Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her¬ stellung von 3,4-Diaryl-5-isoxazolylessigsäurederivaten.

In der EP-A-0 026 928 werden 3,4-Diaryl-5-isoxazolylessigsäure- derivate der Formel A

geoffenbart, worin Ar ¹ und Ar ² gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Phenyl und Naphthyl; R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ gleich oder verschieden sind, Substituenten von Ar ¹ und Ar ² dar¬ stellen und ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Trifluor- methyl, nied.Alkyl und nied.Alkoxy, und R ⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, nied.Alkyl und nied.Alkoxy. Weiters wird ein Ver¬ fahren zur Herstellung dieser Säuren und von pharmazeutisch an¬ nehmbaren Salzen dieser Säuren beschrieben.

Die Verbindungen der Formel A werden dabei dadurch hergestellt, daß ein entsprechendes Aryl-(arylsubstituiertes-methyl)-keton, beispielsweise Desoxybenzoin oder Desoxyanisoin, in das ent¬ sprechende Oxim übergeführt wird, welche letztere Verbindung mit n-Butyllithium behandelt wird, wobei das entsprechende Dilithi- umsalz im Reaktionsgemisch erhalten wird. Dieses Dilithiumsalz wird sodann mit einem nied. Alkylacetat oder nied. Alkyl-(nied. alkoxy)-acetat umgesetzt, das erhaltene Isoxazol wird unter Stickstoff nochmals mit n-Butyllithium und dann mit Trockeneis behandelt, wodurch nach Aufarbeitung die gewünschte entsprechen¬ de 3,4-Diaryl-5-isoxazolessigsäure bzw. 3,4-Diaryl-5-isoxazolyl- α-(nied.alkoxy)-essigsaure erhalten wird. Gewünschtenfalls kann dann in weiterer Folge durch nochmaliges Behandeln mit n-Butyl¬ lithium, gefolgt von Behandeln mit einem nied.Alkylhalogenid eine entsprechende Verbindung der Formel A erhalten werden,

worin R ⁵ nied.Alkyl darstellt.

Die WO 91/07374 betrifft α,ß-ungesättigte Ketone und Ketoxim- derivate, welche als Zwischenverbindungen zur Herstellung eines 3,4-Diaryl-5-isoxazolylessigsäurederivates nützlich sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

In der WO 91/11443 wird ein Verfahren zur Herstellung von Isoxa- zolderivaten beschrieben, wobei entsprechend substituierte α,ß- ungesättigte Ketoximderivate oxidiert werden. Die erhaltenen Isoxazolderivate sind ebenfalls als Zwischenverbindungen zur Herstellung von 3,4-Diaryl-5-isoxazolylessigsäurederivaten nütz¬ lich.

Gemäß der JP-A2-02-223568 werden 3,4-Diaryl-5-isoxazolylessig- säurederivate aus entsprechend substituiertem 3,4-Diaryl-5- methyl-isoxazol hergestellt.

Die JP-A2-60-075471 beschreibt die Herstellung von 3,4-Diaryl-5- isoxazolylessigsäurederivaten ausgehend von 3,4-Diaryl-5-methyl- cyanoisoxazol.

Weiters sind aus der JP-A2-03-220180 Isoxazolinderivate als Zwi¬ schenprodukte für die Herstellung von 3,4-Diaryl-5-isoxazolyl- essigsäurederivaten sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte bekannt, wobei ein entsprechend substituiertes α, ß-ungesättigtes Ketoximderivat cyclisiert wird.

Soweit sie die Synthese der Isoxazol-Ringstruktur betreffen ist jedoch allen obgenannten Reaktionswegen gemeinsam, daß der Ring¬ schluß zum Isoxazolinderivat und die anschließende Oxidation zum entsprechenden Isoxazolderivat die jeweiligen erwünschten Ziel¬ verbindungen nur in relativ geringen Ausbeuten ergibt, da hiezu mehrstufige Verfahren und auch lange Reaktionszeiten notwendig sind. Weiters sind einige dieser Verfahren aufgrund der Verwen¬ dung einer bis zu 5-fachen molaren Menge an Butyllithium auch kostenintensiv.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, die obgenannten Nachteile der bekannten Verfahren zu überwinden und ein neues Verfahren zur Herstellung eines 3,4-Diaryl-5-isoxazolylessig- säurederivates der allgemeinen Formel (I)

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, vorzusehen, in welcher Formel (I) R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten, Ar ¹ und Ar gleich oder verschieden sind und jeweils durch R ¹ und R ² bzw. R ³ und R ⁴ substituiertes Phenyl oder Naphthyl darstellen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß eine Ver¬ bindung der allgemeinen Formel

R3R4(Ar ² )^ ^(Ar ⁱ )R ¹ R ²

^X OH

worin R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , Ar ¹ und Ar ² die oben angegebenen Bedeutun¬ gen haben, mit einem 3,3-Dialkoxyacrylsäurederivat der allgemei¬ nen Formel

worin R ⁵ und R ⁶ gleich oder verschieden sind und jeweils eine nied. Alkylgruppe bedeuten und R ⁷ eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe darstellt, umgesetzt und die Schutzgruppe an¬ schließend entfernt wird, wobei eine Verbindung der obgenannten

allgemeinen Formel (I) erhalten wird, welche gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon überführt wird.

Wenn in weiterer Folge von nied.Alkyl bzw. nied.Alkoxy die Rede ist, so sind damit Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gemeint.

Die zum Schützen der Carboxylgruppe der Dialkoxyacrylsäure ver¬ wendete Schutzgruppe kann prinzipiell jede im Stand der Technik bekannte und unter den gewählten Reaktionsbedingungen stabile bzw. nach Umsetzung leicht abtrennbare Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe sein, beispielsweise kann die Carboxylgruppe ver- estert werden, vorzugsweise mit einem nied. Alkanol, insbesonde¬ re Ethanol.

Weitere mögliche Schutzgruppen wären beispielsweise die Benzyl-, Nitrobenzyl- und tert.Butylestergruppe.

Die jeweils verwendeten Dialkoxyacrylsäuren können dabei nach an sich bekannten Verfahren aus billigen Ausgangsmaterialien leicht hergestellt werden, beispielsweise wird ein derartiges geeigne¬ tes Verfahren von S. Glickman et al. , J. Amer. Chem. Soc. 1945, 67, Seite 1019 beschrieben. Auch die verschiedenen arylsubstitu- ierten Benzoinoxime sind literaturbekannt, siehe beispielsweise S. Jankins et al., J. Amer. Chem. Soc. 1933, 55, Seite 1618 oder V. Meyer et al., Ber. dtsch. chem. Ges., 1888, 21, Seite 1295.

Zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Salze der freien Säuren der Verbindungen der Formel (I ) können herkömmliche Ver¬ fahren der Salzbildung verwendet werden, beispielsweise können die erhaltenen freien Säuren der Formel (I ) in Methanol gelöst und mit Natrium-2-ethylhexanoat versetzt werden, wonach, gegebe¬ nenfalls nach Konzentrieren der erhaltenen Lösung, das ausgefal¬ lene Natriumsalz abfiltriert werden kann. Beispiele für pharma¬ zeutisch annehmbare Salze beinhalten die Alkali- und Erdalkali¬ salze, beispielsweise die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze, sowie die Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel ( I ) .

Vorzugsweise wird im erfindungsgemäßen Verfahren eine Verbindung der Formel (II) eingesetzt, worin R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ gleich sind und jeweils Wasserstoff, nied.Alkoxy oder Halogen bedeuten und Ar ¹ und Ar ² jeweils durch R und R ² bzw. R ³ und R ⁴ substituier¬ tes Phenyl darstellen.

Gemäß einem bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, daß Desoxyanisoinoxim mit 3,3-Diethoxyacrylsäure- ethylester umgesetzt wird und der so intermediär erhaltene 3,4- Bis-(4-methoxyphenyl)-5-isoxazolylessigsäureethylester sofort zur 3,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-5-isoxazolylessigsäure verseift wird, und gegebenenfalls diese in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon überführt wird.

Dabei ist insbesondere vorteilhaft, wenn die Umsetzung in Gegen¬ wart eines Alkalimetallorganyls in einem wasserfreien organi¬ schen Lösungsmittel und die anschließende Verseifung in Gegen¬ wart einer anorganischen Base in einem wässerigen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

Im erfindungsgemäßen Verfahren geeignete Alkalimetallorganyle schließen Lithiumorganyle, wie Lithiumalkyle, z.B. Methylli¬ thium, Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, oder Lithium- aryle, z.B. Phenyllithium; Natriumorganyle, wie Natriumalkyle, z.B. Methylnatrium, oder Natriumaryle, z.B. Triphenylmethyl- natrium, sowie Kaliumorganyle, wie Kaliumalkyle oder Kalium- aryle, ein. Das bei der Umsetzung verwendete wasserfreie orga¬ nische Lösungsmittel kann beispielsweise ein Diethylenglykol- monoalkylether, wie z.B. Diethylenglykolmethylether oder Di- ethylenglykolethylether, oder ein Ethylenglykoldialkylether, wie z.B. Ethylenglykoldimethylether oder Ethylenglykoldiethylether, ein aliphatischer Ether, wie z.B. Diethlyether, ein cyclischer Ether, wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Alkylbenzol, wie z.B. Toluol, oder ein Kohlenwasserstoff, wie z.B. Hexan oder Cyclohexan, sein. Als anorganische Base für die an die Umsetzung anschließende Verseifung können beispielsweise Alkali- oder Erd¬ alkalimetallhydroxyde, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid bzw. Calciumhydroxid verwendet werden, wo¬ bei die Base vorzugsweise in dem bereits im Zuge der Umsetzung

gebildeten Alkalimetallhydroxid besteht. Für die Verseifung ge¬ eignete wässerige Lösungsmittel sind jedem Fachmann bekannt, wie beispielsweise Mischungen von nied. Alkanolen, z.B. Methanol, oder von lösungsvermittelnden Verbindungen, wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit Wasser.

Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von -70°C bis Raumtemperatur, noch bevorzugter -50°C bis 0°C, insbesondere -25°C durchgeführt. Das Verhältnis an Verbindung (II) zu Verbindung (III) ist annähernd äquimolar. Die Dauer der Umsetzung beträgt je nach Reaktivität des gewählten Alkalime- tallorganyls bzw. der Reaktionsbedingungen zwischen 10 Minuten und 5 bis 6 Stunden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfin¬ dung wird das Metallorganyl in etwa 2- bis 3-facher molarer Men¬ ge bezüglich der Verbindung der allgemeinen Formel (II) einge¬ setzt.

Insbesondere wird das erfindungsgemäße Verfahren derart durchge¬ führt, daß die Umsetzung in Gegenwart von Butyllithium in was¬ serfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre und die Verseifung in Gegenwart von LiOH in wässerigem Methanol durch¬ geführt wird.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

B e i s p i e l 1: 3, 4-Bis-(4-methoxyphenyl)-5-isoxazolyl- essigsäure

In einem mit Tieftemperaturthermometer, Gaseinleithahn, Septum und Stickstoffballon ausgerüsteten 250 ml-Dreihalskolben wurden 5,0 g (0,0184 Mol) Desoxyanisoinoxim in 50 ml abs. Tetrahydro¬ furan vorgelegt und unter Rühren mittels flüssigem Stickstoff auf -25°C abgekühlt. Sodann wurden innerhalb von 15 min 22 ml (0,0552 Mol) einer 2,5 M Butyllithium-Lösung unter Verwendung einer gasdichten Spritze unter Stickstoffatmosphäre mit einer derartigen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur nicht

unter -30°C fiel und -20°C nicht überstieg.

Nach anschließendem 2-stündigem Rühren bei gleicher Temperatur wurden 3,4 g (0,0184 Mol) 3,3-Diethoxyacrylsäureethylester zu¬ getropft, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur nicht über -20°C anstieg. Sodann wurde die Reaktionsmischung 1 h bei -25°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 10 ml Wasser und 20 ml Methanol zugegeben und die Mi¬ schung 1 h am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die er¬ haltene Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und mehrmals mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit verdünnter Schwe¬ felsäure angesäuert und mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei die Ti¬ telverbindung als rotes Öl erhalten wurden, welches aus Methanol kristallisierte.

Ausbeute 2,0 g (32 % der Theorie) 3,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-5- isoxazolylessigsäure als farblose Kristalle, Fp. 138 - 140°C.

¹ H-NMR (CDC1 ₃ , 200 MHz): δ = 7,39 (d, 2H, Ar-H, Jo=8 Hz); 7,13 (d, 2H, Ar-H, Jo=8 Hz); 6,92 (d, 2H, Ar-H, Jo=8 Hz); 6,83 (d, 2H, Ar-H, Jo=8 Hz); 3,85 (s, 3H, -0CH ₃ ); 3,82 (s, 2H, -CH.-), 3,80 (s, 3H, -0CH ₃ ) ppm.

B e i s p i e l 2: 3,4-Diphenyl-5-isoxazolylessigsäure

In einem mit Tieftemperaturthermometer, Gaseinleithahn, Septum und Stickstoffballon ausgerüsteten 250 ml-Dreihalskolben wurden 3,89 g (0,0184 Mol) Desoxybenzoinoxim in 50 ml abs. Tetrahydro¬ furan vorgelegt und unter Rühren mittels flüssigem Stickstoff auf -25°C abgekühlt. Sodann wurden innerhalb von 15 min 22 ml (0,0552 Mol) einer 2,5 M Butyllithium-Lösung unter Verwendung einer gasdichten Spritze unter Stickstoffatmosphäre mit einer derartigen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur nicht unter -30°C fiel und -20°C nicht überstieg.

Nach anschließendem 2-stündigem Rühren bei gleicher Temperatur wurden 3,4 g (0,0184 Mol) 3,3-Diethoxyacrylsäureethylester zu¬ getropft, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur nicht

über -20°C anstieg. Sodann wurde die Reaktionsmischung 1 h bei -25°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 10 ml Wasser und 20 ml Methanol zugegeben und die Mi¬ schung 1 h am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die er¬ haltene Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und mehrmals mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit verdünnter Schwe¬ felsäure angesäuert und mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei die Ti¬ telverbindung als rotes Öl erhalten wurden, welches aus Methanol kristallisierte.

Ausbeute 1,8 g 3,4-Diphenyl-5-isoxazolylessigsäure als farblose Kristalle, Fp. 152 - 154°C.

¹ H-NMR: (CDCl _g , 200 MHz): δ = 9,85 (s, 1H, COOH), 7,50 - 7,20 (m, 10H, Aryl-H), 3,86 (s,

2H, -CH ₂ -) ppm.

B e i s p i e l 3: 3,4-Bis-(4-chlorphenyl)-5-isoxazolessig- säure

In einem mit Tieftemperaturthermometer, Gaseinleithahn, Septum und Stickstoffballon ausgerüsteten 250 ml-Dreihalskolben wurden 5,82 g (0,0184 Mol) 4,4' -Dichlordesoxybenzoinoxim in 50 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt und unter Rühren mittels flüssigem Stickstoff auf -25°C abgekühlt. Sodann wurden innerhalb von 15 min 22 ml (0,0552 Mol) einer 2,5 M Butyllithium-Lösung unter Verwendung einer gasdichten Spritze unter Stickstoffatmosphäre mit einer derartigen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Tempe¬ ratur nicht unter -30°C fiel und -20°C nicht überstieg.

Nach anschließendem 2-stündigem Rühren bei gleicher Temperatur wurden 3,4 g (0,0184 Mol) 3,3-Diethoxyacrylsäureethylester zu¬ getropft, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur nicht über -20°C anstieg. Sodann wurde die Reaktionsmischung 1 h bei -25°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 10 ml Wasser und 20 ml Methanol zugegeben und die Mi¬ schung 1 h am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die er¬ haltene Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und mehrmals mit

Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit verdünnter Schwe¬ felsäure angesäuert und mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei die Ti¬ telverbindung als rotes Öl erhalten wurden, welches aus Methanol kristallisierte.

Ausbeute 2,2 g 3,4-Bis-(4-chlorphenyl)-5-isoxazolylessigsäure als farblose Kristalle, Fp. 150 - 151°C.

¹ H-NMR: (CDC1 ₃ , 200 MHz): δ = 10,2 (s, 1H, COOH), 7,50 - 7,15 (m, 8H, Aryl-H), 3,85 (s,

2H, -CH ₂ -) ppm.