiv interagiert, so dass gerade keine zufriedenstellende Ausbeute und/oder optische Reiheit erreicht werden. Zudem war es nicht vorhersehbar, dass das (R)-Enantiomer des Liganden für die stereoselektive Synthese des gewünschten (R)-Sulfoxids benötigt wird und nicht, wie in WO2011/006646 beschrieben, dass (S)- Enantiomer des Liganden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Phenylimino)- l,3-thiazolidin-4-on-sulfoxid-Derivaten der Formel (I) in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form in welcher

Y ¹ und Y ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff stehen, R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-Ci ₂ )Alkyl, (Ci-Ci ₂ )Halogenalkyl, Cyano, Halogen oder Nitro stehen, und

R ³ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes CYCio-Aryl, (Ci-Ci ₂ )Alkyl oder (Ci- Ci ₂ )Halogenalkyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, (Ci-C ₆ )Alkyl, (C ₃ - Cio)Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Ci-C ₆ )Alkoxy, (Ci-C ₆ )Halogenalkyl und (Ci- C ₆ )Halogenalkoxy, insbesondere aus Fluor, Chlor, (C1-C3) Alkyl, (C ₃ -C ₆ )Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyano, (Ci-C ₃ )Alkoxy, (Ci-C ₃ )Halogenalkyl und (Ci-C ₃ )Halogenalkoxy, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Sulfid der Formel (II): in welcher Y ¹ , Y ² , R ¹ , R ² und R ³ die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines enantiomerenangereicherten chiralen Katalysators, eines Additivs, welches das Salz einer organischen Säure ist, und eines Oxidationsmittels umsetzt.

Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) können als E- oder Z-Isomere oder in einer Mischung dieser Isomere vorliegen. Dies wird durch die überkreuzte Doppelbindung in den Formeln (I) und (II) veranschaulicht. In einer individuellen Ausgestaltung der Erfindung liegt jeweils das E-Isomer vor. In einer weiteren individuellen Ausgestaltung der Erfindung liegt jeweils das Z-Isomer vor. In einer weiteren individuellen Ausgestaltung der Erfindung liegt eine Mischung von E- und Z-Isomer vor.

Bevorzugte, besonders bevorzugte und ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der in den vorstehend erwähnten Formeln (I) und (II) aufgeführten Reste Y ¹ , Y ² , R'.R ² und R ³ werden im Folgenden erläutert.

Bevorzugt stehen

Y ¹ und Y ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff, und

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, (Ci-C ₃ )Alkyl oder Wasserstoff, und

R ³ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, (Ci-C _ö jAlkyl oder (Ci C6)Halogenalkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, (Ci-C _ö jAlkyl, (C ₃ -Cio)Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (Ci-C6)Alkoxy, (Ci-C6)Halogenalkyl und (Ci-C6)Halogenalkoxy, insbesondere aus Fluor, Chlor, (Ci-C ₃ )Alkyl, (C ₃ -Ce)Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyano, (Ci-C ₃ )Alkoxy, (Ci-C ₃ )Halogenalkyl und (Ci -C ₃ )Halogenalkoxy .

Besonders bevorzugt stehen

Y ¹ und Y ² unabhängig voneinander für Fluor oder Wasserstoff, und

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl, und

R ³ für Wasserstoff, (Ci-C _ö jAlkyl oder (Ci C6)Halogenalkyl.

Ganz besonders bevorzugt stehen Y ¹ und Y ² für Fluor, und

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Fluor oder Methyl, und

R ³ für (Ci C6)Halogenalkyl.

Herausgehoben stehen Y ¹ und Y ² für Fluor,

R ¹ für Methyl,

R ² für Fluor, und R ³ für CH2CF3. Überraschenderweise lassen sich die chiralen (2-(Phenylimino)-l,3-thiazolidin-4-on-sulf oxid-Derivate der Formel (I) mit dem erfindungsgemäßen Verfahren mit guten Ausbeuten und in hoher chemischer und optischer Reinheit, folglich hohen Enantiomerenüberschüssen (vorzugsweise ausgedrückt als ee-Wert), hersteilen. Ferner erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren die Verwendung von für den technischen Maßstab geeigneten Lösungsmitteln. Ein weiterer Vorteil ist, dass das erfindungsgemäße Verfahren den Erhalt der gewünschten Zielverbindungen ohne die Notwendigkeit komplexer Aufreinigungsmethoden wie chiraler Chromatographie ermöglicht.

Verbindungen der Formel (I) entstehen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, je nach Flerstellungsbedingungen, in einem Enantiomerenverhältnis von 50,5:49,5 bis 100:0 (R):(S)-Enantiomer oder (S):(R)-Enantiomer. Erfindungsgemäß bevorzugt ist das (R)-Enantiomer der Verbindung der Formel (I).

Die Enantiomerenreinheit kann, falls notwendig, nach unterschiedlichen Verfahren erhöht werden. Solche Verfahren sind dem Fachmann bekannt und schließen insbesondere die bevorzugte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel mit Wasser oder einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln ein. Das erfindungsgemäße Verfahren kann anhand des folgenden Schemas (I) erläutert werden:

Schema (1) wobei Y ¹ , Y ² , R ¹ , R ² und R ³ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Allgemeine Definitionen

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Halogene (Hai), soweit nicht anders definiert, solche Elemente, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt und Fluor und Chlor besonders bevorzugt verwendet werden.

Gegebenenfalls substituierte Gruppen können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Sofern an der jeweiligen Stelle nicht anders angegeben sind die Substituenten ausgewählt aus Halogen, (CVGjAlkyl, (C3- Cio)Cycloalkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, (CVOjAlkoxy, (C 1 -G _>) Halogenalkyl und (Ci- OjHalogenalkoxy, insbesondere aus Fluor, Chlor, (Ci-C3)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Cyclopropyl, Cyano, (Ci-C3)Alkoxy, (Ci-C3)Halogenalkyl und (Ci-C3)Halogenalkoxy.

Mit einem oder mehreren Halogenatomen (-Hai) substituierte Alkyl-Gruppen sind beispielsweise ausgewählt aus Trifluormethyl (CF3), Difluormethyl (CHF2), CF3CH2, CICH2, CF3CCI2.

Alkyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, lineare, verzweigte oder ringförmige gesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppen.

Die Definition Ci-Ci2-Alkyl umfasst den größten hierin definierten Bereich für eine Alkyl-Gruppe. Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso- , sec- und t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 1,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, n-Heptyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl.

Aryl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, aromatische Kohlenwasserstoff-Gruppen, die ein, zwei oder mehrere Heteroatome (ausgewählt aus O, N, P und S) aufweisen können.

Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Cyclopentadienyl, Phenyl, Cyclo- heptatrienyl, Cyclooctatetraenyl, Naphthyl und Anthracenyl; 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2- Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5- Isothiazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4- Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4- Thiadiazol-3-yl, l,2,4-Thiadiazol-5-yl, l,2,4-Triazol-3-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl und l,3,4-Triazol-2-yl; 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,4-Triazol-l-yl, 1-Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-l-yl, 1,3,4-Triazol-l-yl; 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2- Pyrazinyl, l,3,5-Triazin-2-yl und l,2,4-Triazin-3-yl. Alkylaryl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, durch Alkyl-Gruppen substituierte Aryl-Gruppen, die eine Alkylenkette aufweisen und im Arylgerüst ein oder mehrere Heteroatome (ausgewählt aus O, N, P und S) aufweisen können.

Unter dem Begriff enantiomerenangereichert wird das Vorliegen eines Enantiomerengemischs einer solchen Verbindung verstanden, in welchem ein bestimmtes Enantiomer dieser Verbindung in höherer Menge vorliegt im Vergleich mit dem anderen Enantiomeren dieser Verbindung. Bei zwei möglichen Enantiomeren einer Verbindung ist folglich mehr als 50% eines Enantiomers in dem Enantiomerengemisch vorhanden. Vorzugsweise beträgt der Anteil eines Enantiomers in einem enantiomerenangereicherten Gemisch mehr als 50% und zunehmend bevorzugt mehr als 60%, 65%, 70%, 75, 80%, 85%, 90%, 92,5%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98,5%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7% und 99,75%, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge beider Enantiomere der Verbindung. Diesbezüglich wird im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung dann ab dem Vorliegen von mehr als 99% eines Enantiomers in einem Enantiomerengemisch dieses auch als enantiomerenrein bezeichnet.

Somit kann der Enantiomerenüberschuss zwischen 0% ee und 100% ee liegen. Der Enantiomerenüberschuss ist ein indirektes Maß für die Enantiomerenreinheit einer Verbindung und gibt den Anteil eines reinen Enantiomers in einem Gemisch, dessen übriger Teil das Racemat der Verbindung ist.

Geeignete Methoden zur Bestimmung des Enantiomerenüberschusses sind dem Fachmann geläufig. Als Beispiele können HPLC an chiralen stationären Phasen und NMR-Untersuchungen mit chiralen Shiftreagenzien genannt werden.

Bei dem chiralen Katalysator des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich um einen chiralen Metall-Ligand-Komplex. Dieser chirale Metall-Ligand-Komplex wird aus einem chiralen Ligand und einem Übergangsmetall oder vorzugsweise Übergangsmetall-Derivat hergestellt. Bei dem Übergangsmetall-Derivat handelt es sich bevorzugt um Molybdän-, Zirkonium-, Eisen-, Mangan- und Titan-Derivate und besonders bevorzugt um Eisen-Derivate. Diese Derivate werden ganz besonders bevorzugt in Form der Übergangsmetall-(II)- oder -(Ill)-halogenide, Übergangsmetall-(II)- oder -(III)- carboxylate oder Übergangsmetall-(II)- oder -(Ill)-acetylacetonate eingesetzt.

Weiter bevorzugt handelt es sich bei dem Übergangsmetall-Derivat um ein Eisen- oder Titanderivat, insbesondere um Titan- und Eisenhalogenide, -carboxylate und - acetylacetonate, wobei Eisen(II)- und Eisen(III)-acetylacetonat ganz besonders bevorzugt sind.

Der chirale Ligand ist eine Verbindung, die in der Lage ist, mit dem Übergangsmetall-Derivat einen chiralen Metall-Ligand-Komplex zu bilden. Solche Liganden werden vorzugsweise ausgewählt aus Verbindungen mit mindestens zwei zur Komplexierung am Metall geeigneten Heteroatomen (beispielsweise O, N, P, S). Bevorzugte chirale Liganden sind solche der Formel (III): wobei in Formel (III)

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C ₆ )Alkyl, (Ci-C ₆ )Halogenalkyl, (Ci- C ₆ )Alkylphenyl, Phenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Cyano(Ci-C ₆ )alkyl, Hydroxy(Ci-C ₆ )alkyl, (Ci- C ₆ )Alkoxycarbonyl(Ci-C ₆ )alkyl, (Ci-C ₆ )Alkoxy, (Ci-C ₆ )Halogenalkoxy oder (Ci-C ₆ )Alkoxy(Ci-C ₆ )alkyl stehen,

R ⁶ für (Ci-C ₆ )Alkyl, durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes (Ci- C ₆ )Alkyl, Carboxyl, Carbonyl(Ci-C ₆ )alkyl, (Ci-C ₆ )Alkoxycarbonyl(Ci-C ₆ )alkyl, (Ci-C ₆ )Alkoxy(Ci- C ₆ )alkyl, (Ci-C ₆ )Alkoxy oder Di(Ci-C ₆ )alkoxy(Ci-C ₆ )alkyl steht, R ⁷ für Wasserstoff, (Ci-C ₆ )Alkyl, (Ci-C ₆ )Alkylphenyl, Aryl oder Aryl(Ci-C ₆ )alkyl steht, und chirale Kohlenstoffatome mit * gekennzeichnet sind.

Bevorzugt stehen

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C4)Alkyl, (Ci-C4)Alkylphenyl, Phenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Cyano(Ci-C4)alkyl, Hydroxy(Ci-C4)alkyl, (Ci-C4)Alkoxycarbonyl(Ci-C4)alkyl oder (Ci- C ₄ )Alkoxy(Ci-C ₄ )alkyl,

R ⁶ für (Ci-C3)Alkyl, durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes (Ci- C3)Alkyl, Carboxyl, Carbonyl(Ci-C3)alkyl, (Ci-C3)Alkoxycarbonyl(Ci-C3)alkyl, (Ci-C3)Alkoxy(Ci- C3)alkyl, (Ci-C3)Alkoxy oder Di(Ci-C3)alkoxy(Ci-C3)alkyl, und

R ⁷ für Wasserstoff, (Ci-C4)Alkyl, (Ci-C4)Alkylphenyl, Aryl oder Aryl(Ci-C4)alkyl. Besonders bevorzugt stehen

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C4)Alkyl, Phenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy(Ci-C4)alkyl, (Ci-C4)Alkoxycarbonyl(Ci-C4)alkyl oder (Ci-C4)Alkoxy(Ci-C4)alkyl,

R ⁶ für durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes (Ci-C3)Alkyl oder Carboxyl, und R ⁷ für terf. -Butyl, Ao-Propyl, Benzyl oder Phenyl.

Ganz besonders bevorzugt stehen

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Brom Iod oder tert.- Butyl,

R ⁶ für durch Hydroxy substituiertes Ci-Alkyl, und R ⁷ für tert. -Butyl oder / ^' v - Propyl.

Herausgehoben bevorzugt stehen

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Chlor R ⁶ für durch Hydroxy substituiertes Ci-Alkyl, und R ⁷ für tert. -Butyl. Die chiralen Liganden der Formel (III) werden als enatiomerenangereicherte Verbindungen eingesetzt. Bevorzugt beträgt die optische Reinheit der Liganden, ausgedrückt als ee-Wert (enantiomeric excess = (Überschussenantiomer minus Unterschussenantiomer) geteilt durch (Überschussenantiomer plus Unterschussenantiomer) mal 100) zwischen ee-Wert = 40% und ee-Wert = 100%, besonders bevorzugt zwischen ee-Wert = 80% und ee-Wert = 100%. Weiter bevorzugte chirale Liganden sind solche der Formel (lila):

5

R

6

(lila) wobei in Formel (lila)

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C ₆ )AlkyI, (Ci-C ₆ )AlkyIphenyI, Phenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Cyano(Ci-C ₆ )aIkyI, Hydroxy(Ci-C ₆ )alkyI, (Ci-C ₆ )AIkoxycarbonyI(Ci-C ₆ )aIkyI oder (Ci- C ₆ )Alkoxy(Ci-C ₆ )aIkyI stehen, R ⁶ für (Ci-C6)Alkyl, durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes (Ci- C6)Alkyl, Carboxyl, Carbonyl(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)Alkoxycarbonyl(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)Alkoxy(Ci- C6)alkyl, (Ci-C6)Alkoxy oder Di(Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl steht,

R ⁷ für Wasserstoff, (Ci-C6)Alkyl, (Ci-C6)Alkylphenyl, Aryl oder Aryl(Ci-C6)alkyl steht, und chirale Kohlenstoffatome mit * gekennzeichnet sind.

Bevorzugt stehen

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C ₄ )Alkyl, (Ci-C ₄ )Alkylphenyl, Phenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Cyano(Ci-C ₄ )alkyl, Hydroxy(Ci-C ₄ )alkyl, (Ci-C ₄ )Alkoxycarbonyl(Ci-C ₄ )alkyl oder (Ci- C ₄ )Alkoxy(Ci-C ₄ )alkyl,

R ⁶ für (Ci-C ₃ )Alkyl, durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes (Ci- C ₃ )Alkyl, Carboxyl, Carbonyl(Ci-C ₃ )alkyl, (Ci-C ₃ )Alkoxycarbonyl(Ci-C ₃ )alkyl, (Ci-C ₃ )Alkoxy(Ci- C ₃ )alkyl, (Ci-C ₃ )Alkoxy oder Di(Ci-C ₃ )alkoxy(Ci-C ₃ )alkyl, und

R ⁷ für Wasserstoff, (Ci-C ₄ )Alkyl, (Ci-C ₄ )Alkylphenyl, Aryl oder Aryl(Ci-C ₄ )alkyl.

Besonders bevorzugt stehen

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C ₄ )Alkyl, Phenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy(Ci-C ₄ )alkyl, (Ci-C ₄ )Alkoxycarbonyl(Ci-C ₄ )alkyl oder (Ci-C ₄ )Alkoxy(Ci-C ₄ )alkyl,

R ⁶ für durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes (Ci-C ₃ )Alkyl oder Carboxyl, und

R ⁷ für terf.-Butyl, Ao-Propyl, Benzyl oder Phenyl.

Ganz besonders bevorzugt stehen

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Brom, Iod oder terf.-Butyl,

R ⁶ für durch Hydroxy substituiertes Ci-Alkyl, und R ⁷ für tert. -Butyl oder Ao- Propyl.

Herausgehoben bevorzugt stehen

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Chlor

R ⁶ für durch Hydroxy substituiertes Ci-Alkyl, und R ⁷ für tert. -Butyl.

Die chiralen Liganden der Formel (lila) werden als enatiomerenangereicherte Verbindungen eingesetzt. Bevorzugt beträgt die optische Reinheit der Liganden, ausgedrückt als ee-Wert (enantiomeric excess = (Überschussenantiomer minus Unterschussenantiomer) geteilt durch (Überschussenantiomer plus Unterschussenantiomer) mal 100) zwischen ee-Wert = 40% und ee-Wert = 100%, besonders bevorzugt zwischen ee-Wert = 80% und ee-Wert = 100%.

In einer gesonderten Ausführungsform der Erfindung wird der chirale Ligand der Formel (III) oder der Formel (lila) in (R)-Konfiguration eingesetzt, um das R-Enantiomer der Verbindung der Formel (I) angereichert zu erhalten.

In einer weiteren gesonderten Ausführungsform der Erfindung wird der chirale Ligand der Formel (III) oder der Formel (lila) in (S)-Konfiguration eingesetzt, um das S-Enantiomer der Verbindung der Formel (I) angereichert zu erhalten.

In einer weiteren gesonderten Ausführungsform der Erfindung wird der chirale Ligand der Formel (III) oder der Formel (lila) in (R)-Konfiguration eingesetzt, um das S-Enantiomer der Verbindung der Formel (I) angereichert zu erhalten.

In einer weiteren gesonderten Ausführungsform der Erfindung wird der chirale Ligand der Formel (III) oder der Formel (lila) in (S)-Konfiguration eingesetzt, um das R-Enantiomer der Verbindung der Formel (I) angereichert zu erhalten.

Der chirale Metall-Ligand-Komplex wird durch Reaktion eines Übergangsmetall-Derivates und eines chiralen Liganden separat oder in Gegenwart des Sulfids erzeugt. Das Verhältnis von Übergangsmetall- Derivat zu chiralem Liganden liegt im Bereich von 10:1 bis 1:10, bevorzugt im Bereich von 1:1 bis 1:10, besonders bevorzugt im Bereich von 1:1 bis 1:5 und ganz besonders bevorzugt im Bereich 1:1 bis 1:3. Die Liganden können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (z. B. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1933-1936).

Der Einsatz von chiralem Metall-Ligand- Komplex bezogen auf das Sulfid der Formel (II) liegt bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 20 mol%, bevorzugt von 0,1 bis 10 mol%, besonders bevorzugt von 0,5 bis 7 mol% und ganz besonders bevorzugt von 0,5 bis 5 mol%. Ein höherer Einsatz an chiralem Metall-Ligand- Komplex ist möglich, aber wirtschaftlich in der Regel nicht sinnvoll. Der chirale Metall-Ligand- Komplex bzw. dessen Bestandteile können sowohl zu Beginn der Reaktion bereits vorliegen oder auch teilweise während der Reaktion bis zum Erreichen der vorgesehenen Gesamtmenge zugegeben werden.

Das Additiv ist das Salz einer organischen Säure. Insbesondere handelt es sich bei dem Salz um ein Alkalimetall- oder Ammoniumsalz, wobei hierunter wiederum Lithium-, Natrium- oder Kalium-Salze bevorzugt sind. Bevorzugte Additive sind solche der Formel (IV): wobei in Formel (IV)

R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ⁿ und R ¹² unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C ₆ )Alkyl, (Ci-C ₆ )Halogenalkyl, (Ci-C ₆ )Halogenalkoxy, (Ci-C ₆ )Alkylphenyl, Phenyl, Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C ₆ )Alkoxy, Cyano(Ci- C ₆ )alkyl, Hydroxy(Ci-C ₆ )alkyl, (Ci-C ₆ )Alkoxycarbonyl(Ci-C ₆ )alkyl, (Ci-C ₆ )Alkoxy(Ci-C ₆ )alkyl oder Amino-di(Ci-C ₆ )alkyl stehen, und

A für Lithium, Natrium , Kalium oder einen Rest NR ¹³ R ¹⁴ R ¹⁵ R ¹⁶ steht, wobei

R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ und R ¹⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Benzyl oder (Ci-C ₆ )Alkyl stehen. Bevorzugt stehen

R ⁸ , R ⁹ , R ⁿ und R ¹² unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C4)Alkyl oder (Ci-C4)Alkoxy,

R ¹⁰ für Wasserstoff, (Ci-C4)Alkyl, (Ci-C4)Alkoxy oder Amino-di(Ci-C4)alkyl, und A für Lithium, Natrium, Kalium oder Ammonium.

Besonders bevorzugt stehen

R ⁸ , R ⁹ , R ⁿ und R ¹² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methoxy,

R ¹⁰ für Wasserstoff, Methoxy oder Dimethylamino, und A für Lithium, Natrium, Kalium oder Ammonium.

Ganz besonders bevorzugt stehen

R ⁸ , R ⁹ , R ⁿ und R ¹² für Wasserstoff, R ⁱ o fü _r Wasserstoff oder Methoxy oder Dimethylamino, und

A für Lithium, Natrium oder Kalium.

Der Einsatz von Additiv bezogen auf das Sulfid der Formel (II) liegt bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 20 mol%, besonders bevorzugt von 0,5 bis 10 mol% und ganz besonders bevorzugt von 1 bis 8 mol%. Ein höherer Einsatz an Additiv ist möglich, aber wirtschaftlich in der Regel nicht sinnvoll.

Die bevorzugten, besonders bevorzugten und ganz besonders bevorzugten Additive (IV) mit A = Lithium, Natrium, Kalium oder Ammonium können entweder separat hergestellt und als diese Salze dem Reaktionsgemisch zugeführt werden; oder man setzt das Additiv (IV) mit A = Wasserstoff ein und stellt durch Zugabe einer geeigneten Menge einer Lithiumbase, Natriumbase, Kaliumbase oder Ammoniak das Salz in situ her. Besonders bevorzugt sind diesbezüglich Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniak.

Die Umsetzung des Sulfids der Formel (II) zur Verbindung mit der Formel (I) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als geeignete Lösungsmittel sind insbesondere zu nennen: Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diethylether, Diglyme, Methyltertbutylether (MTBE), tert-kmyl- methylether (TAME), Dimethylether (DME), 2-Methyl-THF, Acetonitril (ACN), Aceton, Butyronitril, Toluol, Anisol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Methylisobutylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglycol, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), N,N- Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon, Halogenkohlenwasserstoffe und aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid (Dichlormethan, DCM), Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, insbesondere 1 ,2-Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol; 4-Methoxybenzol, fluorierte Aliphate und Aromaten wie Trichlortrifluorethan, Benzotrifluorid, 4- Chlorbenzotrifluorid und Wasser. Es können auch Lösungsmittelgemische eingesetzt werden.

Bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, 1 ,2-Dichlorbenzol, Acetonitril, Aceton, Toluol, Anisol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, Ethylbenzol, Ethylacetat, Methyltertbutylether (MTBE), Tetrahydrofuran (THF), N,N-Dimethylacetamid (DMAc), N,N-Dimethylformamid (DMF), Ethanol, oder deren Mischungen.

Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Anisol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, Ethylbenzol, oder deren Mischungen.

Ganz besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, Ethylbenzol, Chlorbenzol, Anisol undMethylenchlorid, oder deren Mischungen. Herausgehoben bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol und Methylenchlorid, oder eine Mischung aus o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol und Ethylbenzol (technisches Xylol).

Die Oxidationsmittel, welche für diese Umsetzung verwendet werden können, unterliegen keinen besonderen Einschränkungen. Als Oxidationsmittel zur Herstellung der Sulfoxide sind zum Beispiel anorganische Peroxide wie z. B. Wasserstoffperoxid oder organische Peroxide wie beispielsweise Alkylhydroperoxide und Arylalkylhydroperoxide geeignet. Bevorzugtes Oxidationsmittel ist Wasserstoffperoxid. Das molare Verhältnis von Oxidationsmittel zum Sulfid der Formel (II) liegt im Bereich von 0,9 : 1 bis 5 : 1, bevorzugt zwischen 1,2 : 1 und 3,5 : 1.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -80°C und 100°C, vorzugsweise zwischen -10°C und 60°C, ganz besonders bevorzugt zwischen -5°C und 30°C durchgeführt.

Die Reaktion wird typischerweise bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch bei erhöhtem bzw. vermindertem Druck durchgeführt werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren anfallende Produkte weisen ein Enantiomerenverhältnis von 50,5:49,5 bis 100:0, bevorzugt von 75:25 bis 100:0, besonders bevorzugt von 90:10 bis 100:0 (R):(S)- Enantiomer oder (S):(R)-Enantiomer, ganz besonders bevorzugt (R):(S)-Enantiomer auf. Erfindungsgemäß sind jeweils diejenigen Enantiomerenverhältnisse bevorzugt, die einen Überschuss an (R)-Enantiomer aufweisen.

Die Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formel (I) kann beispielsweise durch anschließende Extraktion und Kristallisation erfolgen. Bei Bedarf kann durch eine nachfolgende Kristallisation der Enantiomerenüberschuss erheblich gesteigert werden. Solche Verfahren sind dem Fachmann bekannt und schließen insbesondere die bevorzugte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel mit Wasser oder einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln ein. Bevorzugte Lösungsmittel für die Kristallisation sind 3 -Methyl- 1-butanol und 1- Butanol oder deren Gemische mit Methylcyclohexan.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele nicht in die Erfindung einschränkender Weise zu interpretieren sind. Herstellungsbeispiele :

Beispiel 1: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(R)-(2,2,2-trifluorethyl)sulfin yl]phenyl}- imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on

In einem 5 1 Reaktionsgefäß wurden 1000 ml Toluol vorgelegt und anschließend 16,1 g (0,046 mol) Eisen(III)acetylacetonat, 43,1 g (0,091 mol) 2-[(E)-{[(2R)-l-Hydroxy-3,3-dimethylbutan-2- yl]imino}methyl]-4,6-diiodphenol und 13,3 g (0,09) mol] Natriumbenzoat zugegeben. Anschließend wurde eine Lösung von 383,4 g (0,012 mol) (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]- phenyl}imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on in 850 ml Toluol zugegeben. Danach wurden innerhalb von 90 Minuten bei einer Innentemperatur von 22°C bis 27°C 394 g (3,649 mol) Wasser stoffperoxid einer Konzentration von 31,5% zudosiert. Die Reaktionsmischung wurde anschließend über Nacht bei 25°C gerührt. Der Verlauf der Umsetzung wurde mittels HPLC verfolgt. Die Reaktions mischung wurde bei 5°C bis 10°C mit je 400 ml Wasser und Toluol verdünnt und dann mit 200 ml einer 39%igen wässrigen Natriumbisulfitlösung verrührt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit 400 ml Toluol extrahiert. Einengen der vereinigten organischen Phasen lieferte 480,4 g eines dunklen Öls. Dieses wurde in 960 ml Methylenchlorid gelöst und über 3,5 kg Kieselgel flashchromatographiert (28 1 Methylenchlorid, dann 25 1 Methylenchlorid (95%) + Methyl-tertbutyl-ether (MTBE) (5%). Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 416,6 g eines orangefarbenen, zähen Harzes. Dieses Harz wurde bei 55°C in 1200 ml Diisopropylether gelöst. Nach Abdestillieren von 300 ml Diisopropylether wurde unter Rühren langsam abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit 175 ml Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Es resultierten 352,7 g gelblicher Feststoff einer Reinheit von 99,2 HPLC- Fl.%, womit sich eine Ausbeute von 87,9% der Theorie ergibt. Die optische Reinheit laut HPLC an chiraler Phase ist ee = 94,6%.

'H-NMR (600 MHz, CDC1 ₃ ): d = 2,4 (s, 3H), 3, 4-3, 5 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 4, 5-4, 6 (m, 1H), 7,1 (d, J=10,4 Hz, 1H), 7,6 (d, J=7,8 Hz, 1H) ppm.

Beispiel 2: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(R)-(2,2,2-trifluorethyl)sulfin yl]phenyl}- imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on Im Reaktionsgefäß wurden 0,75 ml Methylenchlorid und 10,3 mg (0,029 mmol) Eisen(III)acetylacetonat vorgelegt. Dann wurden 17 mg (0,059 mmol) 2,4-Dichlor-6-[(E)-{[(2R)-l-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2- yl]imino}methyl]phenol zugegeben und das Gemisch 5 Minuten gerührt. Anschließend wurden 8,4 mg (0,059 mmol) Natriumbenzoat, 246 mg (0,585 mmol) (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl) -l,3-thiazolidin-4-on und weitere 0,7 ml Methylenchlorid hinzugesetzt. Bei 20 bis 22°C wurden dann langsam 165,9 mg (1,46 mmol) Wasser stoffperoxid einer Konzentration von 34% zudosiert. Reaktionskontrolle per HPLC nach 1 Stunde Reaktionszeit ergab bei 100% Umsatz 93,6 Fl.% der Titelverbindung mit einem ee von 98,9%. Beispiele 3 bis 11:

Die vorstehend in Beispiel 2 beschriebene Synthese wurde mit unterschiedlichen Liganden wiederholt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Oxidation von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]- phenyl}imino)-3- (2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on gemäß Beispiel 2 in Gegenwart unterschiedlicher Liganden:

Beispiel 12: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(R)-(2,2,2-trifluorethyl)sulfin yl]phenyl}- imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on Im Reaktionsgefäß wurden 10 ml Toluol, 19,2 mg (0,8 mmol) Lithiumhydroxid und 97,7 mg (0,8 mmol) Benzoesäure vorgelegt und 10 Minuten bei 20°C gerührt. Dann wurden 141,3 mg (0,4 mmol) Eisen(III)acetylacetonat und 234 mg (0,8 mmol) 2,4-Dichlor-6-[(E)-{[(2R)-l-hydroxy-3,3-dimethyl- butan-2-yl]imino}methyl]phenol zugegeben. Dabei wurde mit 2 ml Toluol nachgespült. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5°C gekühlt und dann wurden 32,34 g (20 mmol) einer toluolischen Lösung von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl)- l,3-thiazolidin-4-on mit einem Gehalt von 26,0% zugegeben. Anschließend wurden bei 5°C innerhalb von 30 Minuten 5,36 g (50 mmol) Wasserstoffperoxid mit einem Gehalt von 31,8% zudosiert. Reaktionskontrolle per HPLC nach 4 Stunden Reaktionszeit zeigte 100% Umsatz an. Die Ausbeute an Titel Verbindung betrug laut quant. HPLC 95,4% d.Th. Der ee-Wert der Titel Verbindung betrug 98,1%. Beispiele 13 und 14:

Die vorstehend in Beispiel 12 beschriebene Synthese wurde mit unterschiedlichen Additiven wiederholt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Oxidation von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]- phenyl}imino)-3- (2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on gemäß Beispiel 12 in Gegenwart von 2 Moläquivalenten (bezogen auf Eisen(III)acetylacetonat) unterschiedlicher Additive:

Beispiel 15: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(R)-(2,2,2-trifluorethyl)sulfin yl]phenyl}- imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on

Im Reaktionsgefäß wurden 15 ml Toluol, 24 mg (1 mmol) Lithiumhydroxid und 165,2 mg (1 mmol) 4- Dimethylamino-benzoesäure vorgelegt und 10 Minuten bei 20°C gerührt. Dann wurden 176,6 mg (0,5 mmol) Eisen(III)acetylacetonat und 292,5 mg (1 mmol) 2,4-Dichlor-6-[(E)-{[(2R)-l-hydroxy-3,3- dimethylbutan-2-yl]imino}methyl]phenol zugegeben. Dabei wurde mit 2 ml Toluol nachgespült. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5°C gekühlt und dann wurden 40,42 g (25 mmol) einer toluolischen Lösung von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl)- l,3-thiazolidin-4-on mit einem Gehalt von 26,0% zugegeben. Anschließend wurden bei 5°C innerhalb von 30 Minuten 6,7 g (62,5 mmol) Wasserstoffperoxid mit einem Gehalt von 31,8% zudosiert. Reaktionskontrolle per HPLC nach 2,5 Stunden Reaktionszeit zeigte 100% Umsatz an. Die Ausbeute an Titel Verbindung nach 3,5 Stunden Reaktionszeit betrug laut quant. HPLC 95,6% d.Th. Der ee-Wert der Titel Verbindung war > 99,9%.

Beispiele 16 und 17:

Die vorstehend in Beispiel 15 beschriebene Synthese wurde mit unterschiedlichen Mengenverhältnissen von Eisen(III)acetylacetonat, Ligand und 4-Dimethylaminobenzoesäure/LiOH, bezogen auf die Mange an

Ausgangsverbindung, wiederholt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3 : Oxidation von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]- phenyl}imino)-3- (2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on gemäß Beispiel 15 in Gegenwart von unterschiedlichen Mengenverhältnissen von Eisen(III)acetylacetonat, Ligand und 4-Dimethylaminobenzoesäure/LiOH, bezogen auf die Mange an Ausgangsverbindung.

L = Ligand

Beispiel 18: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(R)-(2,2,2-trifluorethyl)sulfin yl]phenyl}- imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on Im Reaktionsgefäß wurden 265 mg (0,75 mmol) Eisen(III)acetylacetonat, 437 mg (1,50 mmol) 2,4-Dichlor-6-[(E)-{[(2R)-l-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl]i mino}methyl]phenol und 216 mg (1,50 mmol) Natriumbenzoat in 9 ml technischer Xylolmischung vorgelegt und 10 Minuten bei 15 °C gerührt. Anschließend wurden 7,25 g (86,9%ig, 15,0 mmol) (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl) -l,3-thiazolidin-4-on in 15 ml technischer Xylolmischung gelöst zugetropft. Bei 15 °C wurden dann über eine Stunde 4,25 g (37,5 mmol) Wasser stoffperoxid-Lösung einer Konzentration von 30% zudosiert. Reaktionskontrolle per HPLC nach 1 Stunde Reaktionszeit zeigte vollständigem Umsatz. Die Reaktionsmischung wurde 18 h bei 15 °C gerührt, dann mit 7,81 g (30,0 mmol) 40%iger Natriumhydrogensulfit-Lösung versetzt und 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von weiteren 15 ml Wasser wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit 5 ml Xylol extrahiert. Analyse der vereinten Xylol-Phasen mittels quant. HPLC zeigte eine quantitative Ausbeute an. Der ee-Wert der Titel Verbindung war > 99,9%.

Beispiel 19: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(R)-(2,2,2-trifluorethyl)sulfin yl]phenyl}- imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on

Im Reaktionsgefäß wurden 177 mg (0,50 mmol) Eisen(III)acetylacetonat, 293 mg (1,00 mmol)

2,4-Dichlor-6-[(E)-{[(2R)-l-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-y l]imino}methyl]phenol, 165 mg

(1,00 mmol) 4-Dimethylaminobenzoesäure und 24 mg (1,00 mmol) Lithiumhydroxid in 15 ml Toluol vorgelegt. Anschließend wurden 40,42 g einer 26,0%igen Lösung von (2Z)-2-({2-Lluor-4-methyl-5- [(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}imino)-3-(2,2,2-triflu orethyl)-l,3-thiazolidin-4-on (25,0 mmol) in Toluol zusetzt und mit weiteren 2 ml Toluol nachgespült. Bei 5 °C wurden über 30 Minuten 6,50 g (62,5 mmol) Wasserstoffperoxid-Lösung einer Konzentration von 32,7% zudosiert. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 5 °C gerührt, Reaktionskontrolle per HPLC zeigte vollständigem Umsatz. 32,5 g (62,5 mmol) 20%iger Natriumhydrogensulfit-Lösung wurden bei 20 °C langsam zugetropft, die Emulsion wurde über Nacht gerührt, anschließend wurden die Phasen getrennt. Analyse der Toluol-Phase mittels quant. HPLC zeigte eine Ausbeute von 96,0% d. Th. an. Der ee-Wert der Titel Verbindung war 99,6%.

Beispiele 20 bis 22:

Die vorstehend in Beispiel 19 beschriebene Synthese wurde mit unterschiedlichen Basen wiederholt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 : Oxidation von (2Z)-2-({2-Lluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]- phenyl}imino)-3- (2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on gemäß Beispiel 19 in Gegenwart von unterschiedlichen Basen.

Beispiel 23: Synthese von (2Z)-2-({4-Fluor-2-methyl-5-[(R)-(2,2,2-trifluorethyl)sulfin yl]phenyl}- imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on In einem 2 1-Reaktor wurden bei 15°C 1000 ml Toluol, 3,335 g (11,5 mmol) 2,4-Dichlor-6-[(E)-[[(2R)- l-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl]imino}methyl]phenol, 1,656 g (11,5 mmol) Natriumbenzoat und 2,03 g (5,75 mmol) Eisen(III)acetylacetonat vorgelegt und für 1 Stunde gerührt. Anschließend wurden 80,5 g (191,5 mmol) (2Z)-2-({4-Fluor-2-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}imino)-3-(2,2,2-tri- fluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on hinzugegeben und dann 60,3 g (478,8 mmol) Wasserstoffperoxid mit einem Gehalt von 27% langsam zudosiert. Nach 165 Minuten Reaktionszeit wurde das Reaktionsgemisch mit 93 ml einer 40%igen Natriumbisulfitlösung und 240 ml Wasser versetzt und 30 Minuten bei 20°C gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie über Kieselgel (Cyclohexan/Essigester 2:1) gereinigt, Es wurden 76,4 g eines zähen Öls erhalten, das laut HPLC eine Reinheit von 97%(a/a) aufwies, womit sich eine Ausbeute von 88,7% d.Th. ergab. Der ee-Wert wurde zu 97,2% ermittelt. Ή-NMR (600 MHz, d-DMSO): d = 2,2 (s, 3H), 4,14-4,2 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,24-4,3 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 7,29 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,4 (d, J=10,3 Hz, 1H) ppm.

Beispiel 24: Synthese von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(R)-(2,2,2-trifluorethyl)sulfin yl]phenyl}- imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on

In einem 1 1 Reaktionsgefäß ausgestattet mit einem Impeller-Rührer wurden 900 g (Masseanteil: 25,4%, 544 mmol) einer Lösung von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}imino)- 3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on in Toluol vorgelegt. Es wurden 10,45 g (21,75 mmol) Natriumbenzoat, 6,428 g (21,75 mmol) 2,4-Dichlor-6-[(E)-{[(2R)-l-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2- yl]imino}methyl]phenol und eine Lösung von 3,841 g (10.88 mmol) Eisen(III)acetylacetonat in 76 g Toluol hinzugefügt. Anschließend wurde für 15 min bei Raumtemperatur gerührt bevor auf 5 °C abgekühlt wurde. Danach wurden innerhalb von 2 h bei einer Innentemperatur von 5 °C bis 9 °C 105.7 g (1.087 mol) einer wässrigen Wasserstoffperoxid-Lösung (Masseanteil: 35%) zudosiert. Der Verlauf der Umsetzung wurde mittels HPLC verfolgt und die Reaktionsmischung nach beendeter Dosierung für 4 h bei 5 °C gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden innerhalb von 30 min vorsichtig 174.1 g einer wässrigen Natriumbisulfitlösung (Massenanteil: 39%) hinzugetropft. Dabei wurde darauf geachtet, dass die Temperatur der Reaktionslösung 20 °C nicht überstieg. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 20 °C erwärmt und für 1 h gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase bei 40 °C mit 200 g Wasser gewaschen. Nach erneuter Phasentrennung wurde die organische Phase analytisch untersucht und der Masseanteil an (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(R)-(2,2,2-trifluorethyl)sulfin yl]phenyl}imino)-3- (2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on zu 22,2% bestimmt. Daraus ergibt sich eine Rohausbeute von 95% der Theorie. Die optische Reinheit betrug laut HPLC an chiraler Phase ee = 99,3%. Anschließend wurde das Toluol bei reduziertem Druck und erhöhter Temperatur vollständig abdestilliert. Dabei wurde die Temperatur bis auf 100 °C erhöht und der Druck bis auf 30 mbar abgesenkt. Die erhaltene Schmelze wurde dann auf 80 °C abgekühlt und 102 g 3-Methyl-l-butanol hinzugefügt. Daraufhin wurde bis 40 °C abgekühlt, mit 1,1 g kristallinem (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(R)-(2,2,2-trifluorethyl)sulfin yl]phenyl}- imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on angeimpft und für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen Suspension wurden innerhalb von 1 h 306 g Methylcyclohexan hinzudosiert. Anschließend wurde die Suspension innerhalb von 2 h auf 20 °C abgekühlt und für eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Reaktionsgefäß mit etwas Mutterlauge ausgespült. Der erhaltene Filterkuchen wurde mit 215 g einer 3:1 Mischung von Methylcyclohexan und 3-Methyl-l-butanol und mit 215 g reinem Methylcyclohexan gewaschen. Beide Wäschen wurden bei 20 °C als Verdrängungs Wäschen durchgeführt. Der Filterkuchen wurde anschließend bei 50 °C und einem reduzierten Druck von 20 mbar getrocknet. So wurden 206.8 g (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(R)-(2,2,2- trifluorethyl)sulfinyl]phenyl}imino)-3-(2,2,2-trifluorethyl) -l,3-thiazolidin-4-on erhalten. Die Ausbeute betrug 84% der Theorie. Der ee-Wert wurde zu größer 99,9% ermittelt.Ferner war es möglich, anstelle von 3 -Methyl- 1-butanol 1 -Butanol für die Kristallisation zu verwenden.

V ergleichsbeispiele :

Die in Beispiel 2 grundsätzlich beschriebene Synthese wurde unter verschiedenen Bedingung durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengestellt.

Tabelle 5: Oxidation von (2Z)-2-({2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]p henyl}imino)-3- (2,2,2-trifluorethyl)-l,3-thiazolidin-4-on gemäß Beispiel 2 unter verschiedenen Bedingungen

L = Ligand