La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la trialcoylsilyl-7 baccatine III de formule générale :

OCOC ₆ H ₅ dans laquelle les symboles R, identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un radical phényle à partir de la désacétyl-10 baccatine HI de formule :

OCOC ₆ H ₅

Dans la formule générale (I), chacun des symboles R représente, de préférence, un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone. Plus particulièrement encore chacun des symboles R représente un radical éthyle.

Il est connu, en particulier d'après J-N. Denis et A. E. Greene, J. Amer. Chem. Soc, HÛ, 5917-5919 (1998) de préparer un produit de formule générale (I) à partir de la désacétyl-10 baccatine III de formule (II) en effectuant d'abord la silylation sélective en position -7 du cycle taxane pour obtenir la trialcoylsilyl-7 désacétyl-10 baccatine III, puis en acétylant sélectivement en position -10 la trialcoylsilyl-7 désacétyl-10 baccatine m ainsi obtenue.

Selon le procédé connu, la réaction de silylation est effectuée en traitant la désacétyl-10 baccatine III par un excès d'un halogénure de trialcoylsilyle de formule générale :

Hal-Si(R) ₃ (III)

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R est défini comme précédemment en opérant dans tin solvant organique basique tel que la pyridine à une température voisine de 20°C. Généralement, la trialcoylsilyl-7 désacétyl-10 baccatine III est obtenue avec un rendement voisin de 85 . Selon le procédé connu, l'acétylation est effectuée en traitant la triéthylsilyl-7 désacéyl-10 baccatine III par un excès de chlorure d'acêtyle en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température voisine de 0°C. Généralement, la trialcoylsilyloxy-7 baccatine III de formule (I) est obtenue avec un rendement de 85 % à partir de la triéthylsilyl-7 baccatine lu. Ainsi, selon le procédé connu, une trialcoylsilyl-7 baccatine III est obtenue avec un rendement voisin de 72 %.

Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le produit de formule générale (I) peut être obtenu avec de meilleurs rendements en effectuant la silylation et l'acétylation sans isolement de la trialcoylsilyl-7 désacétyl- 10 baccatine III intermédiaire.

Selon l'invention, la désacétyl-10 baccatine III, en solution dans un solvant organique basique choisi parmi la pyridine et les pyridines substituées par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, est traitée par un agent de silylation de formule générale (III) à une température comprise entre 0 et 15°C, puis par l'anhydride acétique à une température voisine de 20°C.

La mise en oeuvre du procédé selon l'invention nécessite l'emploi d'un excès d'agent silylant beaucoup plus faible que dans le procédé connu. Généralement, on utilise de 1,5 à 2,5 moles d'agent silylant par mole de désacétyl-10 baccatine III mise en oeuvre. Généralement, on utilise 5 à 7 moles d'anhydride acétique par mole de désacétyl-10 baccatine III mise en oeuvre.

La trialcoylsilyl-7 baccatine III peut être isolée après précipitation dans l'eau et cristallisation, à partir de sa solution dans un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, au moyen d'un éther tel que l'oxyde d'isopropyle. Généralement, le rendement est voisin de 80 % à partir de la désacétyl-10 baccatine HI mise en oeuvre.

La trialcoylsilyl-7 baccatine III, obtenue selon le procédé de la présente invention, peut être utilisée, après isolement ou en solution dans un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, pour préparer le paclitaxel ou ses dérivés selon des procédés connus tels que décrits par exemple dans le brevet européen EP-0 336 840 ou dans la demande internationale WO 92/09589.

L'exemple suivant illustre la mise en oeuvre du procédé selon l'invention.

EXEMPLE

A une solution de 293,9 g de désacétyl-10 baccatine III dans 2,7 litres de pyridine, on ajoute, en 1 heure 20 minutes, 182 g de chlorure de triéthylsilyle. La solution obtenue est agitée pendant 40 heures à 5°C. On ajoute alors 360 g d'anhydride acétique en maintenant la température à 5°C. La suspension obtenue est agitée pendant 48 heures à 20°C puis versée sur 40 litres d'eau glacée. Le précipité obtenu est séparé par filtration puis lavé par 8 fois 2 litres d'eau et enfin dissous dans 3 litres d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration sous pression réduite, le produit obtenu est cristallisé dans l'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi, avec un rendement de 77 %, la triéthylsilyl- 7 baccatine III dont les caractéristiques sont les suivantes :

- point de fusion : 254°C

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton : (400 MHz ; CDCU, δ en ppm) : 0,58 (mt, 6H : CH ₂ éthyl) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH ₃ éthyl) ; 1,02 (s, 3H :

CH ₃ ) ; 1,18 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,68 (s, 3H : CH ₃ ) ; 1,75 (s large, IH : OH en 1) ; 1,87 et 2,53 (2 mt, IH chacun : CH ₂ en 6) ; 2,18 (s, 6H : CH ₃ et COCH ₃ ) ; 2,27 (mt, 2H : CH ₂ en 14) ; 2,28 (s, 3H : COCH ₃ ) ; 2,47 (s large, IH : OH en 13) ; 3,88 (d, J = 7 Hz, IH : H 3) ; 4,13 et 4,30 (2d, J = 8,5 Hz, IH chacun : CH ₂ en 20) ; 4,50 (dd, J = 11 et 7 Hz, IH : H en 7) ; 4,81 (mt, IH : H en 13) ; 4,95 (d large, J = 10 Hz, IH : H en 5) ; 5,63 (d, J = 7 Hz, IH : H 2) ; 6,46 (s, IH: H en 10) ; 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC ₆ H ₅ H en meta) ; 7,60 (t, J = 8,5 Hz, IH : -OCOC ₆ H ₅ H en para) ; 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC ₆ H ₅ H en ortho).