Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1 ,3,5-Triazin-Derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1 ,3,5-triazin- derivaten, worin ein Biguanid mit einem Aldehyd in Gegenwart einer anorganischen und/oder organischen Base umgesetzt wird.

3,6 Dihydro-1 ,3,5-Triazin-Derivate zeigen pharmakologische Eigenschaften in der Behandlung von pathologischen Erscheinungen, die mit dem Insulinresistenz-Syndrom assoziiert sind. Einige Patente beschreiben die Herstellung von 3,6 Dihydro-1 ,3,5-triazin- derivaten. Beispielsweise wird in US 3,287,366 die Synthese von Dihydrotriazin mit der folgenden Struktur beschrieben:

Die Synthese umfasst die Umsetzung eines mono-substituierten Bisguanidins und eines Aldehyds oder Ketons in Gegenwart einer Säure bei erhöhten Temperaturen.

Das japanische Patent JP 480 640 88 beschreibt die Synthese von Dihydrotriazinen mit der folgenden Struktur:

^ ³ H

^ Il T N N

Ri R ₂ Diese analoge Synthese umfasst das Erhitzen unter sauren Bedingungen.

Das japanische Patent JP54014986 beschreibt die Synthese von Dihydrotriazinen mit der folgenden Struktur:

Auch dieses Verfahren erfordert das Erhitzen unter sauren Bedingungen.

In der Patentanmeldung WO01/55122 wird die Synthese von Dihydrotriazinen mit der folgenden Struktur offenbart:

R _{2 H} R ₄

Ri η jf «3 NX ^N

R ₅ Re

Die Synthese betrifft die Umsetzung von mono-substituierten Bisguanidinen mit einem Acetal, Hemiacetal, Ketal, Hemiketal, Aldehyd oder Keton in Gegenwart einer Säure bei erhöhten Temperaturen.

Den publizierten Verfahren ist gemeinsam, dass eine erhöhte Temperatur notwendig ist, was Rückflussbedingungen oder hoher Druck, wenn Ausgangsverbindungen mit niedrigem Siedepunkt verwendet werden, sowie die Verwendung einer Säure notwendig ist.

Der Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro- 1 ,3,5-triazin-derivaten zur Verfügung zu stellen, das bei milden Reaktionsbedingungen durchgeführt werden kann. Eine weitere Aufgabe bestand darin, eine Reaktion aufzufinden, in welcher möglichst preiswerte Ausgangsmaterialien zum Einsatz kommen, um die Kosten des Verfahrens zu reduzieren.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel I

worin R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den folgenden

Gruppen:

H,

Ci-C ₂₀ -Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C ₁ -C ₅ -AIlCyI, C ₁ -C ₅ -AIkOXy oder C ₃ -

Cβ-Cycloalkyl,

C ₂ -C ₂ o-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C ₁ -C ₅ -AIKyI oder C ₁ -C ₅ -AIkOXy, C ₂ -C ₂ o-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, d-Cs-Alkyl oder C ₁ -C ₅ -AIkOXy, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C _r C ₅ -Alkyl oder C ₁ -C ₅ -AIkOXy, C ₃ -C ₈ -Heterocycloalkyl mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S und gegebenenfalls substituiert mit C _r C ₅ -Alkyl oder C ₁ -C ₅ -AIkOXy,

Ce-Cu-Aryl-C^C^-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Amino, Hydroxyl, Thio, Halogen, C ₁ - C ₅ -Alkyl, C ₁ -C ₅ -AIkOXy, C _r C ₅ -Alkylthio, d-Cs-Alkylamino, C ₆ -C ₁₄ -Aryloxy, C ₆ -C ₁₄ -A^l-C ₁ -C ₅ - alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl, C ₆ -C ₁₄ -Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Amino, Hydroxyl, Thio, Halogen, C ₁ -C ₅ -AIkYl, C ₁ -C ₅ -AIkOXy, d-C^-Heteroaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S und gegebenenfalls substituiert mit Amino, Hydroxyl, Thio, Halogen, Ci-C ₅ -Alkyl, C ₁ -C ₅ -AIkOXy, CrCs-Alkylthio, C _r C ₅ -Alkylamino, C ₆ -C ₁₄ -Aryloxy, Ce-Cu-Aryl-CrCs-alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl,

R ¹ und R ² auf der einen Seite und R ³ und R ⁴ auf der anderen Seite können mit dem Stickstoffatom am n-gliedrigen Ring (n zwischen 3 und 8) bilden, der gegebenenfalls einen oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S aufweist und möglicherweise substituiert sein kann durch eine der folgenden Gruppen: Amino, Hydroxyl, Thio, Halogen, C ₁ -C ₅ -AIkYl, C ₁ -C ₅ -AIkOXy, C _r C ₅ -Alkylthio, d-Cs-Alkylamino, C ₆ -C ₁₄ -Aryloxy, C ₆ -C ₁₄ -Aryl-C _r C ₅ -alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl;

R ⁵ ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen:

C ₁ -C ₂₀ -AIkYl, gegebenenfalls substituiert mit Amino, Hydroxyl, Thio, Halogen, C _r C ₅ -Alkyl, C ₁ -

C ₅ -Alkoxy, CrCs-Alkylthio, C _r C ₅ -Alkylamino, , C ₆ -C ₁₄ -Aryloxy, C ₆ -C ₁₄ -Aryl-C _r C ₅ -alkoxy,

Cyano, Trifluormethyl, Carboxyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl,

CrC ₂ o-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Amino, Hydroxyl, Thio, Halogen, C _r C ₅ -Alkyl,

C _r C ₅ -Alkoxy, d-Cs-Alkylthio, d-Cs-Alkylamino, C ₆ -C ₁₄ -Aryloxy, C ₆ -C ₁₄ -Aryl-C _r C ₅ -Alkoxy,

Cyano, Trifluormethyl, Carboxyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl,

C ₂ -C ₂₀ -Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Amino, Hydroxyl, Thio, Halogen, C ₁ -C ₅ -AIKyI,

C ₁ -C ₅ -AIKoXy ₁ d-Cs-AlKylthio, d-Cs-Alkylamino, C ₆ -C ₁₄ -Aryloxy, Ce-C _H -Aryl-CrCs-alKoxy,

Cyano, Trifluormethyl, Carboxyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl,

C ₃ -C ₈ -CycloalKyl, gegebenenfalls substituiert mit Amino, Hydroxyl, Thio, Halogen, C ₁ -C ₅ -

Alkyl, C ₁ -C ₅ -AIkOXy, d-Cs-Alkylthio, d-Cs-Alkylamino, C ₆ -C ₁₄ -Aryloxy, alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl,

C ₃ -C ₈ -Heterocycloalkyl mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S und gegebenenfalls substituiert mit Amino, Hydroxyl, Thio, Halogen, C ₁ -C ₅ -A^yI, C ₁ -C ₅ -

Alkoxy, d-Cs-Alkylthio, d-C ₅ -Alkylamino, C ₆ -C ₁₄ -Aryloxy, C ₆ -C ₁₄ -A^I-C ₁ -C ₅ -AIkOXy, Cyano,

Trifluormethyl, Carboxyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl,

- A -

C ₆ -C ₁₄ -Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Amino, Hydroxyl, Thio, Halogen, Ci-Cs-Alkyl, C ₁ -

Cs-Alkoxy, CrCs-Alkylthio, d-Cs-Alkylamino, C ₆ -C ₁₄ -Aryloxy, C ₆ -C ₁₄ -APyI-C ₁ -C ₅ -AIkOXy,

Cyano, Trifluormethyl, Carboxyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl,

CrC ₁₃ -l-leteroaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S und gegebenenfalls substituiert mit Amino, Hydroxyl, Thio, Halogen, d-Cs-Alkyl, C ₁ -C ₅ -AIkOXy, d-C ₅ -Alkylthio, C _r C ₅ -Alkylamino, C ₆ -C ₁₄ -Aryloxy, C ₆ -C ₁₄ -ArYl-C ₁ -C ₅ -AIkOXy, Cyano,

Trifluormethyl, Carboxyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl,

Ce-Cu-Aryl-d-C-ralkyl gegebenenfalls substituiert mit Amino, Hydroxyl, Thio, Halogen, C ₁ -

C ₅ -Alkyl, C ₁ -C ₅ -AIkOXy, d-C ₅ -Alkylthio, C _r C ₅ -Alkylamino, C ₆ -C ₁₄ -Aryloxy, C ₆ -C ₁₄ -Aryl-C _r C ₅ -

Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl, und deren pharmazeutisch geeigneten Derivate, Solvate, Salze und Isomeren, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass eine Verbindung der Formel Il

R2 R ⁴

in welcher R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ wie oben definiert sind,

mit einer Verbindung der Formel III

R ⁵ -CHO III

in welcher R ⁵ wie oben definiert ist,

in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart einer anorganischen und/oder organischen Base umgesetzt wird.

überraschenderweise wurde festgestellt, dass das erfindungsgemäße Verfahren eine Reaktionsführung bei Umgebungsdruck und milden Temperaturen ermöglicht. Diese Bedingungen ermöglichen eine ökonomische Verfahrensweise, es wird nicht nur weniger Energie benötigt, auch der apparative Aufwind und die Sicherheit werden verbessert.

Die Base kann ausgewählt sein aus anorganischen Basen, wie Alkalihydroxiden, Alkalicarbonaten und Alkalialkoholaten, z. B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethanolat, Natriumethanolat,

etc. oder organischen Basen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Pyrrol, Pyrrolidin, Piperidin etc. und beliebigen Gemischen der voranstehenden. Besonders gute Ergebnisse hinsichtlich der Ausbeute werden mit starken Basen, insbesondere Alkalihydroxiden etc. erhalten, wobei Natriumhydroxid besonders bevorzugt ist.

Das Verfahren wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Dieses wird vorzugsweise in einer solchen Menge eingesetzt, dass das Reaktionsgemisch gerührt werden kann. Das Lösungsmittel kann aus beliebigen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht negativ beeinflussen ausgewählt werden, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, n- Butanol, 2-Butanol, i-Butanol, t-Butanol und N,N-Dimethylformamid etc. oder Mischungen der genannten Lösungsmittel. Als geeignete Lösungsmittel haben sich insbesondere Wasser, Alkohole sowie Gemische aus Wasser und Alkoholen, wie ein Gemisch aus Wasser und Methanol, erwiesen.

Zur Durchführung der Reaktion hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn die Ausgangsverbindungen mit der Formel Il und der Formel III in äquimolaren Mengen bis zu einem überschuss der Verbindungen mit der III bezogen auf die Verbindung mit der Formel Il eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Konzentration der Verbindung mit der Formel III von 1 äquivalent bis 10 äquivalente bezogen auf die Verbindung mit der Formel II.

Die Menge an zugesetzter Base kann in weiten Bereichen variieren. Vorzugsweise wird die Base in einer Menge von 0,1 äquivalenten bis 10 äquivalenten, insbesondere von 0,5 bis 5 äquivalenten, vorzugsweise von 0,8 bis 2 äquivalenten, bezogen auf die Verbindung mit der Formel II, eingesetzt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Base in äquimolaren Mengen bezogen auf die Verbindung mit der Formel Il eingesetzt. Der Fachmann wird den Einsatz der Base in Abhängigkeit von den eingesetzten Edukten variieren.

Der Ausdruck „Solvate der Verbindungen" soll Addukte von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen bedeuten, welche sich aufgrund der wechselseitigen Anziehungskräfte bilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.

Der Ausdruck „pharmazeutisch verwendbare Derivate" soll z.B. die Salze von Verbindungen gemäß der Erfindung und so genannten Prodrug-Verbindungen bedeuten, wobei „Prodrug- Derivate" üblicherweise Verbindungen mit der Formel I sind, die z.B. mit Alkyl- oder Acylgruppen, Zucker oder Oligopertiden modifiziert wurden und welche im Organismus schnell gespalten werden können, um die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung zu

bilden. Das schließt auch bioabbaubare Polymerderivate der Verbindungen gemäß der Erfindung ein, wie sie z.B. in Int. J. Pharm. H5, 61-67 (1995) beschrieben werden.

Zu den Isomeren der Verbindungen mit der Formel I zählen üblicherweise die Stereoisomere und die Tautomeren.

Die erfindungsgemäße Reaktion hat den Vorteil, dass sie bei Umgebungsdruck durchgeführt werden kann. Die Reaktionstemperatur kann von Temperaturen bei -10 °C bis zu erhöhten Temperaturen bis zu 100 ⁰ C durchgeführt werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt. Bei Einsatz von schwächeren Basen kann es von Vorteil sein, die Reaktion bei höheren Temperaturen durchzuführen.

Für alle Reste, die mehr als einmal vorkommen können, wie z.B. Alkyl, optionale Substituenten an Aryl- oder heterocyclischen Resten, sind ihre Bedeutungen und unabhängig voneinander.

Alkyl kann unverzweigt (linear) oder verzweigt sein und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20 Kohlenstoffatome. Alkyl ist vorzugsweise Methyl, aber auch Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Botyl oder tert.-Butyl, ebenso Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylpropyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2 Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1- Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, vorzugsweise aber auch z.B. Trifluormethyl.

Alkyl ist besonders bevorzugt ein Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluroethyl oder 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl.

Cycloalkyl ist vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, aber auch verzweigtes Alkylen.

Alkylen ist bevorzugt Vinyl.

Alkinyl ist bevorzugt C≡CH.

Halogen ist F, Cl, G, Br oder I.

Alkoxy ist vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy.

C ₃ -C ₈ -Heterocycloalkyl mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S ist vorzugsweise 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetra- hydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-piperidinyl, 2-, 3- oder 4-morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4- Dihydro-2H-benzo-1 ,4-oxazinyl.

Gegebenenfalls substituiert bedeutet unsubstituiert oder mono-, di-, tri-, tetra- oder pentasubstituiert.

Aryl ist vorzugsweise Phenyl, Naphthyl oder Diphenyl.

Arylalkyl ist vorzugsweise Benzyl.

Heteroaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, A- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, A- oder 5-Oxazolyl, 3-, A- oder 5-lsoxazolyl, 2-, A- oder 5-Thiazolyl, 3-, A- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, A-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, außerdem bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, A- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benz- imidazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benziso- thiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo-1 ,4-oxazinyl,

außerdem bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.

R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ sind vorzugsweise unabhängig voneinander aus den folgenden Gruppen ausgewählt:

C ₁ -C ₂₀ -AIKyI gegebenenfalls substitutiert mit Haigen, C ₁ -C ₅ -AIKyI, C _r C ₅ -AIKoxy oder C ₃ -C ₈ -

CycloalKyl;

C ₂ -C ₂₀ -AIKenyl gegebenfalls substitutiert mit Halogen, C ₁ -C ₅ -AIKyI oder C ₁ -C ₅ -AIKoXy,

C ₂ -C ₂₀ -AIKinyl gegebenenfalls substitutiert mit Haigen, C ₁ -C ₅ -AIKyI oder C ₁ -C ₅ -AIKoXy;

C ₃ -C ₈ -CycloalKyl gegebenenfalls substitutiert mit Haigen, C ₁ -C ₅ -AIKyI oder C ₁ -C ₅ -AIKoXy;

C ₃ -C ₈ -HeterocycloalKyl mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O and S und gegebenenfalls substitutiert mit C ₁ -C ₅ -AIKyI oder C ₁ -C ₅ -AIKoXy;

C ₆ -C ₁₄ -Ai^I-C ₁ -C ₂₀ -BlKyI gegebenenfalls substituiert mit Amino, Hydroxyl, Thio, Halogen, C ₁ -

C ₅ -AIKyI, C ₁ -C ₅ -AIKoXy, C _r C ₅ -AIKylthio, C _r C ₅ -AIKylamino, C ₆ -C ₁₄ -Aryloxy, C ₆ -C ₁₄ -Aryl, C ₁ -C ₅ -

AlKoxy, Cyano, Trifluoromethyl, Carboxyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl;

C ₆ -C ₁₄ -Aryl gegebenfalls substitutiert mit Amino, Hydroxyl, Thio, Halogen, C ₁ -C ₅ -AIKyI, C ₁ -C ₅ -

AlKoxy, d-C ₁₃ -Heteroaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und S und gegebenenfalls substituiert mit Amino, Hydroxyl, Thio, Halogen, C ₁ -C ₅ -AIKyI, C ₁ -C ₅ -AIKoXy,

C ₁ -C ₅ -AIKyKhJo, C^Cs-AlKylamino, C ₆ -C ₁₄ -Aryloxy, C ₆ -C ₁₄ -Aryl, C ₁ -C ₅ -AlKoXy, Cyano,

Trifluoromethyl, Carboxyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl;

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel I betrifft Verbindungen, in welchen

R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander C ₁ -C ₂₀ -AIKyI sind,

R ³ , R ⁴ sind H,

R ⁵ ist C ₁ -C ₂₀ -AIKyI.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel I betrifft Verbindungen, in denen

R ¹ , R ² , unabhängig voneinander C ₁ -C ₆ -AIKyI sind,

R ³ , R ⁴ sind H,

R ⁵ ist C ₁ -C ₆ -AIkYl.

Ganz besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel

I in welcher

R ¹ , R ² Methyl sind,

R ³ , R ⁴ H sind,

R ⁵ , Methyl ist.

Es wird ein Beispiel zur genaueren Beschreibung der Erfindung gegeben, diese Erfindung ist aber nicht auf das Beispiel beschränkt.

Beispiel 1 :

Herstellung von 2-Amino-3,6-dihydro-4-dimethylamino-6-methyl-1 ,3,5-triazin:

Ein 4 L Zweihalskolben gefüllt mit 662 g (4 mol) Metformin x HCl (1 ,21-Dimethylbiguanid x HCl) und 1600 ml_ MeOH wurde mit einem Magnetrührer mit 250 Upm bei Raumtemperatur in einem Wasserbad gerührt. Zu dieser Suspension wurde über einen Tropftrichter 160 g (4 mol) Natriumhydroxid in 200 mL Wasser hinzugefügt. Zur gleichen Zeit wurden über einen anderen Trichter 226 mL (4 mol) Acetaldehyd in 400 mL MeOH zum Gemisch hinzugefügt. Die Zugabe der NaOH-Lösung war innerhalb von 70 Minuten abgeschlossen, während die Zugabe von Acetaldehyd innerhalb von 100 Minuten abgeschlossen war. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Celite gefiltert, um Natriumchlorid zu entfernen. Die Lösung wurde eingeengt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der mit 1 ,2 L heißem Ethanol extrahiert wurde, wobei eine Suspension erhalten wurde. Nach dem Filtrieren wurde die Ethanollösung unter Bildung eines schwachgelben Feststoffes konzentriert, 520 g, 84 % Ausbeute.

¹ H NNR (300 MHz, CDCI ₃ ) δ 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.98 (s, 6H), 3.46 (s, 1 H) ₁ 4.83 (q, J = 6.0 Hz ₁ 1 H). ¹³ C NMR (300 MHz, CDCI ₃ ) δ 24.5, 36.4, 63.0.

Beispiel 2:

Zu seiner Suspension aus 65 g Metformin x HCl (10 mmol) und 0,4 g (10) mmol Natriumhydroxid in 10 mL Methanol wurde eine Lösung aus 0,56 ml_ (10 mmol) Acetaldehyd in 4 mL Methanol bei Raumtemperatur über 10 Minuten hinzugefügt, anschließend wurde eine Stunde gerührt. Dann wurde die Lösung abfiltriert und unter Bildung eines weißen Feststoffes konzentriert. Der weiße Feststoff wurde in 10 mL heißem Ethanol gelöst und wieder filtriert. Nach der Konzentration im Vakuum wurden 1 ,4 g eines weißen Feststoffes erhalten, Ausbeute: 90 %.

Beispiel 3:

Zu einer Lösung von 1 ,65 g (10 mmol) Metformin HCL und 0,4 h (10 mmol) Natriumhydroxid in 10 mL Wasser wurde eine Lösung von 0,56 mL (10 mmol) Acetaldehyd in 4 ml Wasser über 10 Minuten hinzugefügt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde die Lösung konzentriert unter Bildung eines weißen Feststoffes. Anschließend wurde der Feststoff in 10 mL Ethanol gelöst und filtriert. Nach Konzentration wurden 1 ,45 g eines weißen Feststoffes erhalten, Ausbeute 93 %.