Verfahren zur Herstellung fluormethylsubstituierter heterocyclischer Verbindungen

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von fluormethylsubsti- tuierten heterocyclischen Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden chlor- methylsubstituierten Verbindungen in Gegenwart von Fluorierungsmitteln.

Die WO 2005/044804 beschreibt Niederalkylester von fluormethylsubstituierten hetero- cyclischen Carbonsäuren sowie deren Herstellung durch Fluorierung der entsprechenden chlormethylsubstituierten heterocyclischen Carbonsäureester und deren Weiterverarbeitung zu den Aniliden der fluormethylsubstituierten heterocyclischen Carbonsäuren. Das Verfahren ist in mehrerer Hinsicht nicht zufrieden stellend.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, weitere fluormethylsub- stituierte heterocyclische Verbindungen, speziell 3-Difluormethylpyrazol-4-yl oder 3-Trifluormethylpyrazol-4-ylcarbonsäureester, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bereitzustellen. Diese fluormethylsubstituierten Pyrazol-4-ylcarbon- säureester sollen sich dabei durch eine verbesserte überführbarkeit in die entspre- chenden Amide auszeichnen. Weiterhin soll die Bereitstellung der Ausgangsverbindungen für die Herstellung der fluormethylsubstituierten Pyrazol-4-ylcarbonsäureester mit verbesserter Selektivität bezüglich der N-Substitution ermöglicht werden.

überraschenderweise wurde gefunden, dass die im Folgenden beschriebenen hetero- cyclischen Carbonsäureester der Formeln I und Il diese Aufgaben lösen und somit in vorteilhafter Weise zur Herstellung von Aniliden fluormethylsubstituierter heterocyclischer Carbonsäuren geeignet sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher fluormethylsubstituierte heterocyc- lische Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

worin

R ¹ für Wasserstoff oder Fluor steht;

R ² für eine Gruppe -[A-O] _m -R ³ steht, worin

A für C ₂ -C ₄ -Al kandiyl steht,

R ³ für Ci-C ₄ -Alkyl steht und

m für 1 oder 2 steht;

R ⁴ ausgewählt ist unter Ci -C ₆ -Al kyl, d-Ce-Haloalkyl, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy- d-C ₄ -alkyl, Ci-C ₄ -Alkylthio-Ci-C ₄ -alkyl, Ci-C ₄ -Haloalkoxy-Ci-C ₄ -alkyl, Ci-Cβ-Alkylcarbonyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, Phenyl und Benzyl, wobei die beiden letztgenannten Radikale gegebenenfalls mit jeglicher Kombination aus 1 , 2 oder 3 Radikalen R^ ⁴ unabhängig ausgewählt unter Halogen, Cyano, Nitro, CrC ₄ - Alkyl, Ci-C ₄ -Haloalkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy und Ci-C ₄ -Haloalkoxy substituiert sein können;

und ein Verfahren zu ihrer Herstellung,

wobei man eine chlormethylsubstituierte heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel (II),

worin R ¹ ' für Wasserstoff oder Chlor steht und R ² und R ⁴ die oben gegebene Bedeu- tung besitzen, in Gegenwart eines Fluorierungsmittels umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) lassen sich in hohen Ausbeuten, Selektivitäten und Reinheiten herstellen. Ein weiterer Vorteil ist die hohe Selektivität bezüglich der Position des Restes R ⁴ , da bereits die Vorstufe der Formel (II) sich mit hoher Regioselektivität herstellen lässt. Zudem erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren den Einsatz preiswerter Ausgangsmaterialien. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass sowohl die Aufarbeitung der bei der Fluorierung anfallenden Reaktionsgemische, als auch die weitere Umsetzung der Verbindungen der Formel (I) zu Carbonsäureami- den problemlos durchgeführt werden kann.

Die bei der Definition der Variablen verwendeten Begriffe für organische Gruppen sind, wie beispielsweise der Ausdruck "Halogen", Sammelbegriffe, die stellvertretend für die einzelnen Mitglieder dieser Gruppen organischer Einheiten stehen. Das Präfix C _x -Cy bezeichnet im jeweiligen Fall die Anzahl möglicher Kohlenstoffatome.

Der Begriff "Halogen" bezeichnet jeweils Fluor, Brom, Chlor oder lod, speziell Fluor, Chlor oder Brom.

Beispiele anderer Bedeutungen sind:

Der Begriff "Ci -C ₆ -Al kyl", wie hierin und in den Begriffen Ci-C ₆ -Alkoxy, Ci-C ₆ -Alkyl- amino, Di(Ci-C ₆ -alkyl)amino, d-Ce-Alkylthio, Ci-C ₆ -Alkylsulfonyl, Ci -C ₆ -Al kylsu If oxyl, Ci-Cβ-Alkylcarbonyl, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl, und Ci-Cβ-Alkylcarbonyloxy verwendet, bezeichnet eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, speziell 1 bis 4 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethyl- propyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl und deren Isomere. CrC ₄ -AIkVl umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1 ,1-Dimethylethyl.

Der Begriff "Ci-Cβ-Haloalkyl", wie hierin und in den Haloalkyleinheiten von Ci-Cβ-Haloalkoxy, Ci-Ce-Haloalkoxy-Ci-Cβ-alkyl und Haloalkylthio verwendet, beschreibt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Wasserstoffatome dieser Gruppen teilweise oder vollständig durch Halogen- atome ersetzt sind, beispielsweise Ci-C4-Haloalkyl, wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorofluor- methyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromothyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor- 2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl etc.

Der Begriff "Ci-Cβ-Alkoxy", wie hierin verwendet, beschreibt geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppen, umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele umfassen Ci-Cβ-Alkoxy wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, OCH ₂ -C ₂ H ₅ , OCH(CHs) ₂ , n-Butoxy, OCH(CHs)-C ₂ H ₅ ,

OCH ₂ -CH(CHs) ₂ , OC(CHs) ₃ , n-Pentoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methyl- butoxy, 1 ,1-Dimethylpropoxy, 1 ,2-Dimethylpropoxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1-Ethyl- propoxy, n-Hexoxy, 1-Methylpentoxy, 2-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methyl- pentoxy, 1 ,1-Dimethylbutoxy, 1 ,2-Dimethylbutoxy, 1 ,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethyl- butoxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1 ,1 ,2-Trimethylpropoxy, 1 ,2,2-Trimethylpropoxy, 1-Ethyl-1-methylpropoxy, 1-Ethyl- 2-methylpropoxy, etc.

Der Begriff "Ci-Cβ-Haloalkoxy", wie hierin verwendet, beschreibt Ci-Cβ-Alkoxy- Gruppen, wie oben beschrieben, wobei die Wasserstoffatome dieser Gruppen teilweise oder vollständig durch Halogenatome ersetzt sind, d.h., beispielsweise Ci-Cβ-Halo- alkoxy, wie Chlormethoxy, Dichlormethoxy, Trichlormethoxy, Fluormethoxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, Chlorfluormethoxy, Dichlorfluormethoxy, Chlordifluormetho- xy, 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Bromethoxy, 2-lodethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2-fluorethoxy, 2-Chlor-2,2-difluorethoxy, 2,2-Dichlor-

2-fluorethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy, Pentafluorethoxy, 2-Fluorpropoxy, 3-Fluorpropoxy, 2,2-Difluorpropoxy, 2,3-Difluorpropoxy, 2-Chlorpropoxy, 3-Chlorpropoxy, 2,3-Dichlor- propoxy, 2-Brompropoxy, 3-Brompropoxy, 3,3,3-Trifluorpropoxy, 3,3,3-Trichlorpropoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy, Heptafluorpropoxy, 1-(Fluormethyl)-2-fluorethoxy, 1-(Chlormethyl)-2-chlorethoxy, 1-(Brommethyl)-2-bromethoxy, 4-Fluorbutoxy,

4-Chlorbutoxy, 4-Brombutoxy, Nonafluorbutoxy, 5-Fluor-1 -pentoxy, 5-Chlor-1 -pentoxy, 5-Brom-1 -pentoxy, 5-lod-1 -pentoxy, 5,5,5-Trichlor-1-pentoxy, Undecafluorpentoxy, 6-Fluor-1-hexoxy, 6-Chlor-1-hexoxy, 6-Brom-1-hexoxy, 6-lod-1-hexoxy, 6,6,6-Trichlor- 1-hexoxy oder Dodecafluorhexoxy, speziell Chlormethoxy, Fluormethoxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy.

Der Begriff "Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl", wie hierin verwendet, beschreibt ein Ci-C4-Alkyl-Radikal, worin ein Wasserstoffatom durch ein C 1 -C ₄ -AIkOXy- Radikal ersetzt ist. Beispiele hierfür sind CH ₂ -OCH ₃ , CH ₂ -OC ₂ H ₅ , n-Propoxymethyl, CH ₂ -OCH(CHs) ₂ , n-Butoxymethyl, (I-Methylpropoxy)methyl, (2-Methylpropoxy)methyl, CH ₂ -OC(CH ₃ )s, 2-(Methoxy)ethyl, 2-(Ethoxy)ethyl, 2-(n-Propoxy)ethyl, 2-(1-Methylethoxy)ethyl, 2-(n-Butoxy)ethyl, 2-(1-Methylpropoxy)ethyl, 2-(2-Methylpropoxy)ethyl, 2-(1 ,1-Dimethyl- ethoxy)ethyl, 2-(Methoxy)propyl, 2-(Ethoxy)propyl, 2-(n-Propoxy)propyl, 2-(1-Methyl- ethoxy)propyl, 2-(n-Butoxy)propyl, 2-(1-Methylpropoxy)propyl, 2-(2-Methylpropoxy)- propyl, 2-(1 ,1-Dimethylethoxy)propyl, 3-(Methoxy)propyl, 3-(Ethoxy)propyl,

3-(n-Propoxy)propyl, 3-(1-Methylethoxy)propyl, 3-(n-Butoxy)propyl, 3-(1 -Methylpro poxy) propyl, 3-(2-Methylpropoxy)propyl, 3-(1 ,1-Dimethylethoxy)propyl, 2-(Methoxy)- butyl, 2-(Ethoxy)butyl, 2-(n-Propoxy)butyl, 2-(1-Methylethoxy)butyl, 2-(n-Butoxy)butyl, 2-(1-Methylpropoxy)butyl, 2-(2-Methylpropoxy)butyl, 2-(1 ,1-Dimethylethoxy)butyl,

3-(Methoxy)butyl, 3-(Ethoxy)butyl, 3-(n-Propoxy)butyl, 3-(1-Methylethoxy)butyl, 3-(n-Butoxy)butyl, 3-(1-Methylpropoxy)butyl, 3-(2-Methylpropoxy)butyl, 3-(1 ,1-Dimethyl- ethoxy)butyl, 4-(Methoxy)butyl, 4-(Ethoxy)butyl, 4-(n-Propoxy)butyl, 4-(1-Methyl- ethoxy)butyl, 4-(n-Butoxy)butyl, 4-(1-Methylpropoxy)butyl, 4-(2-Methylpropoxy)butyl, 4-(1 ,1-Dimethylethoxy)butyl, etc.

Der Begriff "Ci-Cβ-Alkylcarbonyl", wie hierin verwendet, beschreibt eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppe, umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, die terminal oder intern über das Kohlenstoffatom einer Carbonyleinheit gebunden ist. Bei- spiele umfassen d-Cβ-Alkylcarbonyle, wie C(O)-CHs, C(O)-C ₂ H ₅ , n-Propylcarbonyl, 1-Methylethylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, 1-Methylpropylcarbonyl, 2-Methylpropyl- carbonyl, 1 ,1-Dimethylethylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, 1-Methylbutylcarbonyl, 2-Methylbutylcarbonyl, 3-Methylbutylcarbonyl, 1 ,1-Dimethylpropylcarbonyl, 1 ,2-Dimethylpropylcarbonyl, 2,2-Dimethylpropylcarbonyl, 1-Ethylpropylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, 1-Methylpentylcarbonyl, 2-Methylpentylcarbonyl, 3-Methylpentyl- carbonyl, 4-Methylpentylcarbonyl, 1 ,1-Dimethylbutylcarbonyl, 1 ,2-Dimethylbutyl- carbonyl, 1 ,3-Dimethylbutylcarbonyl, 2,2-Dimethylbutylcarbonyl, 2,3-Dimethylbutyl- carbonyl, 3,3-Dimethylbutylcarbonyl, 1-Ethylbutylcarbonyl, 2-Ethylbutylcarbonyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropylcarbonyl, 1 ,2,2-Trimethylpropylcarbonyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl- carbonyl oder 1-Ethyl-2-methylpropylcarbonyl, etc.

Der Begriff "Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, beschreibt eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe, umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, die über das Kohlenstoffatom einer Carbonyleinheit gebunden ist. Beispiele umfassen (C-i-Cβ-Alkoxy)- carbonyle, wie C(O)-OCH ₃ , C(O)-OC ₂ H ₅ , C(O)-O-CH ₂ -C ₂ H ₅ , C(O)-OCH(CHs) ₂ , n-Buto- xycarbonyl, C(O)-OCH(CHs)-C ₂ H ₅ , C(O)-OCH ₂ CH(CHs) ₂ , C(O)-OC(CHs) ₃ , n-Pentoxy- carbonyl, 1-Methylbutoxycarbonyl, 2-Methylbutoxycarbonyl, 3-Methylbutoxycarbonyl, 2,2-Dimethylpropoxycarbonyl, 1 -Ethylpropoxycarbonyl, n-Hexoxycarbonyl, 1 ,1-Dimethylpropoxycarbonyl, 1 ,2-Dimethylpropoxycarbonyl, 1-Methylpentoxycarbonyl, 2-Methylpentoxycarbonyl, 3-Methylpentoxycarbonyl, 4-Methylpentoxycarbonyl,

1 ,1-Dimethylbutoxycarbonyl, 1 ,2-Dimethylbutoxycarbonyl, 1 ,3-Dimethylbutoxycarbonyl, 2,2-Dimethylbutoxycarbonyl, 2,3-Dimethylbutoxycarbonyl, 3,3-Dimethylbutoxycarbonyl, 1-Ethylbutoxycarbonyl, 2-Ethylbutoxycarbonyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropoxycarbonyl, 1 ,2,2-Trimethylpropoxycarbonyl, 1-Ethyl-1-methylpropoxycarbonyl oder 1-Ethyl- 2-methylpropoxycarbonyl, etc.

Der Begriff "C-i-Cβ-Alkylcarbonyloxy", wie hierin verwendet, beschreibt geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppen, umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, die terminal oder intern über das Kohlenstoffatom der Carbonyloxyeinheit gebunden ist. Bei-

spiele umfassen d-Cβ-Alkylcarbonyloxy, wie O-C(O)-CH3, 0-C(O)^H ₅ , n-Propyl- carbonyloxy, 1-Methylethylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy, 1-Methylpropylcarbonyl- oxy, 2-Methylpropylcarbonyloxy, 1 ,1-Dimethylethylcarbonyloxy, n-Pentylcarbonyloxy, 1 -Methylbutylcarbonyloxy, 2-Methylbutylcarbonyloxy, 3-Methylbutylcarbonyloxy, 1 ,1-Dimethylpropylcarbonyloxy, 1 ,2-Dimethylpropylcarbonyloxy, etc.

Der Begriff "C2-C6-Alkenyl", wie hierin und für die Alkenyleinheiten von C2-C6-Alkenyloxy verwendet, beschreibt geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffradikale, umfassend 2 bis 6 Kohlenstoff Atome und wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wie beispielsweise Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methylethenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl- 1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl- 3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-1-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl- 2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl- 1-pentenyl, 2-Methyl-1-pentenyl, 3-Methyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 1-Methyl- 2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl- 3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl- 4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-1-butenyl, 1 ,2-Dimethyl- 2-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-1-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-1-butenyl, 2,3-Dimethyl- 2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-1-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl- 2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1 ,1 ,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl.

Der Begriff "C2-C6-Alkenyloxy", wie hierin verwendet, beschreibt geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen, umfassend 2 bis 6 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise Vinyloxy, Allyloxy (Propen-3-yloxy), Methallyl- oxy, Buten-4-yloxy, etc.

Der Begriff "C2-C6-Alkinyl", wie hierin und in den Alkinyleinheiten von C2-C6-Alkinyloxy, C2-C6-Alkinylamino, C2-C6-Alkinylthio, C2-C6-Alkinylsulfonyl, C2-C6-Alkinylcarbonyl, C2-C6-Alkinyloxycarbonyl und Ci-Cβ-Alkinylcarbonyloxy verwendet, beschreibt geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffe, umfassend 2 bis 6 Kohlenstoffatome sowie wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, wie Bei-

spielsweise Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, Prop-2-in-1-yl, n-But-1-in-1-yl, n-But-1-in-3-yl, n-But-1-in-4-yl, n-But-2-in-1-yl, n-Pent-1-in-1-yl, n-Pent-1-in-3-yl, n-Pent-1-in-4-yl, n-Pent-1-in-5-yl, n-Pent-2-in-1-yl, n-Pent-2-in-4-yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3-Methylbut-1-in- 3-yl, 3-Methylbut-1-in-4-yl, n-Hex-1-in-1-yl, n-Hex-1-in-3-yl, n-Hex-1-in-4-yl, n-Hex- 1-in-5-yl, n-Hex-1-in-6-yl, n-Hex-2-in-1-yl, n-Hex-2-in-4-yl, n-Hex-2-in-5-yl, n-Hex-2-in- 6-yl, n-Hex-3-in-1-yl, n-Hex-3-in-2-yl, 3-Methylpent-1-in-1-yl, 3-Methylpent-1-in-3-yl, 3-Methylpent-1-in-4-yl, 3-Methylpent-1-in-5-yl, 4-Methylpent-1-in-1-yl, 4-Methylpent- 2-in-4-yl oder 4-Methylpent-2-in-5-yl und Weitere.

Der Begriff "Cs-Cs-Cycloalkyl" wie hierin verwendet, beschreibt mono- , bi- oder poly- cyclische Kohlenwasserstoffradikale, umfassend 3 bis 8 Kohlenstoffatome, speziell 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele monocyclischer Radikale umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Beispiele bicyclischer Radikale umfassen Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.1.1]heptyl, Bicyclo[2.2.2]octyl und Bicyclo[3.2.1]octyl. Beispiele tricyclischer Radikale sind Adamantyl und Homoadaman- tyl.

Jedes Cycloalkylradikal kann gegebenenfalls mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 der zuvor genannten Radikale R ^# substituiert sein. Mit anderen Worten, 1 , 2, 3, 4 oder 5 der Wasserstoff- atome dieser Radikale können unabhängig voneinander durch die zuvor genannten Radikale R ^# ersetzt sein. Bevorzugt sind die Substituenten R ^# von Cycloalkylradikalen, ausgewählt unter Halogen, speziell Fluor oder Chlor, oder d-Cε-Alkyl.

Der Begriff "(C2-C4)-Alkandiyl" wie hierin verwendet, beschreibt Ethan-1 ,2-diyl, Propan- 1 ,3-diyl und Butan-1 ,4-diyl.

In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung steht R ¹ in der allgemeinen Formel (I) und R ¹ ' in der allgemeinen Formel (II) für Wasserstoff.

In den Verbindungen der Formeln (I) und (II) steht m bevorzugt für 1.

Beispiele geeigneter Reste R ² worin m für 1 steht, sind 2-Methoxyethyl, 3-Methoxy- propyl, 4-Methoxybutyl, 2-Ethoxyethyl, 3-Ethoxypropyl, 4-Ethoxybutyl, 2-(Propoxy)- ethyl, 3-(Propoxy)propyl, 4-(Propoxy)butyl, 2-(1-Methylethoxy)ethyl, 3-(1-Methyl- ethoxy)propyl, 4-(1-Methylethoxy)butyl, 2-(Butoxy)ethyl, 3-(Butoxy)propyl, 4-(Butoxy)- butyl, 2-(2-Methylpropoxy)ethyl, 3-(2-Methylpropoxy)propyl, 4-(2-Methylpropoxy)butyl, 2-(1 ,2-Dimethylethoxy)ethyl, 3-(1 ,2-Dimethylethoxy)propyl und 4-(1 ,2-Dimethyl- ethoxy)butyl, bevorzugt 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-Ethoxyethyl oder 3-Ethoxypropyl und besonders bevorzugt 2-Methoxyethyl oder 2-Ethoxyethyl steht.

Bevorzugt ist R ⁴ ausgewählt unter Wasserstoff, d-Cε-Alkyl, Cs-Cβ-Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertem Phenyl; speziell unter Wasserstoff oder Ci-C ₄ -AIkVl. Besonders bevorzugt steht R ⁴ für Ci-C ₄ -AIkVl; insbesondere steht R ⁴ für Methyl.

Zur Umsetzung chlormethylsubstituierter heterocyclischer Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart eines Fluorierungsmittels (im Folgenden als Halogenaustausch-Reaktion bezeichnet) eignen sich grundsätzlich alle für Halogenaustauschreaktionen üblicherweise verwendeten Fluorierungsmittel. Vorzugsweise ist das Fluorie- rungsmittel jedoch ausgewählt unter Alkalifluoriden, wie Natriumfluorid, Kaliumfluorid oder Caesiumfluorid, Kobalt(lll)fluorid, Antimonfluorid, Molybdänfluorid, Fluorwasserstoff, Fluorwasserstoff/Pyridin-Gemischen, tertiären Ammoniumhydrofluoriden oder Trialkylaminhydrofluoriden der allgemeinen Formel n ^* HF/N(Ci-C ₄ -Alkyl)3, wobei n für 1 , 2 oder 3 steht. Besonders bevorzugt ist das Fluorierungsmittel ausgewählt unter Triethylamin tris-Hydrofluorid, tri-n-Butylamin tris-Hydrofluorid und Fluorwasser- stoff/Pyridin-Gemischen, insbesondere unter Triethylamin tris-Hydrofluorid und tri-n-Butylamin tris-Hydrofluorid.

Das Fluorierungsmittel wird in einem Molmengenverhältnis von Fluorid-äquivalenten pro zu ersetzendem Chloratom im Bereich von 1 : 1 bis 3 : 1 eingesetzt. Bevorzugt wird das Fluorierungsmittel in einem Molmengenverhältnis im Bereich von 1 :1 bis 1 ,5 : 1 eingesetzt.

Die Halogenaustausch-Reaktion findet vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 170 ⁰ C, insbesondere bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 150 ⁰ C statt.

Die Halogenaustausch-Reaktion kann bei Normaldruck oder im Autoklaven unter Eigendruck erfolgen. Bevorzugt liegt der Druck in einem Bereich von 0,1 bis 50 bar, spe- ziell im Bereich von 1 bis 10 bar.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft zusätzlich zur Halogenaustausch- Reaktion die Bereitstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II).

Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können in Analogie zu Synthesewegen zur Herstellung ähnlicher chlormethylsubstituierter Heterocyclen, die teilweise bekannt sind (WO 92/12970, WO 93/111 17, WO 2005/044804), hergestellt werden.

Im Folgenden ist exemplarisch ein besonders geeigneter Syntheseweg zur Bereitstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) aufgeführt.

(N)

Pyrazolverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind durch Reaktion von 2-Acyl- N,N-dialkyl-3-aminoacrylsäureester (III) mit Hydrazin oder geeigneten Hydrazinderiva- ten zugängig. üblicherweise wird bei dieser Reaktion Hydrazin bzw. das Hydrazinderi- vat etwa äquimolar, z. B. in einem Molverhältnis (III) : (Hydrazin bzw. Hydrazinderivat) im Bereich von 0,8 : 1 bis 1 : 1 ,2 eingesetzt. In der Regel erfolgt die Umsetzung in einem trockenen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen z. B. Toluol, XyIoIe etc. Die Umsetzung erfolgt in der Regel unter Schutzgasatmosphäre z. B. unter Stickstoff. In der Regel wird man Hydrazin bzw. das Hydrazinderivat vorlegen und unter Kühlung eine Lösung des 3-Aminoacrylsäureesters in einem gegebenenfalls getrockneten inerten Lösungsmittel zugeben. Die Isolierung des Produkts erfolgt anschließend wenn nötig durch geeignete Trennverfahren, wie beispielsweise Extraktion, Kristallisation und/oder Säulenchromatographie.

2-Acyl-N,N-dialkyl-3-aminoacrylsäureester (III) können beispielsweise durch Umsetzung von 3-N,N-Dialkylaminoacrylsäureester mit halogenierten Acetylchloriden bereitgestellt werden. üblicherweise erfolgt die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol. Das Molverhältnis von Diethylaminoacrylsäureester zu dem halogenierten Acetylchlorid liegt typischerweise im Bereich von 0,8 :1 bis 1 : 1 ,2 und ist insbesondere etwa äquimolar. Zur Umsetzung wird man typischerweise den Dialkyl- aminoacrylsäureester in einem inerten Lösungsmittel vorlegen und hierzu das haloge-

nierte Acetylchlorid als Lösung langsam unter Kühlung zugeben. Die Isolierung des Produkts der Reaktion erfolgt dann durch übliche Trennverfahren, wie zuvor genannt.

3-N,N-Dimethylaminoacrylsäureester wiederum lassen sich aus den Alkalisalzen von Formylessigsäureestern, insbesondere aus den Natriumsalzen, durch Reaktion mit Hydrochloriden sekundärer Amine, insbesondere Dimethylamin-Hydrochlorid, bereitstellen. üblicherweise wird das Hydrochlorid des sekundären Amins in einem inerten, unpolaren Lösungsmittel vorgelegt und eine Lösung des Salzes des Formylessigsäu- reesters langsam zugegeben. Das Molverhältnis von (Alkalisalz des Formylessigsäu- reesters) : (Hydrochlorid des sekundären Amins) liegt dabei in der Regel im Bereich von 0,8 : 1 ,2 bis 1 : 1 ,2, insbesondere werden die beiden Verbindungen etwa äquimo- lar eingesetzt. Wenn unter den speziellen Reaktionsbedingungen das als Nebenpro- dukt gebildete Salz ausfällt, kann dieses nach beendeter Reaktion durch eine geeignete Methode, wie beispielsweise Filtration, entfernt werden und das Filtrat, umfassend das gewünschte Reaktionsprodukt, wird von flüchtigen Bestandteilen, beispielsweise durch Verdampfung befreit. Das Reaktionsprodukt wird wenn nötig durch geeignete Trennmethoden aus dem Rückstand isoliert.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft daher Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R ¹ ' und R ² die zuvor gegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Hydrazin oder eines Hydrazinderivats der Formel (Ci-C4-Alkyl) N H-N H2 umsetzt. Insbesondere wird hierzu Methylhydrazin verwendet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich vorteilhaft zur Synthese einer Vielzahl als Wirkstoff interessanter Verbindungen, wie beispielsweise fungizider Carboxamide.

Daher betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Amiden der allgemeinen Formel (IV),

worin

R ¹ und R ⁴ die zuvor gegebene Bedeutung besitzen;

R ⁵ ausgewählt ist unter Ci -C ₆ -Al kyl, d-Ce-Haloalkyl, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl,

Cs-Cs-Halocycloalkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy-Ci-C ₄ -alkyl, Ci-C ₄ -Haloalkoxy-Ci-C ₄ -alkyl;

R ⁶ ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen, Ci-C ₆ -Al kyl, Ci-C6-Alkoxy,

Ci-C ₆ -Alkylthio, Ci-C ₆ -Haloalkyl, Ci-C ₆ -Haloalkoxy oder Ci-C ₆ -Haloalkylthio;

n für 1 , 2, 3 oder 4 steht;

R ⁷ ausgewählt ist unter Ci-C2o-Alkyl, C2-C2o-Alkenyl, C2-C2o-Alkinyl, die gegebenenfalls durch eine Kombination von Radikalen R ^ay substituiert sein können,

wobei R ^ay unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Amino, Carboxyl, Ci-C6-Alkoxy, C ₂ -C ₆ -Alkenyloxy, C ₂ -C ₆ -Alkinyloxy, Ci-C ₆ -Haloalkoxy, Ci-C ₆ -Alkylthio, Ci-Ce-Alkylamino, Di(Ci-C ₆ -alkyl)amino, Ci-C ₆ -Alkylsulfonyl, Ci-Cβ-Alkylsulfoxyl, Formyl, Ci-Ce-Alkylcarbonyl, Ci-Ce-Alkoxycarbonyl, Formyloxy und Ci-Ce-Alkylcarbonyloxy;

Cs-Cs-Cycloalkyl, C ₄ -Ci ₄ -Bicycloalkyl und Phenyl, die gegebenenfalls durch eine Kombination von 1 , 2, 3, 4 oder 5 Radikalen R ^ax substituiert sein können,

wobei R ^ax unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Mercapto, Amino, Carboxyl, d-Ce-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl, Ci-C ₆ -Alkoxy, C ₂ -C ₆ -Alkenyloxy, C ₂ -C ₆ -Alkinyloxy, Ci-C ₆ -Haloalkoxy, Ci-C ₆ -Alkylthio, Ci-Ce-Alkylamino, Di(Ci-C ₆ -alkyl)amino, d-Ce-Alkylsulfonyl, Ci -C ₆ -Al kylsu If oxyl, Formyl, d-Ce-Alkylcarbonyl, d-Ce-Alkoxycarbonyl, Formyloxy und Ci-Ce-Alkylcarbonyloxy; und

wobei wenigstens eine fluormethylsubstituierte heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel (l)einer chemischen Umwandlung der Carboxylgruppe in eine Amid- funktion unterzogen wird.

Geeignete Methoden zur Umwandlung von Estern in Amide sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise kann die Esterfunktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Gegenwart einer Säure oder Base, bevorzugt in Gegenwart einer Base, durch Verseifung in die freie Carbonsäure oder in das entsprechende Carboxylat-Anion über- führt werden. Die Carbonsäure kann anschließend unter geeigneten Reaktionsbedingungen mit einem entsprechenden Anilinderivat unmittelbar in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) überführt werden oder kann gegebenenfalls vor der Umsetzung mit dem Anilinderivat in eine reaktivere Spezies, beispielsweise in ein Säurechlorid, überführt werden. In Abhängigkeit des ausgewählten Synthesewegs kann die Kupplungsreaktion von Carbonsäure- und Anilinderivat gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensationsmitteln, Säurebindungsmitteln und/oder unter Was- serabscheidung, beispielsweise durch azeotrope Destillation, durchgeführt werden. Die Methoden hierzu und zur Isolierung des gewünschten Produkts der allgemeinen Formel (IV) sind dem Fachmann bekannt.

Im Folgenden wird die Herstellung fluormethylsubstituierter heterocyclischer Verbindungen anhand von Beispielen erläutert. Diese Beispiele erfüllen dabei einen rein illustrativen Zweck und sind nicht einschränkend zu interpretieren.

Beispiel 1 : Herstellung von 3-Difluormethyl-1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl-carbonsäure- (2-methoxyethyl)ester

1.1 3-N,N-Dimethylaminoacrylsäure-(2-methoxyethyl)ester

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (12,0 g, 0,30 mol) in trockenem Toluol

(100 ml) wurde 2-Methoxyethanol (22,8 g, 0,30 mol) in einer Geschwindigkeit zugetropft, dass die Temperatur 30 ⁰ C nicht deutlich überschritt (etwa 30 min). Nach beendeter Gasentwicklung wurde die Reaktionslösung weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit trockenem Toluol (20 ml) und Essigsäure-(2-methoxyethyl)ester (47,9 g, 0,40 mol) versetzt und in einen Autoklaven überführt. Der Autoklav wurde bei einem CO-Druck von 20 bar 12 h auf 60 ⁰ C erhitzt. Nach Abkühlen und Entspannen wurde die Reaktionsmischung erneut mit Toluol (20 ml) versetzt und über einen Zeitraum von 30 min zu Dimethylaminhydrochlorid (24,8 g, 0,30 mol) in Toluol (100 ml) getropft. Die Re-

aktionsmischung wurde weitere 3 h gerührt, der ausgefallene kristalline Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde vom Lösungsmittel unter vermindertem Druck befreit. Das gewünschte Reaktionsprodukt wurde nach fraktionierender Destillation erhalten.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ = 2,6-3,1 (s breit, 6H), 3,4 (d, 3H), 3,62 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,57 (d, 1 H), 7,47 ppm (d, 1 H).

1.2 4,4-Dichlor-2-(N,N-dimethylaminomethylen)acetessigsäure-(2- methoxyethyl)ester

3-N,N-Dimethylaminoacrylsäure-(2-methoxyethyl)ester (14 g, 0,08 mol) wurde in Toluol (200 ml) vorgelegt und auf eine Temperatur von 0 bis 5 ⁰ C gekühlt. Eine Lösung von Dichloracetylchlorid (12,0 g, 0,08 mol) in Toluol (20 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 min zugetropft. Anschließend wurde eine wässrige Lö- sung von NaOH (10%ig, 0,08 mol) der Reaktionslösung bei einer Temperatur von

0 bis 5 ⁰ C langsam zugetropft. Nach dreistündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase mit Toluol extrahiert (50 ml). Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (50 ml) und am Rotationsverdampfer von den vo- latilen Bestandteilen befreit. Man erhielt 23 g an 4,4-Dichlor-2-(N,N-dimethyl- aminomethylen)acetessigsäure-(2-methoxyethyl)ester.

1.3 3-Dichlormethyl-1 -methyl-1 H-pyrazol-4-carbonsäure-(2-methoxyethyl)ester

Methylhydrazin (3,8 g, 0,08 mol) wurde in trockenem Toluol (90 ml) unter Stickstoff vorgelegt und auf ca. 0 ⁰ C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von 4,4-Dichlor-2-(N,N-dimethylaminomethylen)acetessigsäure- (2-methoxyethyl)ester (23 g, 0,08 mol) in trockenem Toluol (90 ml) über einen Zeitraum von /4 Stunde langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde wei- tere 3 Stunden bei 0 ⁰ C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt.

Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionslösung mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die Waschphase wurde mit Toluol (100 ml) extrahiert, die beiden organischen Phasen wurden vereint und unter vermindertem Druck von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Siü2, Ethylacetat : Petrolether, 1 : 1) gereinigt und mittels GC-Kontrolle und ¹ H-NMR untersucht. Das gewünschte Produkt wurde mit einer Ausbeute von 7,7 g (0,03 mol) in einer Reinheit von 95,5 Fl. % erhalten.

CI-MS: m/e = 267 (M ⁺ ); ¹ H-NMR (500 MHz, CDCI ₃ ): δ = 3,4 (s, 3H), 3,67 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,4 (s, 1 H), 7,9 ppm (s, 1 H); ¹³ C-NMR (127 MHz, CDCI ₃ ): δ = 39,82 (CH ₃ ), 58,93 (CH ₃ ), 62,59 (CH), 63,51 (CH ₂ ), 70,39 (CH ₂ ), 1 10,19 (quart. C), 134,87 (CH), 151 ,39 (quart. C), 161 ,79 ppm (quart. C).

1.4 3-Difluormethyl-1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl-carbonsäure(2-methoxyethyl)ester

3-Dichlormethyl-1 -methyl-1 H-pyrazol-4-carbonsäure-(2-methoxyethyl)ester und Triethylamin tris-Hydrofluorid wurden in einem Autoklaven 10 h bei 145 ⁰ C unter Eigendruck (< 1 bar) erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Dichlormethan gelöst, mit Wasser sowie einer gesättigten wässrigen NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO ₄ getrocknet und unter vermindertem Druck von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Das gewünschte Produkt wurde mit einer Ausbeute von 2,7 g (0,01 mol, 88 % der Theorie) erhalten. Die Reinheit wurde mittels ¹ H-NMR bestimmt und betrug etwa 90 %.

¹ H-NMR (500 MHz, CDCI ₃ ): δ = 3,4 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,12 (t, 1 H, ¹⁹ F- ² J-Kopplung = 74 Hz), 7,95 ppm (s, 1 H).