BENZOFURANE

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de dérivés d' amino-benzoyl- benzofurane .

Plus précisément, 1 ' invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de 5-amino-benzoyl- benzofurane de formule générale :

I dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R ₂ représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy.

Dans la formule I ci-dessus :

· Ri représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C ₈ notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C ₁ -C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle,

· R ₂ représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C ₁ -C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ; un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs notamment un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C ₁ -C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isoproxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy ou encore un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Ci-Cs et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en Ci-Cs notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C ₁ -C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C ₁ -C4 tel que méthoxy, éthoxy, n- propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert- butoxy .

De préférence, Ri représente n-butyle et R ₂ représente 3- (di-n-butylamino) -propoxy.

Les composés de formule I ci-dessus sont, pour la plupart, des composés décrits dans le brevet EP 0 471 609 où ils sont présentés comme des produits intermédiaires pour la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoyl- benzofurane utiles pour leurs applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire .

Parmi ces dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane, le 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl}-5- méthanesulfonamido-benzofurane, communément dénommé dronédarone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, s'est montré particulièrement intéressant notamment comme agent antiarythmique. On a rapporté dans le susdit brevet EP 0 471 609, un procédé pour la préparation de la dronédarone, procédé selon lequel le 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) - propoxy] -benzoyl } -5-nitro-benzofurane est réduit sous pression avec l'hydrogène en présence d'oxyde de platine comme catalyseur pour former le 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n- butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5-amino-benzofurane (ci- après Composé A) lequel est ensuite traité avec le chlorure de méthanesulfonyle, en présence d'un accepteur d'acide, pour donner le composé désiré. Selon ce procédé, la dronédarone a pu être obtenue avec un rendement global de l'ordre de 60% au départ du dérivé 5-nitro- benzofurane .

Toutefois, ce procédé n'est pas dépourvu d' inconvénients inhérents notamment au type de réaction utilisée dans la formation du Composé A, à savoir une hydrogénation sous pression qui comporte un risque industriel .

D'autre part, cette méthode nécessite d'isoler le Composé A à partir de son milieu de formation, l'isolement de ce composé, habituellement sous la forme de son oxalate, constituant par conséquent une étape supplémentaire dans la préparation de la dronédarone.

La recherche d'un procédé de préparation industriel capable de pallier ces inconvénients tout en offrant des rendements importants en Composé A ainsi qu'une mise en œuvre facilitée de celui-ci, de manière à produire des rendements significativement supérieurs en dronédarone par rapport au procédé antérieur, reste par conséquent d'un intérêt incontestable. Or, on a maintenant trouvé que le Composé A peut être préparé selon un procédé impliquant une réduction sélective de sa fonction nitro par rapport à sa fonction cétone. Cette réduction sélective élimine, par conséquent, la nécessité d'isoler ce Composé A via son oxalate lors de la synthèse finale de la dronédarone laquelle peut être obtenue de cette manière avec des rendements globaux supérieurs à 90% à partir du dérivé 5-nitro-benzofurane de départ.

Les dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane du brevet EP 0 471 609, en particulier la dronédarone, pourront être synthétisés, par conséquent, dans le milieu même de formation du composé approprié de formule I .

Selon un premier objet de l'invention, les dérivés de 5-amino-benzofurane de formule I peuvent être préparés en réduisant un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule générale :

dans laquelle Ri et R ₂ ont la même signification que précédemment, au moyen d'un agent de transfert d'hydrogène, en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans un éther ou un mélange d'éthers comme solvant, ce qui forme les composés désirés. Dans la formule II ci-dessus, Ri représente, de préférence, n-butyle et R ₂ représente, de préférence, 3- (di-n-butylamino) -propoxy.

En outre, selon un autre de ses objets, l'invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de suifonamido-benzofurane de formule générale :

ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle Ri et R ₂ ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, procédé selon lequel :

a) on réduit un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule II au moyen d'un agent de transfert d'hydrogène, en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans un éther ou un mélange d'éthers comme solvant, pour former un milieu réactionnel contenant un dérivé de 5-amino-benzoyl-benzofurane de formule I, ci-dessus, sous forme de base libre, b) on traite le milieu réactionnel contenant le dérivé de 5-amino-benzoyl-benzofurane de formule I sous forme de base libre obtenu précédemment, avec un halogénure de formule générale :

Hal-S0 ₂ -R ₃ IV dans laquelle Hal représente un halogène tel que chlore et R ₃ a la même signification que précédemment, en présence d'un agent basique, pour obtenir les composés désirés sous forme de base libre que l'on fait réagir, si nécessaire, avec un acide organique ou inorganique pour former un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé désiré.

Par la suite, le sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule III peut être récupéré de son milieu de formation, par exemple par cristallisation.

Dans la formule III ci-dessus, R ₃ représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- Ce notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle ou tert-butyle .

De préférence, Ri représente n-butyle, R ₂ représente 3- (di-n-butylamino) -propoxy et R ₃ représente méthyle dans la formule III ci-dessus.

La réduction par transfert d'hydrogène selon l'invention est réalisée habituellement dans un éther ou un mélange d'éthers comme solvant contrairement à l'état de la technique où ce type de réaction s'opère généralement dans un alcool . Cette réduction dans un éther ou un mélange d'éthers permet notamment une importante chimio-sélectivité de la fonction nitro au détriment de la fonction cétone également présente et qui elle aussi est susceptible d'une réduction en alcool. Cette réduction sélective de la fonction nitro évite, par conséquent, l'isolement du composé de formule I de quelque manière que ce soit notamment par transformation de ce composé, obtenu sous forme basique, en un sel aisément séparable de son milieu de formation.

L'éther utilisé comme solvant est habituellement un dialkyléther tel que le méthyl tert-butyl éther ou encore un éther cyclique par exemple le tétrahydrofurane tandis que le mélange d'éthers correspond généralement à un mélange de dialkyléther et d' éther cyclique par exemple un mélange de méthyl tert-butyléther et de tétrahydrofurane .

Le méthyl tert-butyl éther représente un solvant particulièrement préféré dans le cadre de la présente invention, en particulier pour la préparation du Composé A et subséquemment de la dronédarone .

Habituellement, l'agent de transfert d'hydrogène est un formiate, de préférence le formiate d'ammonium ou un phosphinate, en particulier le phosphinate de sodium. Cet agent de transfert d'hydrogène est utilisé en excès par rapport au composé de formule II, cet excès pouvant atteindre de 3 à 5 équivalents d'agent de transfert d'hydrogène par équivalent de composé de formule II ou davantage. Préférentiellement , on utilise 5 ou environ 5 équivalents d'agent de transfert d'hydrogène par équivalent de composé de formule II, par exemple 5 ou environ 5 équivalents d'agent de transfert d'hydrogène dissous par exemple dans un volume d'eau. En particulier, on utilise 5 équivalents de formiate d'ammonium dissous par exemple dans un volume d'eau.

La réduction peut avoir lieu à température ambiante. Toutefois, celle-ci est généralement entreprise par chauffage du milieu réactionnel à une température allant jusqu'à par exemple 50°C à 60 °C, de préférence à une température de l'ordre de 40 °C, en particulier à 40 °C.

Selon un de ses aspects particuliers, l'invention se rapporte, en outre, à un procédé de préparation du 2-n- butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5- amino-benzofurane, procédé selon lequel on réduit le 2-n- butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5- nitro-benzofurane au moyen de formiate d'ammonium ou de phosphinate de sodium comme agent de transfert d'hydrogène, en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans le méthyl tert-butyl éther ou un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane comme solvant, pour former un milieu réactionnel contenant le 2-n-butyl-3- { 4- [ 3- (di-n-butylamino) - propoxy] -benzoyl } -5-amino-benzofurane sous forme de base libre .

D'autre part, selon un autre de ses aspects particuliers, l'invention se rapporte à un procédé de préparation du 2-n-butyl-3- { 4- [ 3- (di-n-butylamino) - propoxy] -benzoyl } -5-méthanesulfonamido-benzofurane ou dronédarone ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables, procédé selon lequel :

a) on réduit le 2-n-butyl-3- { 4- [ 3- (di-n-butylamino) - propoxy] -benzoyl } -5-nitro-benzofurane, au moyen de formiate d'ammonium ou de phosphinate de sodium comme agent de transfert d'hydrogène, en présence de charbon palladié comme catalyseur et dans le méthyl tert-butyl éther ou un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane comme solvant, pour former un milieu réactionnel contenant le 2-n-butyl- 3- { 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5-amino- benzofurane sous forme de base libre,

b) on traite le milieu réactionnel contenant le 2-n- butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } -5- amino-benzofurane sous forme de base libre obtenu précédemment, avec un halogénure de méthanesulfonyle en présence d'un agent basique, pour obtenir la dronédarone sous forme basique que l'on fait réagir, si nécessaire, avec un acide organique ou inorganique pour former un sel pharmaceutiquement acceptable de dronédarone.

Par la suite, le sel pharmaceutiquement acceptable de dronédarone peut être récupéré de son milieu de formation, par exemple par cristallisation.

A la lumière de la description qui précède, l'ensemble formé par un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule II, un agent de transfert d'hydrogène, le charbon palladié et un éther ou un mélange d'éthers comme solvant, se révèle particulièrement intéressant comme milieu réactionnel pour la préparation de divers composés notamment les composés de formule I et ceux de formule III ci-dessus.

En conséquence, un autre objet de l'invention concerne un milieu réactionnel, caractérisé en ce qu'il est formé :

a) d'un dérivé de 5-nitro-benzofurane de formule II, en particulier un dérivé de formule II dans laquelle Ri représente n-butyle et I représente 3- (di-n-butylamino) -propoxy,

b) d'un agent de transfert d'hydrogène tel que le formiate d'ammonium ou le phosphinate de sodium, c) de charbon palladié,

d) d'un éther tel que le méthyl tert-butyl éther ou d' un mélange d'éthers tel qu'un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane, comme solvant .

L'exemple non limitatif suivant illustre la préparation d'un composé de formule I selon le procédé de l'invention ainsi que sa mise en œuvre dans la synthèse de la dronédarone.

EXEMPLE a) 2-n-Butyl-3- {4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl } - 5-amino-benzofurane (Composé A ou composé de formule I: Ri = n-C ₄ H ₉ ; R ₂ = 3- (di-n-butylamino) -propoxy)

Dans un réacteur de 5 L, on charge, à température ambiante, 3,33 kg d'une solution à 30% de 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl }-5-nitro- benzofurane (composé de formule II) et 0,05 kg de charbon palladié (Pd/C) sec. Sous agitation, on chauffe l'ensemble à 40°C puis on ajoute, en 2 H environ, une solution de 0,62 kg (5 équivalents) de formiate d'ammonium dans 0,62 kg d'eau. On maintient alors la température du milieu réactionnel à 40°C (+/-2°C) pendant 15 H tout en contrôlant l'évolution de la réaction par chromatographie en phase liquide. Dès que la réduction est terminée, on refroidit à 23°C (+/-2°C) puis on filtre le charbon palladié qui subit alors un lavage avec du méthyl tert-butyl éther et de l'eau. On décante puis, à la température ambiante, on lave la phase organique avec de l'eau. On renouvelle ensuite une fois ces opérations de décantation et de lavage. On procède à une nouvelle décantation et on concentre la solution à 40 °C sous vide. On dilue ensuite le concentrât avec du tétrahydrofurane, ce qui fournit 3,47 kg d'une solution du composé désiré dans un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane .

Rendement estimé : 99% b) Chlorhydrate de dronédarone (chlorhydrate du composé de formule III : Ri= n-C^g ; R ₂ = 3- (di-n-butylamino) - propoxy ; R ₃ = CH ₃ )

Dans un réacteur de 5 L, on charge, à température ambiante, les 3,47 kg de solution du Composé A dans un mélange de méthyl tert-butyl éther et de tétrahydrofurane obtenue précédemment. Sous agitation, on ajoute ensuite, en 1H, le chlorure de méthanesulfonyle en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 30 °C. On refroidit à 25°C puis on coule une solution d'ammoniaque, la température du milieu réactionnel étant maintenue à 25°C. On contrôle la fin de la réaction par chromatographie en phase liquide. Au milieu réactionnel maintenu à 30°C, on additionne alors de l' 'eau et du méthyl tert-butyl éther et on maintient une agitation durant 15 min. Après décantation, on procède à un lavage de celle-ci d'abord avec une solution d'eau saline. On maintient sous agitation durant 10 min. à 28°C, puis on décante et on concentre à 45°C sous vide. On ajoute alors de 1 ' isopropanol et on concentre à 50°C sous vide. On ajoute à nouveau de l' isopropanol et on concentre à nouveau à 50°C sous vide. On ajuste le milieu réactionnel par ajout de 2,03 kg d' isopropanol de façon à obtenir 3,62 kg d'une solution, dans l' isopropanol, du composé désiré sous forme de base. On chauffe cette solution à 50°C, puis on ajoute 0,225 kg d'acide chlorhydrique au milieu réactionnel maintenu à la température de 50 °C à 55°C, puis on amorce la cristallisation du chlorhydrate désiré par ajout de chlorhydrate de dronédarone au milieu réactionnel. On filtre ensuite et on lave le gâteau de filtration avec de l' isopropanol, ce qui fournit le chlorhydrate désiré que l'on sèche à 45°C sous vide pour obtenir 1,12 kg de chlorhydrate de dronédarone sec.

Rendement global (par rapport au composé I) : 96%

Le procédé selon l'invention présente des avantages incontestables par rapport à la méthode décrite dans le brevet EP 0 471 609 ou la demande de brevet WO 2002/048078.

En effet, la fonction nitro du composé de formule II peut être réduite dans un réacteur standard, ce qui évite la nécessité d'opérer avec l'hydrogène sous pression dans un appareil à hydrogénation. D'autre part, la qualité du composé de formule I sous forme de base se trouve significativement améliorée puisque l'on enregistre une formation d'impuretés différentes en moindre nombre et en teneurs plus faibles. Cet avantage permet d'éviter la préparation et l'isolement de l'oxalate du composé de formule I, opération qui pose de nombreux problèmes à l'échelle industrielle.

En outre, la mise en œuvre des composés non isolés de formule I dans un procédé de préparation des dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane pharmacologiquement actifs du brevet EP 0 471 609 et notamment dans un procédé de préparation des composés de formule III ci-dessus, permet d'améliorer très significativement le rendement de ce procédé. Dans le cas particulier de la dronédarone, le rendement global de sa synthèse, à partir de son dérivé 5-nitro-benzofurane correspondant, s'élève de 60% selon l'état de la technique à 95% par mise en œuvre du procédé chimio-sélectif de l'invention. Cette amélioration est liée notamment à l'absence d'isolement de l'oxalate du composé de formule I et aux pertes y associées.