本发明涉及蛋白酶抑制剂阿利吉仑（aliskiren ) 的中间体反- 1,4-二溴 -2-丁烯的制备及其提純方法。 背景技术

阿利吉仑是新一代非肽类肾素阻滞药，是应用 早期的腎素阻滞药复合 物的晶体结构分析和电子计算机模式所设计出 来的一种新型化合物，没有 以前肾素阻滞药中延伸的类似缩胺酸的结构， 是一种强有效的、低分子量 (相对分子量为 610)、 非肽类、 高度选择性的肾素阻滞药。 于 2007年 3 月最先在美国获准上市， 单独或联用于高血压的控制； 2008年 1月， 由 阿利吉仑与双氢噻嗪组成的复方制剂也获得了 FDA的上市许可。

阿利吉仑能在第一环节阻断 RAS 系统， 降低肾素活性， 减少 Angll 和醛 酮的生成，不影响緩激肽和前列腺素的代谢， 起到降血压和治疗心 血管疾病的作用。 从目前研究来看阿利吉仑是强效的、 高度选择性的、 口 服有效的、长效的新一代抗高血压药物。虽然 和血管紧张素转化酶抑制剂、 血管紧张素 Π受体拮抗剂和醛固酮受体阻断剂的作用机制� ��样,但所不同 的是， 阿利吉仑直接作用的部位是肾素。在爱尔兰进 行的 Π期临床试验证 实， 阿利吉仑能有效降低轻中度高血压患者的血压 水平；在 III期临床试验 中， 受试者在开始治疗的 2周内就出现了明显的降压效果。 此外， 阿利吉 仑与厄贝沙坦的对比试验也证实了阿利吉仑对 轻中度高血压患者的疗效。

因为阿利吉仑有着很好的临床治疗高血压和慢 性肾病的效果，目前备 受各大制药公司的瞩目， 而中间体反 -1,4-二溴 -2-丁烯是合成阿利吉仑的 关键中间体。

目前公开的制备反 -1,4-二溴 -2-丁烯的合成方法有很多种。 US7470822 中报道了将丁二烯溶解在四氯化碳中， 滴加入液溴， 反 应结束后蒸馏除去溶剂， 再将蒸馏底物用正己烷重结晶得到 1，4-二溴 -2- 丁蟑。 Hurd等 ( Journal of American Chemical Society, 1939年, 61卷, 249 页）和 SKINNER等（ Journal of American Chemical Society, 1950年, 72 卷， 1648页）也提到丁二烯与溴反应结束后， 蒸馏除去反应溶剂以及低沸 点的杂质， 然后将蒸馏底物用溶剂结晶得到 1，4-二溴 -2-丁烯。

US4626544报道了用顺 -1 , 4-丁烯二醇为原料与三溴化磚反应生成顺 —1 , 4-丁烯二溴， 后用碘异构化生成反 -1,4-二溴 -2-丁烯， 该专利未进一步 报道提纯反 -1,4-二溴 -2-丁烯的方法， 该路线实验过程中会生成较多的异 构体杂质顺 -1,4-二溴 -2-丁烯， 以及少量的 1 , 2， 3 , 4-四溴丁烷。

上述方法的共同的缺点是过度溴化产物， 即 1 , 2, 3 , 4-四溴丁烷 4艮 难通过结晶的方法除去， 重结晶后仍含有至少 1%的过度溴化产物。 而反 - 1 ,4-二溴 -2-丁烯作为阿利吉仑的关键中间体， 在质量上有非常严格的要 求， 因此开发一种制备高纯度反 -1,4-二溴 -2-丁烯的方法很有意义。 发明内容

本发明的目是提供一种制备高纯度的反 -1，4-二溴 -2-丁烯的新方法， 特别是提供一种有效方法降低了反 -1,4-二溴 -2-丁烯中所含的过度溴化杂 质 1 , 2， 3 , 4-四溴丁烷。

具体而言， 本发明提供了一种制备高纯度反 -1,4-二溴 -2-丁烯的方法， 该方法包括以下步骤：

( a ) 丁二烯与溴素在溶剂中进行反应；

( b )反应结束后，通过减压蒸馏收集富含反 -1,4-二溴 -2-丁烯的馏分； ( c )将所收集的富含反 -1,4-二溴 -2-丁烯的馏分用溶剂进行结晶。 上述方法中， 其中步骤（a )反应的溶剂优选为二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯中的任一种或它们的混合溶剂，更优 选二氯甲烷；反应温度优选 为 -25 °C ~ 60°C , 更优选为 -15 °C ~ 20°C ; 反应时间优选为 0.5 ~ 20小时， 更优选 1 ~ 8小时。

反应结束后，首先通过蒸馏除去反应溶剂，再 接着減压蒸馏收集富含 反 -1,4-二溴 -2-丁烯的馏分。 上述减压蒸馏的过程中， 优选控制真空度在 1000帕〜 1500帕范围内， 收集 50°C ~ 90°C范围内的馏分； 更优选控制真 空度在 1000帕〜 1500帕范围内， 收集 70 ~ 80°C范围内的馏分。

将收集的富含反 -1,4-二溴 -2-丁烯的馏分在适当的溶剂中进行结晶， 其中结晶溶剂优选为曱醇、 乙醇、 丙醇、 甲苯、 正己烷或环己烷， 更优选 为乙醇。

作为本发明的另一方面， 本发明还提供了一种降低反- 1 ,4-二溴 -2-丁 烯中所含的杂质 1 , 2, 3 , 4-四溴丁烷的方法， 包括将待提純的反 -1,4-二 溴 -2-丁烯粗品用减压蒸馏的方法收集含反 -1,4-二溴 -2-丁烯的馏分的步 骤。 优选控制真空度在 1000Pa ~ 1500Pa范围内， 收集 50°C ~ 90°C的馏分。 所述减压蒸馏过程中，更优选控制真空度在 lOOOPa ~ 1500Pa范围内，收集 70 ~ 80°C的馏分。

本发明与现有技术相比，制备得到的产品纯度 高， 异构体杂质顺 -1，4- 二溴 -2-丁烯、 1 , 2-二溴丁烯、 特别是过度溴化杂质 1 , 2, 3 , 4-四溴丁 烷均在 0.2%以下； 而且本发明提供的方法， 操作简单、 环境友好、 总收 率较高， 非常适合工业化生产。 具体实施方式

实施例 1

70.0g丁二烯加入到 1200ml二氯甲烷中， 冷却到 -10 ~ 10°C , 加入 172.6g液溴， 保温 -5 〜 - 15°C并搅拌 5小时， 反应结束后常压蒸馏除去溶 剂，得到 228.4g固体粗品。对粗品进行減压蒸馏，控制真 空度在 1000Pa ~ 1500Pa范围内， 收集 70 ~ 80°C范围内的馏分， 得到 187.5g白色固体。 将 280ml无水乙醇加入到上述的白色固体中， 搅拌下加热到 70°C使其溶解， 冷却到室温析出沉淀， 过滤烘干后得到 168.7g白色固体， 总收率为 73.1%。, 对白色固体中异构体杂质顺 -1,4-二溴 -2-丁烯、 1 , 2-二溴丁烯、 以及过度溴化杂质 1， 2, 3, 4-四溴丁烷进行检测， r测方法如下

色谱仪： 气相色谱仪配备 FID检测器

色谱柱： DB-624 ( 30m 0.53mm 3.0 μ m ) 进样口温度： 260°C

检测器温度： 280°C

柱温： 初始温度 120 °C , 保持 2min, 然后以 20°C/min的升温速率到 180°C ,保持 8min,再以 30°C/min的升温速率升温到 250°C ,保持 5min 。

柱流量： 2.0ML/min 分流比： 30:1

进样量： 0.2 μ ΐ

Η2: 30 ML/min AIR: 300 ML/min N2: 25 ML/min

空白溶液： 四氢呋喃

供试品溶液： 称取 200mg样品到 10ml容量瓶， 用四氢呋喃溶解并稀 释到刻度。

结果显示： 产物中反 -1，4-二溴 -2-丁烯 GC纯度： 99.86%, 单个最大 杂质 0.13%。 实施例 2

70.0g丁二烯加入到 1200ml二氯曱烷中， 冷却到 -10 ~ 10°C， 加入 172.6g液溴， 保温 -5〜- 15°C搅拌 5小时， 反应结束完后常压蒸馏除去溶 剂，得到 228.4g固体粗品。对粗品进行减压蒸馏，控制真 空度在 1000Pa ~ 1500Pa范围内， 收集 70 ~ 80°C范围内的馏分， 得到 187.5g白色固体。 将 560ml正己烷加入到上述的白色固体中， 搅拌下加热到 70°C使其溶解， 冷却到室温析出沉淀， 过滤烘干后得到 150.0g白色固体， 总收率为 65%。

参照实施例 1所述方法对产物进行检测， 结果显示： 产物中反 -1,4- 二溴 -2-丁烯 GC纯度： 99.52% , 单个最大杂盾 0.2%。 实施例 3

70.0g丁二烯加入到 1200ml二氯曱烷中, 冷却到 -10 ~ 10°C， 加入 172.6g液溴， 保温 -5〜- 15°C搅拌 5小时， 反应结束完后常压蒸馏除去溶 剂，得到 228.4g固体粗品。对粗品进行减压蒸馏，控制真 空度在 1000Pa ~ 1300Pa范围内， 收集 50 ~ 70°C范围内的镏分， 得到 176.3g白色固体。 将 525ml正己烷加入到上述的白色固体中， 搅拌下加热到 70°C使其溶解， 冷却到室温析出沉淀，过滤烘干后得到 138.5g白色固体，总收率为 60.0%。 参照实施例 1所述方法对产物进行检测， 结果显示： 产物中反—1,4- 二溴 -2-丁烯 GC纯度： 99.57%， 单个最大杂质 0.17%。 实施例 4

70.0g丁二烯加入到 1200ml二氯甲烷中， 冷却到 -10 ~ 10°C , 加入 172.6g液溴， 保温 -5〜 - 15°C搅拌 5小时， 反应结束完后常压蒸馏除去溶 剂，得到 228.4g固体粗品。对粗品进行减压蒸馏，控制真 空度在 1200Pa ~ 1500Pa范围内， 收集 70 ~ 90°C范围内的馏分， 得到 191.5g白色固体。 将 571ml正己烷加入到上述的白色固体中， 搅拌下加热到 70°C使其溶解， 冷却到室温析出沉淀，过滤烘干后得到 156.0g白色固体，总收率为 67.6%。

参照实施例 1所述方法对产物进行检测， 结果显示： 产物中反—1,4- 二溴 -2-丁烯 GC纯度： 99.34% , 单个最大杂质 0.2%。