Procédé de préparation de complexes carbéniques de platine

La présente invention concerne un procédé de préparation de complexes carbéniques de platine.

Certains dérivés du platine sont connus comme agent anticancéreux. Le plus connu d'entre eux, le cisplatine, est l'un des agents anticancéreux le plus fréquemment utilisé dans le monde. Cependant, l'application du cisplatine dans la chimiothérapie reste très limitée à cause de son activité restreinte vis-à-vis des cellules cancéreuses. En effet, le cisplatine n'est qu'actif contre un spectre limité de cellules cancéreuses. Certaines lignées de cellules cancéreuses présentent une résistance naturelle au cisplatine, alors que certaines autres cellules cancéreuses peuvent développer une résistance acquise.

Par ailleurs, le cisplatine en tant que médicament manifeste plusieurs inconvénients, par exemples des effets secondaires importants, tels qu'une néphrotoxicité, une neurotoxicité, ou une émétogenèse.

De plus, le mode principal de l'administration du cisplatine reste l'administration intraveineuse, car le cisplatine est peu soluble dans l'eau (lmg/ml).

Récemment, une nouvelle famille de complexes de métaux, les complexes de carbènes N-hétérocycliques, a attiré l'attention des scientifiques pour leur activité anticancéreuse.

Les complexes carbéniques d'or ont été étudiés par Barnard et al. (Barnard, P. J. et al., J. Inorg. Biochem. 2004, 10, 1642). Ces complexes manifestent une activité antitumorale.

Ray et al. décrivent en 2007 (J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15042-15053) quatre complexes carbéniques de palladium, qui présentent des propriétés anticancéreuses, antiprolifératives ou antibactériennes.

En 2009, Teyssot et al. (Chem. Eur.J. 2009, 15, 314-318) décrivent que des complexes carbéniques de cuivre présentent une toxicité contre les cellules tumorales humaines, et sont capables d'induire l'arrêt du cycle cellulaire, l'apoptose, ou le clivage d'ADN.

Skander et al. (J. Med. Chem. 2010, 53, 2146-2154) développe une méthode de synthèse des complexes carbéniques de platine consistant en une méthode en trois étapes, utilisant une solution de xylène de Pt ₂ (dvtms)3 pour obtenir des complexes de (NHC)Pt(dvtms). Cependant, cette méthode, ayant besoin du complexe Pt ₂ (dvtms) ₃ , est relativement coûteuse, et ne permet pas d'obtenir un complexe carbénique de platine avec un taux de rendement satisfaisant. Par ailleurs, cette méthode ne permet de synthétiser qu'un nombre très limité de complexes. La présente invention a pour objet de mettre à disposition un nouveau procédé de préparation d'une famille de complexes carbéniques de platine.

L'un des buts de l'invention est de proposer un nouveau procédé de préparation permettant d'obtenir des composés carbéniques de platine stables et non dégradables.

L'un des autres aspects de l'invention est de fournir de nouveaux composés avec des ligands, leur conférant une solubilité intéressante, dans leur utilisation comme médicaments.

La présente invention concerne un procédé de préparation de complexes carbéniques de platine de formule II suivante :

(Formule II)

dans laquelle :

- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle, (v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF _3> ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou

(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,

- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un hydrogène,

- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou

- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

- X représente l'iode, le brome ou le chlore,

- représentent :

I

R5— N-R7

I

(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(a) un hydrogène,

(b) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un estradiol,

(c) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle, ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, ou un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou par un groupe triméthylsilyle,

(d) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un triméthylsilyle,

(e) un polymère représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol,

(ii) une diamine de formule générale NH ₂ -(CH ₂ ) _n -NH ₂ , n = 1 à 12 atomes de carbones,

(iii) une triamine de formule générale NH ₂ -(CH ₂ ) _n -NH-(CH ₂ ) _m -NH ₂ , n = 1 à 12 atomes de carbones, m = 1 à 12 atomes de carbones,

(iv) un aminoalcool linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinol,

(v) un amino-ester linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment de 2 à 10 atomes de carbones,

(vi) un amino-amide linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinamide

(vii) un acide aminé notamment choisi parmi les 20 acides a-aminés protéinogéniques ou leurs esters ou amides, et notamment choisi parmi l'alanine ou ses esters ou amides, l'arginine ou ses esters ou amides, l'asparagine ou ses esters ou amides, l'aspartate ou ses esters ou amides, la cystéine ou ses esters ou amides, le glutamate ou ses esters ou amides, la glutamine ou ses esters ou amides, la glycine ou ses esters ou amides, l'isoleucine ou ses esters ou amides, la leucine ou ses esters ou amides, la lysine ou ses esters ou amides, la méthionine ou ses esters ou amides, la sérine ou ses esters ou amides, la thréonine ou ses esters ou amides, la valine ou ses esters ou amides,

(viii) un acide beta ou gamma aminé ou ses esters ou amides,

(ix) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30, notamment 2 à 10 et en particulier 2 à 3, acides aminés, l'acide C-terminal et l'aminé N-terminale dudit peptide et les chaînes latérales desdits acides aminés pouvant être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) indépendamment parmi:

- un alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié,

- un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl - C12, notamment en Cl- C8, - un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones,

- un groupe protecteur ad hoc,

(x) une morpholine,

(xi) une pipérazine éventuellement substituée par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un triméthylsilyle,

(xii) une pipérazine N-substituée par un groupement dansyle ou dabsyle

(xiii) une hydrazine mono substituée par un aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment un phényle, ou un alkyl linaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbones,

(xiv) une glucamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones notamment N-méthyle glucamine, N-éthyle glucamine ou N- dodécyle glucamine,

(xv) une glucosamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones,

(xvi) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH ₂ -X-CO) _n - NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; X étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH ₂ , O ou NH ; n = 1-15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyl, ou aralkyle courte,

(xvii) un pseudopeptide de formule générale R _a -CO-CH(R _b )-NH-CO-NH-CH(R _c )-CO-Rd dans laquelle R _a et R _d représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; R représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH ₂ )5-NH ₂ ; R _c représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc,

(xvii) un polymère représenté par la formule générale NH ₂ -(CH ₂ (CH ₂ )iNH) _(n-1) - H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:

1

où R _1; R ₂ , R ₃ , R4 et X sont définis tels que ci-dessus,

le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH ₂ , étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,

notamment la préparation d'un composé de formule Ilbis suivante :

Formule Ilbis

dans laquelle

- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou

(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,

- et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un hydrogène,

- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou

- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

- X représente l'iode, le brome ou le chlore,

- m = 1 à 1000, notamment m=l à 100, plus particulièrement de 1 à 50,

- p = 0 à 50, notamment p=l à 20, plus particulièrement de 1 à 10, p représentant rapport du nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH _2>

- i = 1, 2 ou 3,

ledit procédé comprenant la réaction du composé de formule I :

Formule I

dans laquelle :

- RI, R2, R3, R4 et X ont les significations indiquées ci-dessus, - L représentant une pyridine, ou une pyridine substituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3-bromopyridine, ou la 3-chloropyridine, ou disubstituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3,5-dibromopyridine,

avec un ligand L ₂ , ou un sel d'un ligand L ₂ , ladite réaction étant effectuée éventuellement en présence d'un solvant.

Le schéma I ci-après illustre la réaction entre le composé de formule I et le ligand L ₂ , permettant d'obtenir un composé de formule II.

L'invention est basée sur les résultats expérimentaux inattendus obtenus par les Inventeurs : dans certaines conditions expérimentales, les complexes carbéniques de platine de formule I, portant une pyridine ou une pyridine substituée par un halogène comme ligand, sont capables de réagir avec des composés azotés, qui peuvent être des molécules complexes, et de remplacer leur ligand par ces composés azotés.

Les Inventeurs ont constaté avec surprise que le choix du ligand L ₂ est déterminant pour l'achèvement de la réaction décrite dans le schéma 1. En effet, la mise en contact d'un composé de formule I avec un ligand quelconque ne permet pas toujours l'accès aux composés de formule II. A titre d'exemple, lorsque le composé de formule I réagit avec du thiophène ou du benzyle azide comme L ₂ dans des conditions expérimentales telle que celles utilisées dans l'invention, aucune réactivité n'a été observée. Aussi à titre d'exemple, la réaction entre le composé de formule I et 1-décanethiol comme ligand L ₂ ne permet d'obtenir que des produits non stables et dégradables.

On entend par « ester » d'un acide aminé : la fonction acide de l'acide α-aminé est protégée sous forme esters d'alkyle ou d'alkényle (les allyles) linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbones ou sous forme d'esters de benzyle substitués ou non par des groupes méthoxy ou par un groupe N0 ₂ . On entend par « amide » d'un acide aminé : la fonction acide de l'acide α-aminé est protégée sous forme d' amide, on a NH ₂ -CH(R)-CONH ₂ , R étant une alkyle linaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbones.

On entend par « chaîne alkyle, ou aralkyle courte », une chaîne carbonée en Cl- C8, notamment en C1-C6, ladite chaîne étant notamment linéaire ou ramifiée.

On entend par « groupe protecteur ad hoc », un groupe destiné à protéger une fonction, par exemple un groupe protecteur des acides carboxyliques, contre les réactions indésirables au cours des étapes de synthèse. Les groupements protecteurs communément utilisés sont décrits dans Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York (1981).

La liaison entre le Pt et le ligand L ou le ligand L ₂ représentée par un trait plein ne correspond pas à une liaison covalente, mais à une liaison de coordination.

La liaison de coordination entre le Pt des m-1 groupes de formule 1 et m-1 aminés de type -NH- ou -NH ₂ du polymère de formule générale NH ₂ -(CH ₂ (CH ₂ ) _i NH) _(n _ ₁₎ -H est représentée en pointillés.

Dans le cadre de l'invention, le peptide ou le pseudopeptide en tant que ligand du composé de formule II peut être choisi parmi les peptides connus de l'homme du métier.

A titre d'exemple de ligand L, on peut citer le peptide cyclique H-Arg(HCl)-Gly- Asp(CH ₂ CCl ₃ )-D-Phe-Lys(N ₃ )-OH cyclisé (J. Org. Chem. 2003, 68, 4464-4471).

Aussi à titre d'exemple de ligand L, on peut citer le pseudo-peptide N-[N-[(S)-1,3- dicarboxypropyl]carbamoyl]-(S)-lysine (DCL), ligand connu de l'antigène membranaire prostatique spécifique (PSMA, prostate spécifie membrane antigen) (J. Med. Chem. 2009, 52, 347-357) ou l'un de ses dérivés tels que MeO-L-Lys-CO-L-Glu(OMe)-OMe, MeO-L- Lys(CO-(CH ₂ ) ₅ -NH ₂ )-CO-L-Glu(OMe)-OMe ou CCl ₃ -CH ₂ -0-L-Lys-CO-L-Glu(0-CH ₂ - CC1 ₃ )-0CH ₂ CC1 ₃ .

Si L ₂ ou son précurseur, par exemple L ₂ sous forme de sel (c'est le cas la plupart du temps avec les dérivés d'acides aminés), sont des solides à la température de la réaction, alors l'utilisation d'un solvant pour la réaction est nécessaire (i. e. éthanol, méthanol, etc...).

Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention est effectué en présence de solvant, ledit solvant étant choisi parmi Γ éthanol, le méthanol, le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, le toluène, ou l'acétate d'éthyle.

Dans un autre mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention est effectué en absence de solvant, L ₂ étant liquide à la température de réaction et jouant le rôle de solvant.

Le procédé selon l'invention peut être effectué en présence d'une base. Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention comporte l'addition d'une base choisie parmi une aminé tertiaire, notamment choisie parmi la triéthylamine, ou la diisopropyléthylamine, lorsque le ligand L ₂ est sous forme de sel.

Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le sel du ligand L ₂ est sous forme de sel d'ammonium, notamment chlorhydrate d'ammonium ou trifiuoroacétate d'ammonium.

Cependant, lorsque des dérivés L ₂ sont disponibles ou commercialisés sous forme de sels (c'est le cas des dérivés d'acides aminés), l'addition d'une base lors de la mise en œuvre du procédé selon l'invention n'est pas nécessaire.

Un mode de réalisation avantageux de l'invention concerne un procédé de préparation des complexes carbéniques de platine de formule II, effectué à température de 10°C à 65°C.

Dans un mode de réalisation plus avantageux, le procédé selon l'invention est effectué à température de 10°C à 35°C.

Dans un autre mode de réalisation plus avantageux, le procédé selon l'invention est effectué à température de 35°C à 65°C.

Un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention concerne un procédé de préparation des complexes carbéniques de platine de formule II, effectué en présence d'éthanol comme solvant, à température de 45°C à 65°C, notamment à 55°C.

L'éthanol permet de solubiliser la plupart des dérivés L ₂ et permet de pouvoir effectuer la réaction à 55°C.

Un autre mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention concerne un procédé de préparation des complexes carbéniques de platine de formule II, effectué en présence de dichlorométhane comme solvant, à température de 10°C à 35°C, notamment à 20°C.

Le dichlorométhane permet de solubiliser les composés de formule I et L2 et ainsi permet d'effectuer les réactions à température ambiante.

Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des complexes carbéniques de platine de la formule II, dans lequel le composé de formule I est obtenu par réaction

(i) d'un composé de formule III :

Formule III

Xa ^" dans laquelle :

(a) RI, R2, R3, R4 ont les significations indiquées ci-dessus,

(b) Xa représente l'iode, le brome ou le chlore, ou un contre-anion tel que mésylate, tosylate, tétrafluoroborate, hexafluorophosphate,

avec les molécules suivantes :

(ii) Pt(Xb) ₂ , dans lequel Xb représente l'iode, le brome ou le chlore, et

(iii) un ligand L _1; h représentant une pyridine, une pyridine substituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3-bromopyridine, ou la 3-chloropyridine, ou disubstituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3,5-dibromopyridine, et

(iv) éventuellement NaXc en excès par rapport à PtXb ₂ ou à Xa ^" , Xc représentant l'iode, le brome ou le chlore,

ladite réaction étant effectuée éventuellement en présence d'un solvant, notamment le toluène.

Le schéma II ci-après illustre la réaction entre le composé de formule III, Pt(Xb) ₂ et le ligand

On entend par « NaXc en excès », le fait que le nombre de moles de Xc est en excès à la fois par rapport au nombre de moles de Xa et par rapport au nombre de moles de Xb.

Lorsque Xa est différent de Xb, NaXc est ajouté en excès par rapport à Xa et à Xb.

Lorsque NaXc est ajouté en excès, Xc peut être identique à ou différent de Xa ou Xb, et dans ce cas, X dans la formule I correspond à Xc.

Lorsque Xa est identique à Xb, l'addition de NaXc n'est pas nécessaire. Dans ce cas, dans la formule I, X correspond à Xa et à Xb.

Le composé de formule III est disponible commercialement, ou est obtenu suivant des synthèses bien décrites dans la littérature (revue : Chardon et al., Chem. Rev. 2011, sous presse)

PtCl ₂ , PtBr ₂ ou Ptl ₂ sont disponible commercialement. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la réaction entre le composé de formule III, Pt(Xb) ₂ et le ligand Li est effectué en présence de NaXc en excès vis-à-vis de Xa et Xb, lorsque Xa est différent de Xb.

Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la réaction entre le composé de formule III, Pt(Xb) ₂ et le ligand Li est effectué sans ajout de NaXc, lorsque Xa et Xb sont identiques.

Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la réaction entre le composé de formule III, Pt(Xb) ₂ et le ligand L est effectué en présence d'une base, notamment une base choisie parmi le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou le carbonate de césium.

La présence d'une base dans la susdite réaction permet de déprotoner l'imidazolium et de former in situ le ligand carbénique.

Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la réaction entre le composé de formule III et le ligand L est effectuée en présence de solvant.

La présence de solvant dans la susdite réaction permet d'utiliser Ll en quantité équimolaire, lorsque Ll est coûteux ou lorsque Ll est un solide à température ambiante (exemple pyridine disubstituée par des halogènes) et son excès est difficile à éliminer en fin de réaction.

Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la réaction entre le composé de formule III et le ligand Li est effectuée sans ajout de solvant.

En effet, lorsque L est liquide à la température de réaction, L peut jouer un rôle de solvant.

Dans ce cas de figure, Ll est introduit en large excès, par exemple en quantités comparables à celles d'un solvant, dans le milieu réactionnel.

Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la réaction entre le composé de formule III, Pt(Xb) ₂ et le ligand L est effectué sans solvant, le ligand L étant liquide à la température de réaction.

Dans ce cas, Ll est introduit en quantités comparables à celles d'un solvant.

Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, la réaction entre le composé de formule III et le ligand L est effectuée en absence de solvant à température de 80°C à 140°C, notamment de 90°C à 130°C. Lorsque Ll est introduit en quantités comparables à celles d'un solvant, la susdite réaction permet de donner le composé de formule I avec un meilleur rendement.

Dans un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, la réaction entre le composé de formule III et le ligand L est effectuée en présence de toluène comme solvant, à température de 90°C à 110°C, notamment à 100°C.

Lorsque Ll est coûteux ou lorsque Ll est un solide à température ambiante (exemple pyridine disubstituée par des halogènes), la susdite réaction permet d'utiliser Ll en quantité équimolaire

Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation de complexes carbéniques de platine de formule II suivante :

(Formule II)

- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle, (v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF _3> ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou

(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,

- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un hydrogène,

- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou

- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyl,

- X représente l'iode, le brome ou le chlore,

- représentent :

I

R5— N-R7

I

(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(a) un hydrogène,

(b) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un estradiol,

(c) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle, aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, ou un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou par un groupe triméthylsilyle,

(d) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un triméthylsilyle,

(e) un polymère représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou par la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol,

(ii) une diamine de formule générale NH ₂ -(CH ₂ ) _n -NH ₂ , n = 1 à 12 atomes de carbones,

(iii) une triamine de formule générale NH ₂ -(CH ₂ ) _n -NH-(CH ₂ ) _m -NH ₂ , n = 1 à 12 atomes de carbones, m = 1 à 12 atomes de carbones,

(iv) un aminoalcool linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinol,

(v) un amino-ester linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment de 2 à 10 atomes de carbones,

(vi) un amino-amide linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinamide,

(vii) un acide aminé notamment choisi parmi les 20 acides a-aminés protéinogéniques ou leurs esters ou amides, et notamment choisi parmi l'alanine ou ses esters ou amides, l'arginine ou ses esters ou amides, l'asparagine ou ses esters ou amides, l'aspartate ou ses esters ou amides, la cystéine ou ses esters ou amides, le glutamate ou ses esters ou amides, la glutamine ou ses esters ou amides, la glycine ou ses esters ou amides, l'isoleucine ou ses esters ou amides, la leucine ou ses esters ou amides, la lysine ou ses esters ou amides, la méthionine ou ses esters ou amides, la sérine ou ses esters ou amides, la thréonine ou ses esters ou amides, la valine ou ses esters ou amides,

(viii) un acide beta ou gamma aminé ou ses esters ou amides

(ix) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30 acides aminés, notamment de 2 à 10,

(x) une morpholine,

(xi) une pipérazine éventuellement substituée par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , notamment par un groupe triméthylsilyle,

(xii) une pipérazine N-substituée par un groupement dansyle ou dabsyle, (xiii) une hydrazine mono substituée par un aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment un phényle, ou un alkyl linaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbones,

(xiv) une glucamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones notamment N-méthyle glucamine, N-éthyle glucamine ou N- dodécyle glucamine,

(xv) une glucosamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones, ou

(xvi) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH ₂ -X-CO) _n - NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; X étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH ₂ , O ou NH ; n = 1-15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyl, ou aralkyle courte,

(xvii) un pseudopeptide de formule générale R _a -CO-CH(R _b )-NH-CO-NH-CH(R _c )-CO-R _d dans laquelle R _a et R _d représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; R _b représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH ₂ )s-NH ₂ ; R _c représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc,

(xvii) un polymère représenté par la formule générale NH ₂ -(CH ₂ (CH ₂ ) _i NH) _(n _ ₁₎ - H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:

1

où R _1; R ₂ , R ₃ , R4 et X sont définis tels que ci-dessus,

le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH ₂ , étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,

ledit procédé comprenant : (i) la réaction d'un composé de form le III suivante :

Formule III

dans laquelle :

(a) RI, R2, R3, R4 ont les significations indiquées ci-dessus,

(b) Xa représente l'iode, le brome ou le chlore,

avec Pt(Xb) ₂ , et un ligand Li et éventuellement NaXc en excès, pour obtenir un composé de formule I suivante

Formule I

dans laquelle

- RI, R2, R3, R4 et X ont les significations indiquées ci-dessus,

- Li représentant une pyridine, ou une pyridine substituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3-bromopyridine, ou la 3-chloropyridine, ou disubstituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3,5-dibromopyridine,

et

(ii) la réaction du composé de formule I ci-dessus avec un ligand L ₂ , effectuée éventuellement en présence d'un solvant, pour obtenir un complexe carbénique de platine de formule II ci- dessus.

Le procédé selon l'invention permet de donner accès à des nouveaux complexes carbéniques de platine.

Dans un mode de réalisation avantageux, le procédé selon l'invention permet d'obtenir des complexes carbéniques de platine de formule II suivante : Formule II

dans laquelle

(I) si :

- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou

(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CFÎ ₂ 0) _n -R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, - et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un hydrogène,

- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou

- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyl, alors L ₂ représente :

I

R5— N-R7

I

(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(a) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié non cyclisé, éventuellement substitué par un estradiol,

(b) un aryle ayant 1 ou 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1-C12, notamment en Cl- C8, tel qu'un méthoxy, ou par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un triméthylsilyle,

(c) un polymère représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol,

à condition que l'un au moins des radicaux R5, R6 et R7 soit différent de l'hydrogène,

(ii) une diamine de formule générale NH ₂ -(CH ₂ ) _n -NH ₂ , n = 1 à 12 atomes de carbones,

(iii) une triamine de formule générale NH ₂ -(CH ₂ ) _n -NH-(CH ₂ ) _m -NH ₂ , n = 1 à 12 atomes de carbones, m = 1 à 12 atomes de carbones,

(iv) un aminoalcool linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinol, (v) un amino-ester linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment de 2 à 10 atomes de carbones,

(vi) un amino-amide linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinamide,

(vii) un acide aminé notamment choisi parmi les 20 acides a-aminés protéinogéniques ou leurs esters ou amides, et notamment choisi parmi l'alanine ou ses esters ou amides, l'arginine ou ses esters ou amides, l'asparagine ou ses esters ou amides, l'aspartate ou ses esters ou amides, la cystéine ou ses esters ou amides, le glutamate ou ses esters ou amides, la glutamine ou ses esters ou amides, la glycine ou ses esters ou amides, l'isoleucine ou ses esters ou amides, la leucine ou ses esters ou amides, la lysine ou ses esters ou amides, la méthionine ou ses esters ou amides, la sérine ou ses esters ou amides, la thréonine ou ses esters ou amides, la valine ou ses esters ou amides,

(viii) un acide beta ou gamma aminé ou ses esters ou amides,

(ix) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30 acides aminés, notamment de 2 à 10,

(x) une hydrazine mono substituée par un aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment un phényle, ou un alkyl linaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbones,

(xi) une glucamine éventuellement N- substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones notamment N-méthyle glucamine, N-éthyle glucamine ou N- dodécyle glucamine,

(xii) une glucosamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones,

(xiii) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH ₂ -X-CO) _n -

NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; X étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH ₂ , O ou NH ; n = 1-15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyl, ou aralkyle courte,

(xiv) un pseudopeptide de formule générale R _a -CO-CH(R _b )-NH-CO-NH-CH(R _c )-CO-R _d dans laquelle R _a et R _d représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; Rb représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH ₂ )5-NH ₂ ; R _c représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc, ou

(xv) un polymère représenté par la formule générale NH ₂ -(CH ₂ (CH ₂ )iNH) _(n-1) - H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:

1

où R _1; R ₂ , R ₃ , R4 et X sont définis tels que ci-dessus,

le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH ₂ , étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,

- et X représente l'iode, le brome ou le chlore ;

(Ha) si :

- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou

(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, ou notamment en C1-C8,

avec la condition que RI ou R4 représente :

- un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, substitué par un groupe triméthylsilyle, ou un groupe alkyle en C7-C12, notamment C7-C8, linaire ou ramifié non cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

- un groupe alcényle en C2-C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, substitué par un groupe triméthylsilyle,

- un groupe alcynyle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

- un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CF^CF^C _n -R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CFbCFbCFbC _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,

- et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un hydrogène,

- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou

- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyl, II (b) ou, si :

- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un hydrogène,

- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou

- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyl,

avec la condition que R2 ou R3 représente :

- un groupe aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilylebenzyle, ou

- un alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyl,

- et RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle, (iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle

(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou

(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,

alors :

- L ₂ représente :

I

R5— N-R7

I

(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(a) un hydrogène,

(b) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un estradiol,

(c) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle, aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, ou un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou par un groupe triméthylsilyle,

(d) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un triméthylsilyle,

(e) un polymère représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol,

(ii) une diamine de formule générale NH ₂ -(CH ₂ ) _n -NH ₂ , n = 1 à 12 atomes de carbones,

(iii) une triamine de formule générale NH ₂ -(CH ₂ ) _n -NH-(CH ₂ ) _m -NH ₂ , n = 1 à 12 atomes de carbones, m = 1 à 12 atomes de carbones,

(iv) un aminoalcool linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinol,

(v) un amino-ester linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment de 2 à 10 atomes de carbones,

(vi) un amino-amide linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinamide,

(vii) un acide aminé notamment choisi parmi les 20 acides a-aminés protéinogéniques ou leurs esters ou amides, et notamment choisi parmi l'alanine ou ses esters ou amides, l'arginine ou ses esters ou amides, l'asparagine ou ses esters ou amides, l'aspartate ou ses esters ou amides, la cystéine ou ses esters ou amides, le glutamate ou ses esters ou amides, la glutamine ou ses esters ou amides, la glycine ou ses esters ou amides, l'isoleucine ou ses esters ou amides, la leucine ou ses esters ou amides, la lysine ou ses esters ou amides, la méthionine ou ses esters ou amides, la sérine ou ses esters ou amides, la thréonine ou ses esters ou amides, la valine ou ses esters ou amides,

(viii) un acide beta ou gamma aminé ou ses esters ou amides,

(ix) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30 acides aminés, notamment de 2 à 10,

(x) une morpholine,

(xi) une pipérazine éventuellement substituée par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un triméthylsilyle,

(xii) une pipérazine N-substituée par un groupement dansyle ou dabsyle

(xiii) une hydrazine mono substituée par un aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment un phényle, ou un alkyl linaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbones, (xiv) une glucamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones notamment N-méthyle glucamine, N-éthyle glucamine ou N- dodécyle glucamine,

(xv) une glucosamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones

(xvi) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH ₂ -X-CO) _n - NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; X étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH ₂ , O ou NH ; n = 1-15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyl, ou aralkyle courte

(xvii) un pseudopeptide de formule générale R _a -CO-CH(R _b )-NH-CO-NH-CH(R _c )-CO-Rd dans laquelle R _a et R _d représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; R représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH ₂ )s-NH ₂ ; R _c représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc; et

(xviii) un polymère représenté par la formule générale NH ₂ -(CH ₂ (CH ₂ )iNH) _(n _ i ₎ -H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:

où R _1; R ₂ , R ₃ , R4 et X sont définis tels que ci-dessus,

le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH ₂ , étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,

- et X représente l'iode, le brome ou le chlore.

Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le procédé selon l'invention permet d'obtenir des complexes carbéniques de platine de formule II suivante : Formule II

dans laquelle

(I) si :

- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF _3> ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou

(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,

- et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre : - un hydrogène,

- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou

- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

alors L ₂ représente :

(i) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30, notamment 2 à 10 et en particulier 2 à 3, acides aminés, l'acide C -terminal et l'aminé N-terminale dudit peptide et les chaînes latérales desdits acides aminés pouvant être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) indépendamment parmi:

- un alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié,

- un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl - C 12, notamment en C1-C8,

- un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones,

(ii) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH ₂ -Y-CO)n- NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; Y étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH2, O ou NH ; n = 1- 15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyle, ou aralkyle courte,

(iii) un pseudopeptide de formule générale R _a -CO-CH(R _b )-NH-CO-NH-CH(R _c )-CO-Rd dans laquelle R _a et R _d représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; R représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH ₂ )s-NH ₂ ; R _c représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc,

(iv) un polymère représenté par la formule générale NH ₂ -(CH ₂ (CH ₂ ) _i NH) _(n _ ₁₎ -H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1 :

où R _1; R ₂ , R ₃ , R4 et X sont définis tels que ci-dessus,

le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH ₂ , étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,

- et X représente l'iode, le brome ou le chlore ;

(Ha) si :

- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF _3> ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou (vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, ou notamment en C1-C8,

à la condition que RI ou R4 représente :

- un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, substitué par un groupe triméthylsilyle,

- un groupe aryle ayant 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment naphtalényle ou anthracényle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en Cl -Cl 2, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

- un groupe alcynyle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

- un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,

- et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un hydrogène,

- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou

- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

II (b) ou, si :

- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un hydrogène,

- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou

- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

à la condition que R2 ou R3 représente :

- un alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

- et RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C 12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle

(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou

(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,

alors :

- L ₂ représente :

R5— N-R7

I

(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(a) un hydrogène,

(b) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié non cyclisé, éventuellement substitué par un estradiol,

(c) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle, aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, ou un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou par un groupe triméthylsilyle,

(d) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un triméthylsilyle,

(e) un polymère représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol,

(ii) une diamine de formule générale NH ₂ -(CH ₂ ) _n -NH ₂ , n = 1 à 12 atomes de carbones,

(iii) une triamine de formule générale NH ₂ -(CH ₂ ) _n -NH-(CH ₂ ) _n' -NH ₂ , n = 1 à 12 atomes de carbones, n' = 1 à 12 atomes de carbones,

(iv) un aminoalcool linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinol,

(v) un amino-ester linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment de 2 à 10 atomes de carbones, (vi) un amino-amide linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinamide,

(vii) un acide aminé notamment choisi parmi les 20 acides a-aminés protéinogéniques ou leurs esters ou amides, et notamment l'alanine ou ses esters ou amides, l'arginine ou ses esters ou amides, l'asparagine ou ses esters ou amides, l'aspartate ou ses esters ou amides, la cystéine ou ses esters ou amides, le glutamate ou ses esters ou amides, la glutamine ou ses esters ou amides, la glycine ou ses esters ou amides, l'isoleucine ou ses esters ou amides, la leucine ou ses esters ou amides, la lysine ou ses esters ou amides, la méthionine ou ses esters ou amides, la sérine ou ses esters ou amides, la thréonine ou ses esters ou amides, la valine ou ses esters ou amides,

(viii) un acide beta ou gamma aminé ou ses esters ou amides,

(ix) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30, notamment 2 à 10 et en particulier 2 à 3, acides aminés, l'acide C -terminal et l'aminé N-terminale dudit peptide et les chaînes latérales desdits acides aminés pouvant être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) indépendamment parmi:

- un alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié,

- un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl - C 12, notamment en C1-C8,

- un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones,

(x) une morpholine,

(xi) une pipérazine éventuellement substituée par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un triméthylsilyle,

(xii) une pipérazine N-substituée par un groupement dansyle ou dabsyle

(xiii) une hydrazine mono substituée par un aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment un phényle, ou un alkyle linaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbones,

(xiv) une glucamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones notamment N-méthyle glucamine, N-éthyle glucamine ou N- dodécyle glucamine, (xv) une glucosamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones

(xvi) une pyridine ou une pyridine substituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3-bromopyridine, ou la 3-chloropyridine, ou disubstituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3,5-dibromopyridine

(xvii) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH ₂ -Y-CO)n- NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; Y étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH ₂ , O ou NH ; n = 1-15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyle, ou aralkyle courte,

(xviii) un pseudopeptide de formule générale R _a -CO-CH(R _b )-NH-CO-NH-CH(R _c )-CO-Rd dans laquelle R _a et R _d représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; R représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH ₂ )s-NH ₂ ; R _c représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc

(xix) un polymère représenté par la formule générale NH ₂ -(CH ₂ (CH ₂ ) _i NH) _(n _ ₁₎ - H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:

où R _1; R ₂ , R ₃ , R4 et X sont définis tels que ci-dessus,

le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH ₂ , étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,

- et X représente l'iode, le brome ou le chlore.

Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le procédé selon l'invention permet d'obtenir des complexes carbéniques de platine de formule II suivante : Formule II

dans laquelle

- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF _3> ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou

(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CFÎ ₂ 0) _n -R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,

- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un hydrogène, - un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou

- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

- L ₂ représente un polymère représenté par la formule générale NH ₂ -(CH ₂ (CH ₂ )iNH) _(n _ ₁₎ -H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:

1

où R _1; R ₂ , R ₃ , R4 et X sont définis tels que ci-dessus,

le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH ₂ , étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,

- et X représente l'iode, le brome ou le chlore.

Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le procédé selon l'invention permet d'obtenir des complexes carbéniques de platine de formule Ilbis suivante :

Formule Ilbis

dans laquelle

- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF _3> ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou

(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,

et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un hydrogène,

- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou

- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

X représente l'iode, le brome ou le chlore,

m = 1 à 1000, notamment m=l à 100, plus particulièrement de 1 à 50, - p = 0 à 50, notamment p=l à 20, plus particulièrement de 1 à 10, p représentant rapport du nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH _2>

- i = 1, 2 ou 3, L'ensemble des produits définis ci-dessus est nouveau.

Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le procédé selon l'invention permet d'obtenir de nouveaux complexes carbéniques de formule II suivante:

Formule II dans laquelle :

(I) si :

- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre : le 2,5,8,11-tetraoxatridecan, un heptyle, un méthyl, un benzyle ;

- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un hydrogène,

- un alcyne substitué par un triméthylsilyle,

- X représente l'iode, le brome ou le chlore ; et

alors L ₂ représente :

la valine ou ses esters, la phénylalanine ou ses esters, Leu-Gly ou Leu-Gly- OMe, Val-Phe-Gly ou Val-Phe-Gly-OMe, Ile-Lys-Gly ou Ile-Lys-Gly-OMe, la (méthoxy)polyéthylène glycol aminé, le méthyl 6-aminohexanoate, le prolinol, le prolinamide, l'éthanolamine, le (6S,1 lS,16S,21S,26S)-6,21-diisobutyl-16-isopropyl- l l-méthyl-3,8,13,18,23-pentaoxo-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24-d� �caazaheptacosan-26- aminium, la N,N-diméthyl-5-(pipérazin-l-ylsulfonyl)naphthalèn-l-amine , la phénylhydrazine, la diéthylènetriamine, l'éthylènediamine, la poly(éthylèneamine) linéaire, ( 13S, 16R, 17R)- 16-(7-aminoheptyl)- 16-(hydroxymethyl)- 13-méthyl-

7,8,9,11,12, 13, 14, 15, 16, 17-decahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol, ou 16(beta)hydroxymethyl-16-(amino[polyethyleneglycol])-l,3,5(1 0)-estratrien-3,17-diol, la N-[N-[(S)-l,3-dicarboxypropyl]carbamoyl]-(S)-lysine, MeO-L-Lys-CO-L- Glu(OMe)-OMe, MeO-L-Lys(CO-(CH ₂ ) ₅ -NH ₂ )-CO-L-Glu(OMe)-OMe, CCl ₃ -CH ₂ -0- L-Lys-CO-L-Glu(0-CH ₂ -CCl ₃ )-OCH ₂ CCl ₃ ou H-Arg(HCl)-Gly-Asp(CH ₂ CCl ₃ )-D- Phe-Lys(N ₃ )-OH cyclique,

(lia) si :

(i) RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre : le 2,5,8, 11-tetraoxatridecan, un heptyle, un méthyl, un benzyle, avec la condition que RI ou R4 représente le 2,5,8,11- tetraoxatridecan ou un heptyle, et

(ii) R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un hydrogène,

- un alcyne substitué par un triméthylsilyle,

(Ilb) ou si :

(i) R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un alcyne substitué par un triméthylsilyle, avec la condition que R2 ou R3 représente un alcyne substitué par un triméthylsilyle,

(ii) RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre : le 2,5,8,11-tetraoxatridecan, un heptyle, un méthyl, un benzyle ;

alors :

- L ₂ représente :

NH ⁺ , la cyclohéxylamine, la morpholine, la valine ou ses esters, la phénylalanine ou ses esters, Leu-Gly ou Leu-Gly-OMe, Val-Phe-Gly ou Val-Phe-Gly-OMe, Ile-Lys-Gly ou Ile- Lys-Gly-OMe, la (méthoxy)polyéthylène glycol aminé, le méthyl 6-aminohexanoate, le prolinol, la prolinamide, l'éthanolamine, le (6S,1 lS,16S,21S,26S)-6,21-diisobutyl-16- isopropyl- 1 l-méthyl-3,8, 13, 18,23-pentaoxo-2,4,7,9, 12, 14, 17, 19,22,24-décaazaheptacosan-26- aminium, la N,N-diméthyl-5-(pipérazin-l-ylsulfonyl)naphthalèn-l-amine , la phénylhydrazine, la diéthylènetriamine, l'éthylènedi aminé, la poly(éthylèneamine) linéaire, (13S,16R,17R)-16- (7-aminoheptyl)-16-(hydroxymethyl)-13-méthyl-7,8,9,l l,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H- cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol, ou 16(beta)hydroxymethyl-16-

(amino[polyethyleneglycol])-l,3,5(10)-estratrien-3,17-dio l, la N-[N-[(S)-1,3- dicarboxypropyl]carbamoyl]-(S)-lysine, MeO-L-Lys-CO-L-Glu(OMe)-OMe, MeO-L- Lys(CO-(CH ₂ ) ₅ -NH ₂ )-CO-L-Glu(OMe)-OMe, CCl ₃ -CH ₂ -0-L-Lys-CO-L-Glu(0-CH ₂ -CCl ₃ )- 0CH ₂ CC1 ₃ ou H-Arg(HCl)-Gly-Asp(CH ₂ CCl ₃ )-D-Phe-Lys(N ₃ )-OH cyclique,

- X représente l'iode, le brome ou le chlore.

Dans un autre mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention permet d'obtenir des complexes carbéniques de platine de formule II suivante : Formule II

dans laquelle L ₂ représente NH ₃ ⁺ , -NH ₂ -benzyle éventuellement substitué par un groupe CF ₃ , un cyclohéxyle, ou une morpholine

RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, notamment un méthyle,

- un phényle, ou un benzyle, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, ou par un groupe CF ,

- un groupe alkényle en C2-C8 linaire ou ramifié,

- un cycloalkyle en C3-C7,

R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un hydrogène,

- un groupe phényle,

et X représente l'iode, le brome ou le chlore.

Dans un autre mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention permet d'obtenir des complexes carbéniques de platine solubles dans l'eau.

Ces complexes sont représentés ar la formule II suivante :

Formule II

dans laquelle :

- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ ou notamment par un groupe triméthylsilyle, (ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C 12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou

(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,

- et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :

- un hydrogène,

- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou

- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ₃ , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,

et L ₂ représente :

R5— N-R7

I

(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle : - l'un au moins des radicaux R5, R6 et R7 représente un polymère représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 6 à 40, notamment n=6 à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,

- R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre :

(a) un hydrogène,

(b) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié non cyclisé, éventuellement substitué par un estradiol,

(c) un aryle ayant 1 ou 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1-C12, notamment en Cl- C8, tel qu'un méthoxy, ou un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un triméthylsilyle,

(d) un polymère représenté par la formule -(CH ₂ CH ₂ 0) _n -R' ou la formule -(CH ₂ CH ₂ CH ₂ 0) _n -R', dans laquelle n = 6 à 40, notamment n= 6 à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol,

(ii) une diamine de formule générale NH ₂ -(CH ₂ ) _n -NH ₂ , n = 1 à 12 atomes de carbones,

(iii) une triamine de formule générale NH ₂ -(CH ₂ ) _n -NH-(CH ₂ ) _m -NH ₂ , n = 1 à 12 atomes de carbones, m = 1 à 12 atomes de carbones,

(iv) un polymère représenté par la formule générale NH ₂ -(CH ₂ (CH ₂ ) _i NH) _(n _ ₁₎ - H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:

1

où R _1; R ₂ , R ₃ , R4 et X sont définis tels que ci-dessus,

le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH ₂ , étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés de formule II selon le schéma I. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.

Matériels et méthodes :

La mesure de spectre de RMN 1H est effectuée sur un spectromètre Brucker Avance 300. Les fréquences sont de 300 MHz pour la spectroscopie proton (RMN ¹ H).

La mesure de spectre de RMN 13 C est effectuée sur un spectromètre Brucker Avance

300. Les fréquences sont de 75 MHz pour la spectroscopie carbone (RMN 13 C). Les déplacements chimiques (δ) sont indiqués en parties par millions (ppm), en utilisant les signaux résiduels du solvant deutéré comme référence.

La diffraction des rayons X (diagrammes ORTEP) a été effectuée sur un diffractomètre Nonius Kappa-CCD ou Bruker APEX II DUO Kappa-CCD.

Exemple 1 : trans-diiodo(N-cvclohéxylamine)r i-méthyl-3-(2,5,8J l-tetraoxatridecan-13-yl)- imidazol-2-ylidènelplatine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-(2,5,8,l l-tetraoxatridecan-13-yl- imidazol-2-ylidène]platine (II) (15 mg ; 0,019 mmol) est mis en suspension dans de l'éthanol (1 mL). De la cyclohéxylamine (25 μΐ _^ ; 0,218 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. L'éthanol est évaporé et le produit brut est lavé au pentane puis purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 14 mg (93%) de trans-diiodo(N- cyclohéxylamine) [ 1 -méthyl-3- (2,5 , 8,11 -tetraoxatridecan- 13 -yl)-imidazol-2-ylidène] platine (II), représentée par la structure chimique ci-après :

sous forme d'une huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 1,10-1,45 (m, 5H); 1,50-2,35 (m, 5H); 2,70-3,05 (m, 2H); 3,24 (m, 1H); 3,38 (s, 3H); 3,55 (m, 2H); 3,61-3.67 (m; 10H); 3,85 (s, 3H); 3,96 (t, 2H); 4,68 (t, 2H); 6.77 (d, 1H); 7,07 (d, 1H);

- Spectre de RMN ¹³ C (CDC1 ₃ ): δ 25,0; 25,5; 36,1; 38,2; 50,6; 55,0; 59,3; 69,7; 70,4; 70,5; 70,6; 72,2; 121,6; 122,6; 138,9;

- Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour 843.04; trouvée: 843.05.

Exemple 2 : trans-diiodo(N-cvclohéxylamine)ri,3-di(2,5,8J l-tetraoxatridecan-13-yl)- imidazol-2-ylidènelplatine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l,3-di(2,5,8,l l-tetraoxatridecan-13-yl)- imidazol-2-ylidène]platine (II) (28 mg ; 0,029 mmol) est mis en suspension dans de l'éthanol (2 mL). De la cyclohéxylamine (33 μΐ _^ ; 0,282 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. L'éthanol est évaporé et le produit brut est lavé au pentane puis purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 18 mg (62%) de trans-diiodo(N- cyclohéxylamine)[l,3-di(2,5,8,l l-tetraoxatridecan-13-yl)-imidazol-2-ylidène]platine (II), représentée par la structure chimique ci-après :

sous forme d'une huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 1,10-1,45 (m, 5H); 1,50-2,35 (m, 5H); 2,70-3,05 (m, 2H); 3,24 (m, 1H); 3,38 (s, 6H); 3,55 (m, 4H); 3,61-3,67 (m; 20H); 3,96 (t, 4H); 4,55 (t, 4H); 7,02 (s, 2H);

- Spectre de RMN ¹³ C (CDC1 ₃ ): δ 24,8; 25,3; 35,9; 50,5; 54,7; 59,0; 69,4; 70,4; 70,5; 70,6; 72,0; 121,9; 138,0;

- Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C ₂₇ H ₅₃ N ₃ l ₂ 0 ₈ PtNa: 1019,15; trouvée: 1019,14. Exemple 3 : trans-diiodo(N-cyclohéxylamine)ri-méthyl-3-hept^^

mi

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-heptyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (34 mg ; 0,048 mmol) est mis en suspension dans de l'éthanol (2 mL). De la cyclohéxylamine (50 μΐ _^ ; 0,437 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est placé à 79°C pendant 20h. L'éthanol est évaporé et le produit brut est purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi 36 mg (100%) de trans-diiodo(N- cyclohéxylamine)[l-méthyl-3-heptyl-imidazol-2-ylidène]pla tine (II) représentée par la structure chimique ci-après,

sous forme d'une huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 0,89 (t, 3H); 1,10-1,54 (m, 13H); 1,50-2,35 (t, 7H); 2,82 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 6,80 (s, 2H);

- Spectre de RMN ¹³ C (CDC1 ₃ ): δ 14,1; 22,6; 24,8; 25,3; 26,7; 28,9; 29,7; 31,7; 35,9; 38,1; 50,8; 54,8; 120,3; 121,7; 138,7;

- Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour (C ₁₇ H ₃₃ N ₃ I ₂ Pt) ₂ Na: 1479,07; trouvée: 1479,07.

Exemple 4 : trans-diiodo(N-cyclohéxylamine)ri-méthyl-3-benzyl-5-((trim éthylsilyl)éthynyl)- imidazol-2-ylidènelplatine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-5-(triméthylsil yl)éthynyl-imidazol- 2-ylidène]platine (II) (34 mg ; 0,048 mmol) est solubilisé dans de la cyclohéxylamine (1 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 10min. La cyclohéxylamine est évaporée et le produit brut est lavé au pentane et à l'éther. On obtient ainsi 15 mg (48%) de trans-diiodo(N-cyclohéxylamine)[l-méthyl-3-benzyl-5-((trim éthylsilyl)éthynyl)-imidazol- 2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après, sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 0,21 (s, 9H); 1,07-1,40 (m, 5H); 1,71-1,83 (m, 5H); 2,95 (d, 2H); 3,26 (m, 1H); 3,88 (s, 3H); 5,55 (s, 2H); 6,73 (s, 1H); 7,32-7,46 (m, 5H)

- Spectre de RMN ¹³ C (CDC1 ₃ ): δ -0,4; 24,8; 25,3; 35.9; 36,0; 54,7; 54,9; 90,3; 104,7; 123,8; 128,5; 128,9; 129,2; 134,9; 141,9

- Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C ₂₂ H ₃₃ N ₃ IPtSi: 689,11; trouvée:

689,13.

- Diagramme ORTEP représenté ci-après: obtenu par diffraction par rayons X.

Cristaux obtenus à partir d'une solution dans le dichlorométhane, par diffusion lente de pentane.

Exemple 5 : trans-diiodo(N-morpholine)ri-méthyl-3-benzyl-5-((triméthyl silyl)éthvnyl)- imidazol-2-ylidènelplatine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-5-(triméthylsil yl)éthynyl-imidazol- 2-ylidène]platine (II) (48 mg ; 0,061 mmol) est solubilisé dans de la morpholine (2 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 10min. La cyclohéxylamine est évaporée et le produit brut est lavé au pentane et à l'éther. On obtient ainsi 47 mg (86%) de trans-diiodo(N- morpholine) [ 1 -mét^

ylidène] platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,

sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 0,21 (s, 9H); 2,86 (m, 2H); 3,41 (m, 1H); 3,50-3,75 (m, 6H); 3,60-3,90 (m, 5H); 5,52 (s, 2H); 6,73 (s, 1H); 7,32-7,46 (m, 5H)

- Spectre de RMN ¹³ C (CDC1 ₃ ): δ 0,0; 36,2; 54,9; 68,8; 90,2; 104,8; 118,3; 123,9; 128,6; 128,9; 129,2; 129,3; 134,7; 138,2

- Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C ₂ oH ₂₉ N ₃ lPtSiO: 677,08; trouvée: 677,08.

- Diagramme ORTEP représenté ci-après: obtenu par diffraction par rayons X. Cristaux obtenus à partir d'une solution dans le dichlorométhane, par diffusion lente de pentane.

Exemple 6 : trans-diiodo(N-ammoniac)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �nelplatine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (28 mg ; 0,040 mmol), du chlorure d'ammonium (9 mg ; 0,168 mmol) et de la triéthylamine (20 μΐ _^ ; 0,148 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (3/1 en volume) puis avec du dichlorométhane. On obtient ainsi 12 mg (48%) de trans-diiodo(N-ammoniac)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après ,

sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 2,64 (m, 3H); 3,90 (s, 3H); 5,61 (s, 2H); 6,59 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,34-7,46 (m, 5H)

- Diagramme ORTEP représenté ci-après: obtenu par diffraction par rayons X. Cristaux obtenus à partir d'une solution dans le dichlorométhane, par diffusion lente de pentane.

Exemple 7 : trans-diiodo(N-(L)-valine méthyl ester) ri-méthyl-3 -benzyl-imidazol-2- ylidènel platine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (54 mg ; 0,077 mmol), de Γ hydrochlorure de (L)-valine méthyl ester (16 mg ; 0,093 mmol) et de la triéthylamine (21 μL· ; 0,150 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (6 mL). Le milieu réactionnel est placé à 75°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (2/1 en volume). On obtient ainsi 34 mg (59%) de trans- diiodo(N-(L)Valine méthyl ester) [l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après, forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 1,09 (d, 6H); 2,60 (m, 1H); 3,42 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,23 (m, 1H); 5,57 (s, 2H); 6,57 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,34-7,46 (m, 5H) Spectre de RMN ¹³ C (CDC1 ₃ ): δ 17,9; 18,8; 29,7; 38,2; 52,4; 54,4; 63,7; 120,0; 122,3; 128,2; 128,5; 128,9; 135,3; 137,5; 172,8

Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C ₁₇ H ₂ 5N ₃ I ₂ 0 ₂ PtNa: 774,96; trouvée: 774,95.

Diagramme ORTEP représenté ci-après: obtenu par diffraction par rayons X. Cristaux obtenus à partir d'une solution dans le dichlorométhane, par diffusion lente de pentane.

Exemple 8 : trans-diiodo(N-(L)-phénylalanine méthyl ester)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidènel platine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (30 mg ; 0,043 mmol), de Γ hydrochlorure de (L)-phénylalanine méthyl ester (19 mg ; 0,086 mmol) et de la triéthylamine (23 μΐ _^ ; 0,171 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (2/1 en volume). On obtient ainsi 24 mg (71%) de trans- diiodo(N-(L)Phénylalanine méthyl ester) [l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,

sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 3,10-3,82 (m, 4H); 3,72 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,63 (m, 1H); 5,57 (s, 2H); 6,57 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,14-7,56 (m, 10H)

Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C ₂ iH ₂₅ N ₃ l ₂ 0 ₂ PtNa: 822,96; trouvée: 822,95.

Exemple 9 : trans-diiodo(N-r(S)-méthyl-2-(2-amino-4-méthylpentanamido) acétatel)ri- méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (30 mg ; 0,043 mmol), de l'hydrotrifluoroacétate de (L)Leu-Gly.OMe (27 mg ; 0,086 mmol) et de la triéthylamine (116 μΐ _^ ; 0,860 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi 19 mg (54%) de trans-diiodo(N-(S)méthyl-2-(2-amino-4- méthylpentanamido)acétate)[ 1 -méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,

sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de RMN1H (CD ₃ OD) : δ 1,00 (m, 6H); 1,58-1,78 (m, 1H); 2,00-2,23 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,05-4,45 (m, 3H); 5,61 (s, 2H); 6,80 (d, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,34 (m, 3H); 7,53 (m, 2H)

- Spectre de RMN ¹³ C (CD ₃ OD): δ 21,4; 22,2; 24,5; 36,9; 40,5; 43,7; 51,2; 53,7; 57,0;

119,8; 122,4; 127,7; 128,2; 128,7; 136,1; 139,4; 170,2; 175,1

Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C ₂ oH oN ₄ l ₂ 0 ₃ PtNa: 846.00; trouvée: 846.00.

Exemple 10 : trans-diiodo(N-rméthyl 2-((R)-2-((R)-2-amino-3-méthylbutanamido)-3- phénylpropanamido)acétatel)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidènelplatine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol), de l'hydrotrifluoroacétate de (D)Val-(D)Phe-Gly.OMe (27 mg ; 0.086 mmol) et de la triéthylamine (15 μΐ _^ ; 0,114 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 7h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 7 mg (26%) de trans-diiodo(N-méthyl 2-((R)-2-((R)-2-amino-3- méthylbutanamido)-3-phénylpropanamido)acétate) [ 1 -méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidène] platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,

sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 1,03 (m, 6H); 1,58-1,78 (m, 1H); 2,12-2,38 (m, 1H);

2,98-3,28 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,60-4,05 (m, 6H); 4,73 (m, 1H); 5,58 (d, 2H); 6,15

(t, 1H); 6.44 (d, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.78 (d, 1Η);7,15-7,50 (m, 10H)

- Spectre de RMN ¹³ C (CDC1 ₃ ): δ 18,4; 18,5; 32,0; 38,2; 38,5; 41,2; 52,4; 54,4; 54,9;

64,8; 119,9; 122,3; 127,1; 128,3; 128,8; 129,0; 129,4; 135,3; 136,2; 137,7; 169,4; 170,4; 170,7 Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C ₂₈ H ₃₇ N ₅ l ₂ 0 ₄ PtNa: 979,05; trouvée: 979,05

Diagramme ORTEP représenté ci-après : obtenu par diffraction par rayons X. Cristaux obtenus à partir d'une solution dans le dichlorométhane, par diffusion lente de diéthyle éther (les hydrogènes sont omis pour plus de clarté).

Exemple 11 : trans-diiodo(N-rméthyl 2-((S)-2-((2S,3R)-2-amino-3-méthylpentanamido)-6- ((((2-chlorobenzyl)oxy)carbonyl)amino)hexanamido)acétatel)r i-méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidènel platine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol), de l'hydrotrifluoro acétate de (L)Ile-(L)Lys(Cl-Z)-Gly.OMe (32 mg ; 0,052 mmol) et de la triéthylamine (20 μΐ _^ ; 0,148 mmol) sont mis en suspension dans le méthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange dichlorométhane et de cyclohexane (1/1 en volume) puis avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (75/25 en volume). On obtient ainsi 7 mg (20%) de trans-diiodo(N-méthyl 2-((S)-2-((2S,3R)-2-amino-3-méthylpentanamido)-6-((((2- chlorobenzyl)oxy)carbonyl)amino)hexanamido)acétate)[l-méth yl-3-benzyl-imidazol-2- ylidène] platine (II) représentée par la structure chimi ue ci-après,

sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 0,96-1,00 (m, 6H); 1,25-2,21 (m, 9H); 3,14-3,24 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 3,91-4,21 (m, 3H); 4,55 (m, 1H); 5,05 (t, 1H); 5,22 (s, 2H); 5,55 (d, 2H); 6,53 (d, 1H); 6,76 (d, 1Η);7,15-7,50 (m, 9H)

- Spectre de RMN ¹³ C (CDC1 ₃ ): δ 11,7; 14,9; 22,2; 25,8; 29,3; 31,7; 38,1; 39,0; 40,3;

41,2; 52,4; 53,1; 54,3; 63,6; 63,9; 119,9; 122,3; 126,9; 128,3; 128,8; 129,1; 129,3; 129,5; 129,7; 133,4; 135,3; 137,9; 156,4; 169,9; 171,0

Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C ₃₄ H ₄₇ N ₆ l ₂ C10 ₆ PtNa: 1142,09; trouvée: 1142,21

Exemple 12 : trans-diiodo(N-r(méthoxy)polvethylène glycol aminel)ri-méthyl-3-benzyl- imidazol-2-ylidènelplatine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (32 mg ; 0,046 mmol) et du (méthoxy)polyéthylène glycol aminé (840 Da et D=l,04 ; 61 mg ; 0,069 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (10/1 en volume). On obtient ainsi 30 mg (45%) de trans-diiodo(N-(méthoxy)polyéthylène glycol aminé) [l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,

forme d'huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 2,05 (s, 2H); 3,18 (m, 4H); 3,37 (s, 3H); 3,40-3,79 (: ~72H); 3,87 (s, 3H); 5,60 (s, 2H); 6,60 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,25-7,60 (m, 5H) Spectre de RMN ^1J C (CDC1 ₃ ): δ 38,1; 45,1; 54,4; 59,0; 70,2; 70,5; 71,9; 119,8; 122,2; 128,2; 128,8; 129,0; 135,4; 141,2.

Exemple 13 : trans-diiodo(N-rméthyl-6-aminohexanoatel)ri-méthyl-3-benzy l-imidazol-2- ylidènel platine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (20 mg ; 0.029 mmol) et du méthyl 6-aminohexanoate (13 mg ; 0.090 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 10 mg (45%) de trans-diiodo(N-méthyl-6- aminohexanoate)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]plati ne (II) représentée par la structure chimique ci-après,

sous forme d'huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 1.26 (m, 2H); 1.66 (m, 4H); 2.33 (t, 2H); 3.04 (m, 4H); 3.66 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 5.59 (s, 2H); 6.57 (d, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.32-7.46 (m, 5H)

- Spectre de RMN ¹³ C (CDC1 ₃ ): δ 24,4; 26,0; 31,7; 33,8; 38,2; 45,3; 51,5; 54,4; 119,9;

122,2; 128,3; 128,8; 129,2; 135,4; 139,4; 173,8

Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C ₁₈ H ₂₇ N ₃ l ₂ 0 ₂ PtNa: 788,97; trouvée: 788,97.

Exemple 14 : trans-diiodo(N-(L)-prolinol)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-y lidènelplatine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (31 mg ; 0,044 mmol) et du (L)-prolinol (13 μΐ _^ ; 0,131 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 28 mg (90%) de trans-diiodo(N-(L)-prolinol)[l-méthyl-3-benzyl- imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,

sous forme d'huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 1,73-1,86 (m, 4H); 2,36 (t, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,24- 3,68 (m, 4H); 3,89 (s, 3H); 4,45 (m, 1H); 5,58 (s, 2H); 6,57 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,32-7,46 (m, 5H)

- Spectre de RMN ¹³ C (CDC1 ₃ ): δ 25,1; 26,4; 38,3; 52,1; 54,6; 60,3; 65,8; 120,2; 122,5;

128,6; 129,0; 129,2; 135,5; 139,3

Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C ₁₆ H ₂₃ N ₃ I ₂ OPtNa: 744.95; trouvée: 744.96.

Exemple 15 : trans-diiodo(N-(L)-prolinamide)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol- 2-ylidènelplatine ffll

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol), de l'hydrochlorure de (L)-prolinamide (6 mg ; 0,040 mmol) et de la triéthylamine (20 μΐ _^ ; 0,148 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 8 mg (38%) de trans-diiodo(N-(L)-prolinamide)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol- 2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,

sous forme d'huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 1,73-2,20 (m, 4H); 3,26-3,40 (m, 2H); 3,87 (s, 3H);

4,41 (m, 1H); 4,52 (m, 1H); 5,58 (dd, 2H); 5,64 (m, 1H); 5,97 (m, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,32-7,46 (m, 5H)

Diagramme ORTEP présenté ci-après: obtenu par diffraction par rayons X. Cristaux obtenus à partir d'une solution dans le dichlorométhane, par diffusion lente de pentane.

Exemple 16 : trans-diiodo(N-éthanolamine)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidènelplatine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol) et de l'éthanolamine (9 ; 0,143 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 16 mg (81%) de trans-diiodo(N-éthanolamine)[l-méthyl-3-benzyl- imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,

sous forme d'huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 2,50 (m, 1H); 3,16-3,25 (m, 4H); 3,89 (s, 3H); 3,99 (m, 2H); 5,59 (s, 2H); 6,59 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,32-7,46 (m, 5H) - Spectre de RMN ^1J C (CDC1 ₃ ): δ 38,2; 47,2; 54,4; 60,8; 120,0; 122,3; 128,3; 138,7; 129,0; 135,3

Exemple 17 : trans-diiodo(N-ri-( ^' ( ^' 2S,7S,12S,17S,22S -22-amino-2,17-diisobutyl-12- isopropyl-7-méthyl-4,9,14,19-tetraoxo-3,5,8 ,10,13 ,15 ,18,20-octaazatricosyl)-3- methylureal ) Γ 1 -méthyl-3 -benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (19 mg ; 0.026 mmol), du chlorure de (6S,l lS,16S,21S,26S)-6,21-diisobutyl-16- isopropyl- 11 -méthyl-3, 8, 13, 18,23-pentaoxo-2,4,7,9, 12, 14, 17, 19,22,24-décaazaheptacosan-26- aminium (18 mg ; 0.026 mmol) et de la triéthylamine (50 μΐ _^ ; 0,370 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 7 mg (21%) de trans-diiodo(N-[l-((2S,7S,12S,17S,22S)- 22-amino-2,17-diisobutyl-12-isopropyl-7-méthyl-4,9,14,19-t� �traoxo-3,5, 8, 10,13, 15, 18,20- octaazatricosyl)-3-méthylurea])[l-méthyl-3-benzyl-imidazol -2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,

sous forme d'huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 0,84 (m, 18H); 1,01 (d, 3H); 1,21 (m, 4H); 1,35 (d, 3H); 1,50 (m, 1H); 1,68 (m, 2H); 2,10-2,50 (m, 3H); 2,66 (s, 3H), 2,83 (m, 10H); 3,00 (m, 2H); 3,52 (m, 4H); 3,83 (s, 3H); 3,84 (m, 3H); 5,40 (m, 1H); 5,52 (s, 2H); 5,62 (m, 1H); 5,70 (m, 2H); 6,05 (m, 1H); 6,32 (m, 1H); 6,53 (d, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,27-7,41

(m, 5H)

Exemple 18 trans-diiodo(N-rN,N-diméthyl-5-(pipérazin-l-ylsulfonyl)nap hthalèn-l- aminel)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine (II) Mode opératoire 1 :

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (30 mg ; 0,043 mmol) et de la N,N-diméthyl-5-(pipérazin-l-ylsulfonyl)naphthalèn-l- amine (18 mg ; 0,056 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi 28 mg (70%) de trans-diiodo(N-[N,N-diméthyl-5-(pipérazin-l-ylsulfonyl)nap hthalèn-l- amine])[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,

sous forme d'huile jaune.

Mode opératoire 2 :

Le composé trans-diiodo(N-cyclohéxylamine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol -2- ylidène] platine (II) (23 mg ; 0,032 mmol) et de la N,N-diméthyl-5-(pipérazin-l- ylsulfonyl)naphthalèn- 1 -aminé (13 mg ; 0,042 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane puis de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2 mg (6%) de trans-diiodo(N- [N,N-diméthyl-5-(pipérazin-l-ylsulfonyl)naphthalèn-l-amin e])[l-méthyl-3-benzyl-imidazol- 2-ylidène]platine (II), sous forme d'huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 2,61 (m, 2H); 2,90 (s, 6H); 3,04 (m, 2H); 3,45 (m,

2H); 3,73 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 5,51 (s, 2H); 6,54 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,21 (d, 1H);

7,35 (m, 5H); 7,56 (dd, 2H); 8,19 (d, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,60 (d, 1H)

Exemple 19 : trans-diiodo(N-phénylhvdrazine)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol -2-ylidènelplatine ffll Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol) et de la phénylhydrazine (20 μΐ _^ ; 0, 170 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi 17 mg (81%) de trans-diiodo(N-phénylhydrazine)[l- méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,

sous forme d'un solide jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (CDC1 ₃ ) : δ 3,90 (s, 3H); 5,06 (m, 2H); 5,60 (s, 2H); 6,30 (m, 1H);

6,54 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,85 (d, 2H); 6,99 (t, 1H); 7.29-7.46 (m, 7H)

Exemple 20 : trans-diiodo(N-diéthylènetriamine)ri-méthyl-3-benzyl-imid azol-2- ylidènel platine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (10 mg ; 0,014 mmol) et de la diéthylènetriamine (8 μΐ _^ ; 0,072 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 3h. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré, lavé au dichlorométhane et au THF. On obtient ainsi 6 mg (60%) d'iodure d'iodo(N,N'-diéthylènetriamine)[ l-méthyl-3-benzyl- imidazol-2-ylidène]platine (II) illustré ci-a rès :

sous forme de solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de RMN1H (CD ₃ CN) : δ 2,50-3,20 (m, 8H); 3,55-3,86 (m, 2H); 3,95 et 4,03 (s, 3H); 5,55 (s, 2H); 7,00-7,61 (m, 7H)

- Spectre de RMN ¹³ C (DMSO-d ₆ ): δ 38,0; 38,1 ; 51,3; 51,5; 51,6; 51,8; 53,7; 54,0;

122,0; 124,0; 128,7; 129,1 ; 129,3; 129,4; 136,7; 137, 1 ; 149,6; 149,9

- Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour CisIfeNsIPt: 597,08; trouvée:

597,08

Diagramme ORTEP présenté ci-après: obtenu par diffraction par rayons X. Cristaux obtenus à partir d'une solution dans l'acétonitrile, par diffusion de vapeur d'éther.

Exemple 21 : trans-diiodo(N-éthylènediamine)ri-méthyl-3-benzyl-imidazo l-2-ylidènelplatine ffll

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol) et de l'éthylènediamine (10 ; 0,143 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1.5 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré, lavé au dichlorométhane et au pentane. On obtient ainsi 10 mg (50%) d'iodure d'iodo(N,N'-éthylènediamine)[l-méthyl-3- benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) illustré ci-après :

forme de solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre de RMN1H (DMSO-d ₆ ) : δ 2,20-2,60 (m, 4H); 3,83 (s, 3H); 5,00 (s, 2H); 5,05- 5,85 (dd, 2H); 7, 10 (s, 1H); 7,30-7,45 (m, 6H). Un mélange de deux isomères d'iodure d'iodo(N,N'-éthylènediamine)[l-méthyl-3- benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) est obtenu dans les conditions expérimentales. Les deux isomères sont illustrés ci-après.

Exemple 22 : trans-diiodo(N- polv(éthylèneamine))ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidènel platine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol) et de poly(éthylèneamine) linéaire (-21532 Da ; 13 mg ; 0.557 μιηοΐ) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré, lavé au dichlorométhane. On obtient ainsi 28 mg d'iodure d'iodo(N,N'-poly(éthylèneimine))[l- méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) illustré ci-après :

p = 9, m = 50

sous forme de solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de RMN1H (mélange 2 : 1 CD ₃ CN et CD ₃ OD) : δ 2,15-3,75 (m, 71H); 4,05- 4,45 (m, 3H); 5,85 (m, 2H); 7,10-7,95 (m, 7H); rapport expérimental déterminé par RMN 1H: 1 Pt I NH.

- Spectre de RMN ¹³ C (mélange 2 : 1 CD ₃ CN et CD ₃ OD) : δ 38,8 ; 46,2 ; 48,4-59,6 ;

122,2- 125,0 ; 128,9-130,7 ; 136,4- 138,9 ; 153,2-155,4

Exemple 23 : trans-diiodo(N-[16P-hydroxymethyl-16a-(aminoalkyl)- L3,5(10)-estratrien-3 , 17 -dioll ) Γ 1 -méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol), de dérivé estradiol : (13S, 16R, 17R)-16-(7-aminoheptyl)-16- (hydroxymethyl)- 13-méthyl-7,8,9, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahydro-6H- cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol (22 mg ; 0,05 mmol) sont mis en suspension dans le méthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange dichlorométhane et de cyclohexane puis avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate 'éthyle. On obtient ainsi le composé représenté par la structure chimique ci-après :

Exemple 24 : trans-diiodo(N-[16P-hydroxymethyl-16 -(aminorpolyethyleneglycoll)- L3,5(10)-estratrien-3 J7-dioll)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine (II)

Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylid� �ne]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol), de dérivé estradiol : 16P-hydroxymethyl-16 (amino[polyethyleneglycol])-l,3,5(10)-estratrien-3,17-diol (26 mg ; 0,05 mmol) sont mis en suspension dans le méthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange dichlorométhane et de cyclohexane puis avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le composé représenté par la structure chimique ci-après :

Exemple 25 : Conjugué carbène de platine-inhibiteur hétérodimérique de PMSA (Prostate Spécifie Membrane Antigen)

Composé A

La synthèse du composé I est réalisée dans les conditions classiques décrites dans la littérature (J . Med. Chem. 2009, 52, 347-357).

L'amine de la lysine est ensuite mise en réaction avec un complexe précurseur de platine NHC de formule I, pour donner le composé A.

Le groupement ester de 2,2,2-trichlorothyle peut être déprotégé par traitement avec du Zinc pour donner le composé B représenté ci-après. Composé B

Exemple 26 : Conjugué carbène de platine-peptide cyclique cyclo (RGDfK)

Le peptide cyclo(RGDfK) présente une haute affinité pour l'intégrine ανβ3, qui joue un rôle important dans l'angiogenèse et la métastase de cellules tumorales.

Le peptide linaire, ayant la séquence d'acide aminé H-Arg(HCl)-Gly-Asp(CH ₂ Cl ₃ )-D-Phe- Lys(N ₃ )-OH, est le peptide précurseur du peptide cyclo(RGDfK).

La synthèse du peptide linaire partiellement protégé est réalisée dans les conditions classiques de la synthèse peptidique supportée en partant d'une résine polystyrène chlorure de 2-chloro trityle sur laquelle est greffé l'acide aminé Fmoc-Lys(N3)-OH. Une succession d'étapes de déprotection (pipéridine, DMF) puis de couplage (BOP, DIEA, DMF) conduit au peptide résine ayant la séquence Boc Arg-H)ClGly-(AspO)CH2C13D-(Phe-LysN3)(-. Un traitement par de l'acide trifluoroacétique conduit au peptide linaire, précurseur du peptide cyclo(RGDfK).

La cyclisation du peptide précurseur de cyclo(RGDfK), réalisée par traitement avec du BOP et de la DIEA dans le DMF selon les conditions décrites par Reid et al. (J. Org. Chem. 2003, 68, 4464-4471), permet de donner le peptide cyclo(RGDfK), illustré par la structure chimique ci-après :

Après réduction de la fonction azoture (H2, Pd/C), l'amide de la lysine du peptide cyclo(RGDfK) est ensuite mis en réaction avec un complexe précurseur de platine NHC de formule I our donner le composé C. Cette réaction est présentée ci-après :

Composé C Le groupement ester de 2,2,2-trichlorothyle peut être déprotégé par traitement avec du Zinc pour donner le composé D représenté ci-après.

Composé D

Exemple 27 (comparatif)

Lorsque le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidène] platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol) et l'éthanolamine (9 ; 0,143 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1 mL), à 55°C pendant 24h, dans les conditions expérimentales telle que celles décrites dans l'exemple 16, on obtient le trans-diiodo(N-éthanolamine)[l- méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II). (voir ci-dessus réaction A)

En revanche, lorsque le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl- imidazol-imidazol-2-ylidène]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol) et l'éthanolamine (9 ; 0,143 mmol) sont mis en suspension dans CH ₂ CI ₂ , à température ambiante, on n'obtient que le produit suivant :

(voir ci-dessus réaction B).

Exemple 28 (comparatif)

Lorsque le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-imidazo l- 2-ylidène]platine (II) (30 mg ; 0,043 mmol), de l'hydrotrifluoroacétate de (L)Leu-Gly.OMe (27 mg ; 0,086 mmol) et de la triéthylamine (116 μΐ _^ ; 0,860 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL), à 55°C pendant 20h. On obtient uniquement le trans-diiodo(N- (S)méthyl-2-(2-amino-4-méthylpentanamido)acétate)[l-méth yl-3-benzyl-imidazol-imidazol- 2-ylidène]platine (II) (produit A illustré ci-dessus).

En revanche, lorsque le milieu réactionnel contenant les deux susdits composés sont placé à 75°C, on obtient un mélange de produit A et produit B (illustré ci-dessus).