Beschreibung

1 ,3-Dihydro-2H-indol-2-one der Formel (I)

sind Zwischenprodukte für Wirkstoffe, die bei der Bereitstellung von Arznei- oder Pflanzenschutzmittel eingesetzt werden. Die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kann z. B. durch Reduktion von 3 (-Alkylsulfanyl)-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-onen erfolgen. Letztere lassen sich im Labormaßstab gut herstellen. Jedoch sind für deren Reduktion bislang nur Verfahren beschrieben, die sich schlecht im technischen Maßstab handhaben lassen. Diese sind teuer und können außerdem auch sicherheitstechnisch anspruchsvoll sein.

Aus dem Stand der Technik sind bereits durch Metalle oder durch Metallsalze katalysierte Verfahren zur Umsetzung von thioalkyl-substituierten lndol-2-οη

Verbindungen der Formel (II) zu den in 3-Position unsubstituierten

Indolverbindungen der Formel (I) bekannt. Die nachfolgelnde Zusammenstellung dieser bekannten, aber lediglich für den Labormaßstab tauglichen,

Reduktionsmethoden dokumentiert, dass der Entwicklung geeigneter Methoden in diesem Bereich ein sich bereits über einen längeren Zeitraum erstreckendes

Bemühen zugrunde liegt. Die in den nachfolgend aufgelisteten, aus dem Stand der Technik bekannten, Verfahren eingesetzten Reagenzien sind jeweils in Klammern angegeben:

- P.G. Grassmann, T.J van Bergen, Journal of the American Chemical Society 1973, S. 2718-2719 (Raney-Nickel),

- US-Patentschrift 4,160,032, basierend auf einer Anmeldung, die im Jahr 1974 eingereicht worden war, (Palladium und Raney-Nickel),

- D. A. Walsh, D. A. Shamblee, W. J. Welstead, L. F. Sancilio, J. Med. Chem 1982, 25, 446 - 451 (Raney-Nickel),

- Y. Tamura, J. Uenishi, H. D. Choi, J. Haruta, H. Ishibashi, Chem. Pharm. Bull.

1984, 32, 1995 - 1997 (Zink-Pulver in Essigsäure),

- D. A. Walsh, D. A. Shamblee, US-Patentschrift 4,503,073 (Zinn in Salzsäure

anstatt Raney-Nickel),

- Y. Horiguchi, A. Sonobe, T. Saitoh, J. Toda, T. Sano, Chem. Pharm. Bull. 2001 , 49, 1 132 - 1 137 (NiCI ₂ und NaBH ₄ ) und

- M. Miller, W. Tsang, A. Merritt, D. J. Procter, Chem. Commun. 2007, 498 - 500 (Sm ).

Für die gleiche Umsetzung, d.h. die Umsetzung von thioalkyl-substituierten lndol-2- on Verbindungen der Formel (II) zu den in 3-Position unsubstituierten

Indolverbindungen der Formel (I), wird in T. J. Connolly, T. Durst, Synlett 1996, 663- 664 offenbart, dass als Reagenz auch PPh ₃ in Kombination mit p-TsOH eingesetzt werden kann. Somit benutzen die bekannten Verfahren entweder ein schwermetallhaltiges

Reagenz oder Triphenylphosphin. Im ersten Fall entstehen schwermetallhaltige Abfälle. Aus ökologischen und ökonomischen Gründen ist dies nicht wünschenswert. Im zweiten Fall muß das aus dem Triphenylphosphin entstehende Reaktionsprodukt vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Diese Abtrennung ist unter zusätzlichem Aufwand meist nur durch Chromatographie möglich. Außerdem hat das jeweilige Reagenz eine hohe Molmasse und muss jedoch stöchiometrisch eingesetzt werden. Dies ist aus ökonomischen Gründen nachteilig.

Die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren sind allerdings lediglich im Labormaßstab dienlich und weisen auch aufgrund der chemischen Eigenschaften der als Reagenz eingesetzten Metallverbindungen Nachteile auf, wobei sich die Nachteile bei Anwendung der Verfahren im betrieblichen Maßstab noch stärker auswirken. Vor diesem Hintergrund besteht die Aufgabe der Erfindung in der Entwicklung eines Verfahrens, das die Herstellung der Verbindung der Formel (I) im betrieblichen, Maßstab erlaubt und nicht die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren aufweist.

Gelöst wird die Aufgabe durch ein einstufiges Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

, worin

R ^{1 a} bis R ^1d unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl,

(Ci-C6)-Alkyl, wobei der Alkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere

Substituenten, ausgewählt aus der aus (d-C ₄ )-Alkoxy oder (C3-C ₇ )-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,

(C3-C ₇ )-Cycloalkyl, wobei der Cydoalkylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus (d-C ₄ )-Alkyl oder (C3-C ₇ )- Cycloalkyl oder (d-C ₄ )-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,

(d-C6)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus (d- C ₄ )-Alkoxy oder (C3-C ₇ )-Cycloalkyl bestehenden Gruppe, substituiert ist,

(C3-C ₇ )-Cycloalkoxy, wobei der Cydoalkoxyrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus (d-C ₄ )-Alkyl oder (d- C ₄ )-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,

(d-C6)-Alkylthio, wobei der Alkylthiorest verzweigt oder unverzweigt unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus (Ci-C ₄ )-Alkyl oder (d-C ₄ )-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist,

(C3-C ₇ )-Cycloalkylthio, wobei der Cycloalkylthiorest unsubstituiert ist oder durch

einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus aus (d-C ₄ )-Alkyl oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy bestehenden Gruppe, substituiert ist, und

Phenyl oder 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl oder ein fünf- oder sechsgliedriger

heteroaromatischer Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, wobei die Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt sind, aus der Gruppe bestehend aus O oder N und wobei der Aryl- oder Heteroarylrest unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der aus (CrC ₄ )-Alkyl, (Ci-C ₄ )- Alkoxy oder (C3-C ₇ )-Cycloalkyl oder (Ci-C ₄ )-Alkylthio bestehenden Gruppe, substituiert ist, ausgehend von einer Verbindung der Formel (II)

,worin

R ^{1 a} bis R ^1d wie in Formel (I) definiert ist, und

R ² ein unsubstituiertes oder substituiertes (Ci-Ci ₄ )-Alkyl, (C3-C ₇ )-Cycloalkyl, Benzyl oder ein CH ₂ -C(0)0-(Ci-C ₆ )-Alkyl ist,

dadurch gekennzeichnet, dass

a) eine Verbindung der Formel (II) in einem polaren Lösungsmittel gelöst oder

suspendiert wird,

b) der Lösung oder der Suspension ein schwefelhaltiges Salz zugesetzt wird,

und

c) das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur, die maximal der Siedetemparatur des polaren Lösungsmittels entspricht, unter Rückfluss erwärmt wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt eine einfache, sichere und kostengünstige Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (II). Das Verfahren lässt sich auch im betrieblichen Maßstab sicher durchführen.

Vorteilhafterweise lässt sich das Verfahren außerdem flexibel an die apparativen Voraussetzungen anpassen. Besonders überraschend und sehr vorteilhaft ist, dass bei dem erfindungsgemäßen Verfahren keine geruchsintensiven Abgase entstehen, wie sie für eine solche Reaktion eigentlich zu erwarten sind. Dieser Vorteil beruht vermutlich darauf, dass die schwefelhaltige Abgangsgruppe in einer nicht flüchtigen Form gebunden wird.

Bevorzugt als Phenylsubstituenten R ^1a , R ^{1 b} , R ^1c und R ^1d sind Reste die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl. Besonders bevorzugt als Phenylsubstituenten R ^{1 a} , R ^{1 b} , R ^1c und R ^1d sind Reste die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus

Wasserstoff, Methoxy, Fluor und Chlor.

Bevorzugt für den Rest R ² ist unsubstituiertes oder substituiertes (d-C6)-Alkyl, (C3- C ₇ )-Cycloalkyl, Benzyl oder CH ₂ -C(O)O-(Ci-C ₆ )-Alkyl, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus

Wasserstoff, (d-C ₆ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl.

Bevorzugt als polares Lösungsmittel ist Wasser, ein (CrC ₄ ) Alkohol oder ein

Gemisch aus Wasser und einem (CrC ₄ ) Alkohol. Dabei ist auch ein Gemisch aus Wasser und einem unter den Reaktionsbedingungen stabilen anderen polaren Lösungsmittel als einem (CrC ₄ ) Alkohol einsetzbar. Das polare Lösungsmittel löst das als Reduktionsmittel wirkende schwefelhaltige Salz ganz oder zumindest teilweise auf.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das schwefelhaltige Salz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkali- oder Erdalkalisulfit, Alkali- oder Erdalkalibisulfit, Alkali- oder Erdalkalithionit, Alkali- oder Erdalkalidithionit oder Alkalioder Erdalkalithiosulfat.

Ganz besonderes bevorzugt als schwefelhaltige Salze sind die jeweiligen

Natriumsalze, d.h. das schwefelhaltige Salz ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nat umbisulfit, Nat umsulfit, Natriumthionit, Nat umdithionit und Natriumthiosulfat.

Arn meisten bevorzugt als schwefelhaltige Salze sind Natriumbisulfit oder

Natriumsulfit, wobei auch ein Gemisch aus beiden eingesetzt werden kann.

Falls als schwefelhaltiges Salz Natriumbisulfit eingesetzt wird, ist Wasser das bevorzugte polare Lösungsmittel, weil diese Kombination von Reagenz und

Lösungsmittel zu sehr hohen Ausbeuten führt.

Bevorzugt ist die Zugabe von 2 bis 3 Äquivalenten des schwefelhaltigen Salzes zum Reaktionsgemisch.

Besonders bevorzugt ist die Zugabe von 2 bis 2,5 Äquivalenten des schwefelhaltigen Salzes zum Reaktionsgemisch.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass das

Reaktionsgemisch auf eine Temperatur erwärmt wird, die in einem Bereich liegt, dessen untere Grenze 40° C ist und dessen obere Grenze der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels entspricht.

Besonders bevorzugt ist jedoch die Ausführung des Verfahrens bei einer

Reaktionstemperatur, welche etwa der Siedetemperatur des jeweils eingesetzten Lösungsmittels entspricht. Dabei kann die Durchführung der Reaktion auch unter erhöhtem Druck erfolgen, um eine Temperatur zu erreichen, die bis zu 15° C über dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels bei Normaldruck liegt. Eine bis zu 15° C erhöhte Reaktionstemperatur ermöglicht vorteilhafterweise eine verkürzte Reaktionsdauer. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Erwärmung des

Reaktionsgemisches unter Rühren für die Zeitdauer von 1 bis 48 Stunden. Besonders bevorzugt ist die Erwärmung des Reaktionsgemisches unter Rühren für die Zeitdauer von 1 bis 24 Stunden, wobei eine Reaktionszeit von 2 bis 12 Stunden am meisten bevorzugt ist. Es liegt im Rahmen der Erfindung, dass dem Reaktionsgemisch vor dem Erreichen der Siedetemperatur des jeweils eingesetzten Lösungsmittels ein Entschäumer oder eine Mischung verschiedener Entschäumer zugesetzt wird. Geeignete Entschäumer sind beispielsweise Fluowet PL 80 oder Korasilon LP-Si E 1051 . Bevorzugt erfolgt die Zugabe des Entschäumers vor dem Beginn der Aufheizung des Reaktionsgemisches. Es liegt ebenfalls im Rahmen der Erfindung, dass dem

Reaktionsgemisch vor dem Isolieren des Reaktionsproduktes ein Fällungsmittel zugesetzt wird, wobei das Fällungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe der polaren Lösungsmittel bestehend aus Wasser, einem (CrC ₄ ) Alkohol oder einem Gemisch aus Wasser und einem (CrC ₄ ) Alkohol. Die Zugabe des Fällungsmittels hat insbesondere den Vorteil, dass die Ausbeute bei der Isolierung durch Filtration erhöht wird.

Alternativ zur Isolierung durch Filtration kann das Reaktionsprodukt gemäß Formel (I) auch ohne Isolierung, z.B. als Suspension oder Lösung, weiter in der Synthese von Feinchemikalien und Wirkstoffen in der Pharmazie und/oder der Landwirtschaft eingesetzt werden.

Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung von Feinchemikalien und von Wirkstoffen mit pharmazeutischer oder herbizider Wirkung.

Weiterhin liegt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung von Wirkstoffen mit insektizider oder fungizider Wirkung im Rahmen der Erfindung.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, jedoch ohne deren Gegenstand auf diese Beispiele einzuschränken. BEISPIELE Beispiel 1 :

Herstellung von 7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on

7-Fluor-3-(methylsulfanyl)-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (270,5 g) wurde in Wasser (2000 g) gelöst und mit Natriumbisulfit (300 g) versetzt. Die Mischung wurde auf Rückfluß erwärmt und dabei kräftig gerührt. Nach 2,25 h wurde die Mischung auf 25°C abgekühlt und über eine Nutsche durch Filtration isoliert. Es wurde zweimal mit Wasser (je 500 g) gewaschen und anschließend im Vakuum (<50 mbar, 50°C) getrocknet. Man erhielt 7-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on als weißen Feststoff (206,3 g, 95% Ausbeute).

LC-MS: M+H = 152 (100%). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ (ppm) = 3.59 (s, 2H), 6.94-7.04 (m, 3H), 8.22 (s, breit, H).

Beispiel 2:

Herstellung von 5-Fluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on

5-Fluor-3-(methylsulfanyl)-1 ,3 -dihydro-2H-indol-2-on (20 g) wurde analog zu

Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt 5-Fluor-1 ,3-dibydro-2H-indol-2-on als Feststoff (13.5 g, 93% Ausbeute). LC-MS: M+H = 152 (100%).

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ (ppm) = 3.55 (s, 2H), 6.78 (dd, I H), 6.89-7.00 (m, 2H), 8.32 (s, breit, H). Beispiel 3:

Herstellung von 7-Chlor-1 ,3-dihydro-2/-/-indol-2-on

7-Chlor-3-(methylsulfanyl)-1 ,3-dihydro-2/-/-indol-2-on (20 g) wurde analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt 7-Chlor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on als Feststoff (15.6g, 99% Ausbeute).

LC-MS: M+H = 168 (100%), 170 (60%).

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ (ppm) = 3.62 (s, 2H), 6.96 (t, 1 H), 7.13 (d, I H), 7.22 (d, IH), 8.17 (s, breit, H).

Beispiel 4:

Herstellung von 5,7-Difluor-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on

5,7-Difluor-3-(methylsulfanyl)-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (4.25 g) wurde analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt die Titelverbindung als Feststoff (3.04 g, 91 % Ausbeute).

LC-MS: M+H = 170 (100%).

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ (ppm) = 3.58 (s, 2H), 6.76-6.84 (m, 2H), 7.91 (s, breit, 1 H).

Beispiel 5:

Herstellung von 7-Methoxy-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on

7-Methoxy-3-(methylsulfanyl)-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on (1 .86g) wurde analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt die Titelverbindung als Feststoff (1 .43 g, 95% Ausbeute).

LC-MS: M+H = 164 ¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ (ppm) = 3.55 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.83 (dd, 2H), 6.98 (t, 1 H), 7.83 (s, breit, 1 H).