Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-3-methyl-1-butanol

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-3-methyl- 1-butanol (I).

H ₂ IST ^{v ^} OH ^(l)

Die Verbindung der Formel I ist ein Zwischenprodukt für pharmazeutische Wirkstoffe und kann nach verschiedenen Methoden hergestellt werden.

DE 2 200 108 beschreibt beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-3- methyl-1-butanol, indem man 3-Methylbut-3-en-1-ol (IIa) oder 3-Methylbut-2-en-1-ol (IIb) in Gegenwart eines sauren Kondensationsmitttel mit wasserfreier Blausäure bei - 40 bis 80°C umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend hydrolysiert. Hierbei wird als Base Natriumhydroxid oder Calciumhydroxid verwendet und mit Benzol extrahiert.

(IIa) (IIb)

Weiterhin beschreibt P. M. Pavel in Zh. Org. Khim. 18, 178 (1982), dass 3-Amino-3- methyl-1-butanol erhalten werden kann, indem man 2-Vinyl-4,4-dimethyl-5,6- dihydrooxazin mit wässriger Kaliumhydroxidlösung hydrolysiert und mit Diethylether extrahiert. Das als Edukt eingesetzte Dihydrooxazin kann nach P.M. Pavel durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Oxetans mit Acrylnitril erhalten werden. Es ist aber nach DE 2 049 160 auch möglich, Dihydrooxazine durch Umsetzung von 3- Methylbut-3-en-1-ol (IIa) oder 3-Methylbut-2-en-1-ol (IIb) in Gegenwart eines sauren Kondensationsmitttel mit einem Nitril zu erhalten. Weiterhin beschreibt P. M. Pavel, dass 3-Amino-3-methyl-1-butanol erhalten werden kann, indem man die entsprechenden Amide von 3-Amino-3-methyl-1-butanol mit Kaliumhydroxid hydrolysiert, wobei die Amide wiederum durch Hydrolyse aus entsprechenden Dihydrooxazinen erhalten werden.

Da die beschriebenen Verfahren Benzol als Extraktionsmittel verwenden, ist die Umsetzung des in DE 2 200 108 beschriebenen Verfahren im technischen Maßstab mit hohen Sicherheitsauflagen verknüpft, die zu hohen Kosten führen. Zudem kommt es bei der übertragung der beschriebenen Verfahren in den technischen Maßstab zu Problemen, da Salze ausfallen, die eine problemlose Aufarbeitung verhindern und die zu einer Verminderung der Ausbeute führen.

Es lag dieser Erfindung daher die Aufgabe zugrunde ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-3-methyl-1-butanol im technischen Maßstab bereitzustellen.

Es wurde nun gefunden, dass 3-Amino-3-methyl-1-butanol hergestellt werden kann, indem man in einem ersten Schritt 3-Methylbut-3-en-1-ol (IIa) oder 3-Methylbut-2-en-1- ol (IIb) in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittel mit einem Nitril der Formel IM,

R ¹ -CN (IM)

wobei R ¹ für Wasserstoff, d-Cδ-Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2- Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-prop-1-yl, 1 ,1-Dimethyleth-1-yl, 1-Pentyl oder 1- Hexyl, C2-C6-Alkenyl, wie beispielsweise Vinyl, Prop-2-en-2-yl oder Prop-2-en-1-yl, Phenyl oder Phenyl, welches einen oder mehrere Reste trägt, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, wie z.B. Halogen - beispielsweise Chlor oder Brom - ; steht

umsetzt;

und in einem zweiten Schritt, das im ersten Schritt erhaltene, Reaktionsprodukt mit wässriger Kaliumhydroxid-Lösung umsetzt und die Verbindung der Formel I mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert.

Als Ausgangsverbindungen dienen 3-Methylbut-3-en-1-ol (IIa) oder 3-Methylbut-2-en- 1 -ol (Mb), vorzugsweise 3-Methylbut-3-en-1-ol (IIa). Diese Alkenole sind literaturbekannt.

Weiterhin werden Nitrile der Formel IM eingesetzt. Diese sind ebenfalls literaturbekannt. üblicherweise werden Nitrile eingesetzt, wobei R ¹ für Wasserstoff, Ci-C ₄ -AIkVl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-prop-1-yl, oder 1 ,1-Dimethyleth-1-yl, C2-C4-Alkenyl, wie beispielsweise Vinyl, Prop-2-en-2-yl oder Prop-2-en-1-yl, Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl, steht. Vorzugsweise werden HCN, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Acrylnitril, Methacrylnitril, Benzonitril, 3,5- Dichlorbenzonitril und 2,6-Dichlorbenzonitril, insbesondere Acetonitril eingesetzt.

Als saure Kondensationsmittel sind beispielsweise starke Säuren wie anorganische Säuren, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Fluorwasserstoffsäure, Sulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, oder Alkan- carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure, geeignet. Vorzugsweise werden anorganische Säuren eingesetzt, vorzugsweise mindestens 80%-ige Schwefelsäure oder Phosphorsäure, insbesondere mindestens 95%-ige Schwefelsäure.

Die Umsetzung des Alkenols der Formel IIa oder IIb mit dem Nitril der Formel IM wird üblicherweise bei - 30 bis 40°C, vorzugsweise bei - 20 bis 30°C, durchgeführt. In der Regel führt man die Reaktion bei Normaldruck durch.

Man kann die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Diethylether, Methyl-tert-butylether oder Cyclohexan durchführen. Bevorzugt wird jedoch kein Lösungsmittel verwendet.

In der Regel beträgt das Molverhältnis zwischen dem Alkenol der Formel IIa oder IIb und dem Nitril der Formel IM 1 : 1 bis 1 : 3, vorzugsweise 1 : 1 ,5 bis 1 : 2,5, insbesondere 1 : 1 ,9 bis 1 : 2,1.

Das Molverhältnis zwischen dem sauren Kondensationsmittel und dem Alkenol der Formel Il kann in weiten Grenzen variiert werden und beträgt in der Regel 10 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise 5 : 1 bis 1 : 1 , insbesondere 3 : 1 bis 1 ,5 : 1.

Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man üblicherweise das saure Kondensationsmittel vorlegt, das Nitril der Formel IM zudosiert und anschließend das Alkenol der Formel IIa oder Mb portionsweise oder kontinuierlich bei - 30 bis 40°C, vorzugsweise bei - 20 bis 30°C, zudosiert. Anschließend rührt man bis zur vollständigen Umsetzung nach.

Man kann diese Umsetzung diskontinuierlich, z.B. in einem Rührkessel oder auch kontinuierlich, beispielsweise in einer Rührkesselkaskade oder einem Mischkreis durchfüh- ren. Dabei muss die bei der Reaktion freiwerdende Reaktionswärme abgeführt werden.

Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird nun mit einer wässrigen Kaliumhydroxid- Lösung, umgesetzt. üblicherweise liegt das Molverhältnis zwischen dem Alkenol der Formel IIa oder Mb und der Base im Bereich von 1 : 20 bis 1 : 1 , vorzugsweise 1 : 10 bis 1 : 2. In der Regel wird eine 20 bis 50-%ige wässrige Lösung der Base eingesetzt.

Die Umsetzung wird in der Regel bei - 30°C bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei - 20 bis 90°C durchgeführt. üblicherweise erfolgt die Umsetzung bei Normaldruck.

Das gebildete 3-Amino-3-methyl-1-butanol wird anschließend mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert und kann nach üblichen Methoden, wie z.B. durch Destillation, abgetrennt werden. Als Lösungsmittel eignen sich höhere Alkohole, wie z.B. 1-Butanol oder 1-Pentanol, aliphatische Ether wie z.B. Diethylether oder Methyl-tert-butylether, oder cyclischen Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, 1 ,3-Dioxan oder 1 ,4-Dioxan. In einer besonderen Ausführungsform wird als Lösungsmittel ein aliphatischer Ether, wie z.B. Diethylether oder Methyl-tert-butylether, vorzugsweise Methyl-tert-butylether, verwen-

det. In einer weiteren besonderen Ausführungsform wird als Lösungsmittel ein cycli- schen Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, 1 ,3-Dioxan oder 1 ,4-Dioxan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, verwendet.

Von Fall zu Fall kann es vorkommen, dass bei der Hydrolyse Salze, wie z.B die Kaliumsalze der eingesetzten anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise Kaliumsulfat, bei der Hydrolyse ausfallen. Diese werden in der Regel nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Filtration, vor der Extraktion abgetrennt.

Die Hydrolyse des Reaktionsproduktes, aus dem Alkenol der Formel IIa oder IIb mit dem Nitril der Formel IM, mit der wässrigen Kaliumhydroxidlösung wird üblicherweise so durchgeführt, dass man zu der wässrigen Kaliumhydroxidlösung bei - 30 bis 40°C, vorzugsweise bei 0 bis 20°C, das, oben beschriebene, Reaktionsgemisch, das das Reaktionsprodukt, aus dem Alkenol der Formel IIa oder IIb mit dem Nitril der Formel IM, enthält, kontinuierlich oder portionsweise zudosiert und anschließend bis zur vollständigen Umsetzung nachrührt. Von Fall zu Fall kann es von Vorteil sein, das Nachrühren bei erhöhter Temperatur, bei 30 °C bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchzuführen.

Nach Abkühlen werden ggf. ausfallende Salze abfiltriert, mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem cyclischen Ether, extrahiert und mittels anschließender Destillation 3-Amino-3-methyl-1-butanol gewonnen.

Das folgende Beispiel dient der weiteren Veranschaulichung der Erfindung.

Beispiel 1

In einem Rührreaktor wurden zu 1 176 g (11 ,5 mol) 95%-iger Schwefelsäure unter Rühren bei 10 °C 461 ,5 g (1 1 ,25 mol) Acetonitril zugegeben und anschließend 442,0 g (5,1 mol) 3-Methylbut-3-en-1-ol. Nach 12 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die erhalte- ne braune Lösung unter Rühren bei 10 °C zu 6014 g (42,9 mol) wässriger Kaliumhydroxidlösung getropft. Nach 12 h Rühren bei 85 °C wurde abgekühlt, ausfallende Salze abfiltriert und das Filtrat dreimal mit je 1300 ml Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend destilliert. Man erhielt 440,0 g 3-Amino-3-methyl-1-butanol, das noch 9 % Wasser entielt.

Vergleichsbeispiel

A) Darstellung von 2,4,4-Trimethyl-5,6-dihydro-1 ,3-oxazin

In einem Rührreaktor wurden zu 3300 g (31 ,3 mol) 95%-iger Schwefelsäure unter Rüh- ren bei 10 °C 1347g (32,8 mol) Acetonitril zugegeben und anschließend 1284 g (14,9 mol) 3-Methylbut-3-en-1-ol. Nach 12 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene braune Lösung unter Rühren bei 10 °C zu 1 1 142g (69,6mol) wässriger Natrium-

hydroxidlösung getropft. Hierbei entstand ein Gemisch aus einer organischen, einer wässrigen Phase und eines Salzes, das sich nicht auftrennte. Durch Zugabe von Me- thyl-tert-butylether gelang es, die Phasen zu trennen und die organische Phase, die das 2,4,4-Trimethyl-5,6-dihydro-1 ,3-oxazin enthielt abzutrennen. Der so erhaltene Ex- trakt wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Schritt B) ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.

B) Darstellung von 3-Amino-3-methyl-1-butanol

Der in Stufe A) erhaltene Rückstand wurde in 775 ml Wasser gelöst und bei 85 °C zu 3555 g (33,552 mol) 40%-iger Natronlauge gegeben. Nach 12 h Rühren bei 85 °C wurde abgekühlt und viermal mit je 4500 ml Methyl-tert-butylether extrahiert. Auch hierbei fielen Salze aus, die zwischenzeitlich abfiltriert werden mussten. Die vereinigten organischen Extrakte wurden vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 875 g 3-Amino-3- methyl-1-butanol.