Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindunqen mittels homogener Katalyse

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3- aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener, katalytischer Hydrierung von Dimethyl-(3- aryl-but-3-enyl)-aminen.

Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen haben sich als pharmazeutische Wirkstoffe mit exzellenter analgetischer Wirksamkeit und sehr guter Verträglichkeit erwiesen, siehe EP-A1- 0 693 475. In der WO 2005/000788 A1 wird ein Verfahren zu deren Herstellung beschrieben, bei dem in einer ersten Stufe zunächst substituierte Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amin-Ver- bindungen durch Eliminierung der tertiären Hydroxylgruppe in substituierten 4-Dimethylami- no-2-aryl-butan-2-ol-Verbindungen hergestellt werden. Diese Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)- amin-Verbindungen werden dann in einer zweiten Stufe in Gegenwart von Metallkatalysato- ren hydriert. Die heterogene Hydrierung verläuft bei ausreichenden Aktivitäten in guten Ausbeuten. Die Stereoselektivität ist erwartungsgemäss nicht sehr ausgeprägt. Gemäss den Beispielen in der WO 2005/000788 A1 können bei Anwesenheit von zwei benachbarten asymmetrischen C-Atomen Diastereomerenverhältnisse von 2:1 bis maximal 3:1 für trans-Diaste- reomer : eis- Diastereomer erhalten werden, also stets zugunsten des trans-Diastereomeren. Das Verhältnis stellt sich von selbst ein, ist im wesentlichen vom Substrat abhängig und kann nur im geringen Umfang durch die Wahl von Reaktionsbedingungen beeinflusst werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein verbessertes und flexibleres Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen zur Verfügung zu stellen. Es wurde nun gefunden, dass man Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amin-Verbindungen in Gegenwart von löslichen Hydrierkatalysatoren auch in homogener Phase hydrieren und hierbei hohe Umsätze und Ausbeuten erzielen kann. Es wurde ferner gefunden, dass man auch die Stereoselektivität mit der Wahl von chiralen Liganden gezielt beeinflussen und sehr hohe optische Ausbeuten erzielen kann. Es wurde auch gefunden, dass man mit der Wahl von chiralen Liganden die gewünschte Konfiguration erhalten kann, wenn man vom gleichen substituierten Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amin ausgeht.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer substituierten Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindung der allgemeinen Formel III,

worin

R ¹ , R ^1' , R ² , R ³ unabhängig voneinander jeweils -H oder -d _-5 -Alkyl bedeuten, R ⁴ , R ^4' , R ⁵ , R ^5' , R ⁶ , gleich oder verschieden, jeweils für -H, -OH, -C _1-4 -Alkyl, -O-C _1-4 -Alkyl, teil- oder perfluoriertes -C _1-4 -AIkVl, teil- oder perfluoriertes -O-C _1-4 -Alkyl, -O-(CH ₂ ) _n -Phenyl mit n gleich 1 , 2 oder 3, F, Cl oder OR ⁸ stehen, oder zwei benachbarte Reste R ⁴ und R ⁵ , R ⁵ und R ⁶ , R ⁶ und R ^5' oder R ^5' und R ^4' für eine Gruppe -OCH=CHO-, -CH=C(R ⁹ )-0-, -CH=C(R ⁹ )-S- oder -CH=CH-C(OR ¹⁰ )=CH- als Teil eines Ringes stehen, mit der Massgabe, dass die jeweils anderen Reste R ⁶ , R ⁵ und R ^4' , R ⁴ , R ^5" und R ^6' , R ⁴ , R ⁵ und R ^4' bzw. R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ die vorstehend genannte Bedeutung haben,

R ⁸ -CO-C _L s-Alkyl, -PO(O-C _1-4 -AIkVl) ₂ , -CO-C ₆ H ₄ -R ¹¹ , -CO(O-C _1-5 -Alkyl), -CO-CHR ¹² -NHR ¹³ , -CO-NH-C ₆ H ₃ -(R ¹⁴ ) ₂ oder eine unsubstituierte oder substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Thiazoyl- oder Phenylgruppe bedeutet, R ⁹ -H oder -C _1-4 -Alkyl bedeutet, R ¹⁰ -H oder -C^-Alkyl bedeutet,

R ¹¹ -OC(O)-C _1-3 -Alkyl in ortho-Stellung oder -CH ₂ -N-(R ¹⁵ J ₂ in meta- oder para-Stellung, wobei R ¹⁵ jeweils -C _1-4 -Alkyl oder beide Reste R ¹⁵ zusammen mit dem verbrückenden Stickstoffatom einen 4-Morpholino-Rest bilden,

R ¹² und R ¹³ , gleich oder verschieden, jeweils für -H, -C _1-6 -Alkyl oder -C _3-8 -Cyc!oalkyl stehen, oder R ¹² und R ¹³ zusammen -(CH ₂ )3-8 als Teil eines Rings bedeuten, R ¹⁴ -H, -OH, -C _1-7 -Alkyl, teil- oder perfluoriertes -C _1-7 -Alkyl, -OC _1-7 -Alkyl, -Phenyl, -O-Aryl, -F oder -Cl mit der Massgabe, dass die Reste R ¹⁴ gleich oder verschieden sind, jeweils in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diaste- reomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, gegebenenfalls in Form eines Salzes, eines Solvates oder in Form eines Salzes und Solvates, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine substituierte Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)- amin-Verbindung der allgemeinen Formel II,

worin die Reste R ¹ , R ¹ ', R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁴ ', R ⁵ , R ⁵ ' und R ⁶ jeweils die vorstehend genannte Bedeutung haben, jeweils in Form von Racematen, reinen Enantiomeren, Gemischen von En- antiomeren in einem beliebigen Mischungsverhältnis, Z- oder E-Isomeren oder Gemischen von Z- oder E-Isomeren in einem beliebigen Mischungsverhältnis, Salzen oder Solvaten, in Gegenwart von Wasserstoff und einem löslichen Metallsalz oder Metallkomplex von Metallen aus der Gruppe Iridium, Rhodium und Ruthenium als homogenem Katalysator zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IM umsetzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders für asymmetrische Hydrierungen geeignet, wenn die Metallsalze beziehungsweise Metallkomplexe chirale Liganden enthalten.

Bevorzugt werden in dem erfindungsgemässen Verfahren substituierte Dimethyl-(3-aryl-but- 3-enyl)-amin-Verbindungen der allgemeinen Formel IIA

worin

R ¹ -Ci_5-Alkyl ist,

R ² -H oder -C _1-5 -Alkyl bedeutet,

R ³ -H oder -C _1-5 -Alkyl bedeutet,

R ⁴ -H, -OH, -C- ₄ -Alkyl, -O-C^-Alkyl, -O-Benzyl, -CF ₃ , -0-CF ₃ , -CI, -F oder -OR ⁸ ist,

R ⁵ -H, -OH, -C^-Alkyl, -O-C^-Alkyl, -O-Benzyl, -CHF ₂ , -CF ₃ , -0-CF ₃ , -CI, -F oder -OR ⁸ ist,

R ⁶ -H, -OH, -C _1-4 -Alkyl, -O-C _1-4 -Alkyl, -O-Benzyl, -CF ₃ , -0-CF ₃ , -CI, -F oder -OR ⁸ bedeutet,

mit der Massgabe, dass zwei der Reste R ⁴ , R ⁵ oder R ⁶ -H sind, oder R ⁴ und R ⁵ zusammen eine Gruppe -CH=C(R ⁹ )-O- oder -CH=C(R ⁹ )-S- als Teil eines Ringes bedeuten, wobei R ⁶ -H ist, oder R ⁵ und R ⁶ zusammen eine Gruppe -CH=CH-C(OR ¹⁰ )=CH- als Teil eines Ringes bedeuten, wobei R ⁴ -H ist,

R ⁸ -CO-C _1-5 -Alkyl, -PO(O-C _1-4 -AIkYl) ₂ , -CO-C ₆ H ₄ -R ¹¹ , -CO(O-C _1-5 -AIKyI), -CO-CHR ¹² -NHR ¹³ ,

-CO-NH-C ₆ H ₃ -(R ¹⁴ ) ₂ oder eine unsubstituierte oder substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Thiazoyl- oder Phenylgruppe bedeutet,

R ⁹ -H oder -C _1-4 -Alkyl bedeutet, R ¹⁰ -H oder C _1-3 -Alkyl bedeutet,

R ¹¹ -OC(O)- C _1-3 -Alkyl in ortho-Stellung oder -CH ₂ -N-(R ¹⁵ ) ₂ in meta- oder para Stellung, wobei R ¹⁵ -C _1-4 -Alkyl ist oder beide Reste R ¹⁵ zusammen mit dem verbrückenden

Stickstoffatom einen 4-Morpholino-Rest bilden, bedeutet,

R ¹² und R ¹³ , gleich oder verschieden, jeweils für -H, -C _1-6 -Alkyl oder -C _3-8 -Cycloalkyl stehen, oder R ¹² und R ¹³ zusammen -(CH ₂ J _3-8 als Teil eines Rings bedeuten,

R ¹⁴ -H, -OH, -C _1-7 -Alkyl, -O-C _1-7 -Alkyl, -Phenyl, -O-Aryl, -CF ₃ , -Cl oder -F bedeutet, mit der

Massgabe, dass die beiden Reste R ¹⁴ gleich oder verschieden sind.

Besonders bevorzugt werden in dem erfindungsgemässen Verfahren substituierte Dimethyl-

(3-aryl-but-3-enyl)-amin-Verbindungen der allgemeinen Formel IIA verwendet, in denen

R ¹ -C _1-3 -Alkyl,

R ² -H oder C _1-3 -Alkyl,

R ³ -H oder C _1-3 -Alkyl,

R ⁴ -H, -OH, -Cl, -F oder -OR ⁸ ,

R ⁵ -H, -OH, -C^-Alkyl, -O-C^-Alkyl, -O-Benzyl, -CHF ₂ , -CF ₃ , -Cl, -F oder -OR ⁸ ,

R ⁶ -H, -OH, -O- C _1-4 -Alkyl, -O-Benzyl, -CF ₃ , -Cl, -F oder -OR ⁸ bedeutet, mit der Massgabe, dass zwei der Reste R ⁴ , R ⁵ oder R ⁶ -H sind, oder R ⁴ und R ⁵ zusammen eine Gruppe -CH=C(R ⁹ J-O- oder -CH=C(R ⁹ )-S- als Teil eines Ringes bedeuten, mit der

Massgabe, dass R ⁶ -H ist, oder R ⁵ und R ⁶ zusammen eine Gruppe -CH=CH-C(OR ¹⁰ )=CH- als Teil eines Ringes bedeuten, mit der Massgabe, dass R ⁴ -H ist, und

R ⁸ bis R ¹⁰ die vorstehend genannte Bedeutung haben.

Ganz besonders bevorzugt kommen in dem erfindungsgemässen Verfahren substituierte

Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amin-Verbindungen der allgemeinen Formel IIA zum Einsatz, in denen

R ¹ -CH ₃ oder -C ₃ H ₇ ist,

R ² -H, -CH ₃ oder -CH ₂ CH ₃ ist,

R ³ -H ₁ -CH ₃ oder -CH ₂ CH ₃ ist, R ⁴ -H oder -OH ist,

R ⁵ -H, -OH, -OCH ₃ , -CHF ₂ oder -OR ⁸ ist, R ⁶ -H, -OH oder -CF ₃ ist, mit der Massgabe, dass zwei Reste R ⁴ , R ⁵ oder R ⁶ -H sind, oder R ⁴ und R ⁵ zusammen eine Gruppe -CH=C(CH ₃ )-S- als Teil eines Ringes darstellen, wobei R ⁶ -H ist, oder R ⁵ und R ⁶ zusammen -CH=CH-C(OH)=CH- als Teil eines Ringes bedeuten, wobei R ⁴ -H ist, R ⁸ -CO-C ₆ H ₄ - R ¹¹ und R ¹¹ -OC(O)-C _1-3 -Alkyl in ortho-Stellung bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt kommen in dem erfindungsgemässen Verfahren substituierte Di- methyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amin-Verbindungen der allgemeinen Formel IIA zum Einsatz, in denen R ¹ und R ³ jeweils -CH ₃ und R ⁵ -OCH ₃ und die übrigen Reste ein Wasserstoffatom darstellen, entsprechend der nachfolgenden Formel IIB, oder das 2R-Enatiomere der Formel MC

Am meisten bevorzugt wird die Verbindung der Formel MC, also 3-[(3-Methoxy-phenyl)-2- methyl-pent-3-enyl]-dimethylamin, in Form eines seiner Cis- oder Transisomeren, nämlich (E)-(2R)-3-[(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethy lamin gemäss der Formel IIC.2 und insbesondere bevorzugt als (Z)-(2R)-3-[(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-di- methylamin gemäss der Formel 110.1 , oder Mischungen mit überwiegendem Anteil am Z-Iso- mer, eingesetzt:

Ausgehend von Mischungen, bevorzugt jedoch von einem der isolierten Enantiomere, ist mit dem erfindungsgemässen Verfahren, unter Wahl entsprechend geeigneter chiraler Liganden

für den homogenen Katalysator, die weitgehend stereoselektive Herstellung eines der zwei Diastereomere der Formeln 111.01 oder 111.02 möglich:

H,

In dem erfindungsgemässen Verfahren wird daher bevorzugt (Z)-(2R)-3-[(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethy lamin gemäss der

Formel IIB.1 eingesetzt, und bevorzugt überwiegend das Diastereomere (2R, 3R)-[3-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl]- dimethyl-amin der Formel IIIB.1 hergestellt.

Ersteres bedeutet, dass das Gemisch der Vorstufe entsprechend dem Fachmann bekannten - nachfolgend kurz beschriebenen - Methoden aufbereitet wird, um das Z-Isomer für die Hydrierung bereitzustellen.

Letzteres bedeutet, dass durch entsprechende Wahl des chiralen Katalysators überwiegend das Diastereomere {2R, 3R)-[3-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl]-dirnethyl-amin, also die trans-Form, erhalten wird.

Ein hohes Mass an Stereoselektiviät kann dermassen definiert werden, dass die Hydrierung ein Produkt mit einem Enatiomerenüberschuss („enantiomeric excess", abgekürzt „ee"), respektive Diasteromerenverhältnis („diastereomeric ratio", abgekürzt „d.r."), ergibt. Der Enatiomerenüberschuss ist definiert als das Verhältnis (%R - %S) I (%R + %S), wobei %R der pro-

zentuale Anteil der R-Form und %S der prozentuale Anteil der S-Form an einen Chiralitäts- zentrum darstellt. Da die Verbindungen der Formeln IIB.1 und IIB.2 am C2-Atom die f?-Form aufweisen, kann nach der Hydrierung das nunmehr chirale Zentrum am C3-Atom entweder ebenfalls in der R- oder S-Form vorliegen. Somit können zwei Diastereomere vorliegen, nämlich die {2R, 3R)- oder trans-Form und die (2R, 3S)- oder cis-Form. Nachfolgend wird in der Regel vereinfachend von der trans- oder cis-Form gesprochen, wobei dann die vorgängig angesprochenen jeweiligen Diastereomere gemeint sind.

Mit dem erfindungsgemässen Verfahren kann die Hydrierung ausgehend von einem Gemisch von Verbindungen der Formeln IIC.1 und HC.2 durchgeführt werden, und trotzdem ein Diastereomerenüberschuss von entweder der trans- oder der cis-Form erhalten werden. Aus Gründen der Verfahrensoptimierung ist es jedoch vorteilhaft von entweder dem isolierten Z- oder dem isolierten E-Isomer auszugehen, da die Isolierung eines der Isomeren zusätzlich der Entfernung von Nebenprodukten ermöglicht.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt vom Z-Isomer als Edukt ausgegangen. Durch die Wahl eines entsprechenden Katalysators kann ausgehend vom Z-Isomer ein Verhältnis wahlweise selektiv zugunsten der eis- oder der trans-Form des Produktes erreicht werden. Als gute Selektivität wird dabei ein Verhältnis von grösser oder gleich 70 : 30, bevorzugt grösser oder gleich 75 : 25, besonders bevorzugt grösser oder gleich 80 : 20, insbesondere bevorzugt grösser oder gleich 85 : 15, ganz besonders bevorzugt grösser oder gleich 90 : 10, zugunsten der gewünschten eis- oder trans-Form definiert.

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren in Form der substituierten Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amin-Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IIA, IIB und NC können z.B. durch Dehydratisierung aus substituierten 4-Dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol- Verbindungen der allgemeinen Formel I ₁

erhalten werden. Die Dehydratisierung kann mittels Säuren erfolgen oder bevorzugt auch ge- mäss dem Verfahren wie es in der WO 2005/000788 A1 beschrieben ist. Die substituierten Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amin-Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IIA, IIB und HC können in Form eines Gemisches ihrer Stereoisomeren vorliegen. Diese können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden, voneinander getrennt werden.

Die Umsetzung der substituierten Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amin-Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IIA, IIB und MC zu substituierten Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindung- en der allgemeinen Formel III führt gegebenenenfalls ebenfalls zu einem Gemisch unterschiedlicher Stereoisomere, die nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden voneinander getrennt werden können. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chi- raler Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäu- re oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.

Die substituierten Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amin-Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IIA und IIB können in dem erfindungsgemässen Verfahren jeweils sowohl in Form ihrer Basen, ihrer Säuren als auch jeweils in Form ihrer Salze oder jeweils in Form entsprechender Solvate, vorzugsweise Hydrate, eingesetzt werden. Selbstverständlich können auch jeweils Mischungen aus zwei oder mehr der vorstehend genannten Verbindungen zum Einsatz kommen.

Sofern eine substituierte Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amin-Verbindung der allgemeinen Formeln II, IIA, IIB und MC in Form eines Salzes nach den erfindungsgemässen Verfahren umgesetzt wird, kann dieses bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Embonat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat, Saccharinat, Cyclamat und, besonders bevorzugt aus der Gruppe Chlorid, Sulfat, Saccharinat, Teoclat und Embonat.

üblicherweise liegen die Salze dabei in Form eines entsprechenden Säureadditionssalzes, z.B. als Hydrochlorid, vor.

Sofern die substituierten Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amin-Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IIA, IIB und MC oder die substituierten Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen der allgemeinen Formel Ml nach den erfindungsgemässen Verfahren in Form ihrer Basen erhalten werden, können sie nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren in die entsprechenden Salze, vorzugsweise in eines der vorstehend aufgeführten Salze, übergeführt werden.

Für das erfindungsgemässe Verfahren der Hydrierung der oben beschrieben Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IIA, IIB und NC mit Wasserstoff mittels homogener Katalyse sind Metallkomplexe des Rhodiums, Iridiums und Rutheniums, bevorzugt des Rhodiums und Iridiums, insbesondere des Rhodiums mit Diphosphin-Liganden besonders geeignet.

über die homogene katalytische von homoallylischen Aminen der allgemeinen Formel Il ist wenig bekannt ist. Umso mehr überrascht es, dass man ausgezeichnete Umsätze, Ausbeuten und sehr hohe optische Ausbeuten an gewünschten Stereoisomeren erzielen kann, insbesondere bei Verwendung von Rhodiumkomplexen. Es kann vorteilhaft sein, hierfür von stereochemisch reinen Edukten mit hoher chemischer Reinheit auszugehen. Gegebenenfalls können aber auch nicht aufbereitete Gemische, in denen gleichermassen Z- und E-Isomere vorliegen, eingesetzt werden.

Als Diphosphin-Liganden kommen zum Beispiel Diphosphine und Analoge in Frage, wie sie zum Beispiel in aktuellen übersichten zu finden sind, unter anderem in a) H. Brunner, W. Zettlmeier, Handbook of Enantioselective Catalysis. VCH Weinheim, 1993, Vol. 2, Seite 3ff.; b) R. Noyori, et al. in Catalytic Asymmetrie Synthesis Second Edition (I. Ojima, Ed.), Wiley- VCH, Weinheim, 2000, Seite 1ff.; c) E.N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Compre- hensive Asymmetrie Catalysis VoI I-Ill, Springer Berlin, 1999, und darin angegebene Referenzen.

Möglich sind generell achirale und chirale Strukturen der Art Sekundärphosphin-Gerüst-Se- kundärphosphin. Die zwei Sekundärphosphingruppen sind bevorzugt so an ein Gerüst gebunden, dass im Metallkomplex zusammen mit dem Metallatom ein 5- bis 10-gliedriger und bevorzugter 5- bis 8-gliedriger Ring gebildet wird. Die zwei Sekundärphosphingruppen sind endständig an den C-Atomen einer C ₂ -C ₈ -, bevorzugt C ₂ -C ₆ -, und besonders bevorzugt C ₂ - C ₄ -Kette gebunden, wobei C-Atome der Kette durch Heteroatome O, S, NH und/oder N-C ₁ -

C ₄ -Alkyl ersetzt und die Kohlenstoffkette Teil eines monozyklischen oder polyzyklischen Ringes sein können. Das Gerüst kann 2 bis 30, bevorzugt zwei bis 20 C-Atome und gegebenenfalls zusätzlich 2 bis 4 Heteroatome enthalten. Das Gerüst kann unsubstituiert oder substituiert sein, zum Beispiel mit C ₁ -C ₆ -AIKyI, C ₁ -C ₆ -AIkOXy, Ci-Cβ-Alkylthio, C ₄ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Phenylthio, Benzylthio, Halogen (bevorzugt F, Cl, Br) ₁ OH, TrKC-Cβ-AlkyOsilyl, Sekundäramino, -CO ₂ H, -SO ₃ H, -CO ₂ R', -SO ₃ R', -0-C(O)-R', -NH- C(O)R', -0-SO ₃ -R', und -NH-SO ₃ R', wobei R' für C ₁ -C ₆ -AIKyI, C ₄ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht. Bei dem Gerüst kann es sich um bivalente Reste von Alkanen, Heteroalkanen, Alkenen, Zykloalkanen, Zykloalkenen, Heterozykloalkanen, Heterozykloalkenen, Bizykloal- kanen, Bizykloheteroalkanen, Spirobiszykloalkanen, Spirobiszykloheteroalkanen, Arylenen, Heteroarylenen, Bisrarylenen, Bisheteroarylenen, Metallocenen wie zum Beispiel Ferroce- nen, wobei eine oder beide Phosphingruppen über eine Methylen, CrCi ₂ -Alkyliden, Pheny- len oder -CR"R ^* -Phenylen an den Cyclopentadienylring eines Metallocens gebunden sein können. R" und R ^* sind unabhängig voneinander zum Beispiel C ₁ -C ₆ -AIkVl, C ₁ -C ₆ -AIkOXy, oder Phenyl. Die freien Bindungen befinden sich an einem oder beiden Cyclopentadienyl- ringen. In den zyklischen Gerüsten befinden sich die freien Bindungen bevorzugt in 1 ,2-Stel- lungen und in 1 ,1 '-Bisarylen 6,6'-Stellung.

Die Sekundärphosphingruppen können auch über ein Sauerstoffatom an C-Atome des Gerüstes gebunden sein (es handelt sich dann um Phosphinite).

Die Chiralität der Diphosphinliganden kann auf einer planaren Isomerie (Ferrocene), Atrop- isomerie, der Anwesenheit asymmetrischer C-Atome und/oder P-Atome oder Kombinationen davon beruhen.

Beispiele für Gerüste von Atropisomeren sind 1 ,1 '-Bisaryle und -Bisheteroaryle (Bisaryle wie zum Beispiel Biphenyl, Binaphthyl oder Bisthiophenyl) mit in den 2,2'-Stellungen gebundenen sekundären Phosphingruppen und gegebenenfalls weiteren Substituenten besonders in der 6- oder in den 6,6'-Stellungen. Trivialnamen für solche Liganden sind Binap, Biphemp, Biphep und Solphos. Bekannt sind auch Bicyclopentane als Grundgerüst, die unter dem Trivialnamen Bicp käuflich sind.

Beispiele für Gerüste mit planarer Chiralität sind solche auf Basis von Ferrocenen mit zwei direkt an je einen der Cyclopentadienylringe gebundenen oder an einen Cyclopentadienylring in 1 ,2-Stellung gebundenen sekundären Phosphingruppen und gegebenenfalls chiralen

Substituenten an einem oder beiden Cyclopentadienylringen. Ein anderes Beispiel sind Fer- rocene, an die in 1 ,2-Stellung des Cyclopentadienylringes eine sekundäre Phosphingruppe und eine weitere sekundäre Phosphingruppe über ein asymmetrisches C-Atom gebunden ist. Ein weiteres Beispiel sind Ferrocene, an die in 1 ,2-Stellung des Cyclopentadienylringes eine sekundäre Phosphingruppe über ein asymmetrisches C-Atom und eine zweite sekundäre Phosphingruppe über 1 ,2-Phenylen gebunden ist. Trivialnamen für solche Liganden sind Jo- siphos, Walphos, Taniaphos, Mandyphos und Ferriphos.

Bekannt sind auch Diphosphine mit chiralen P-Ringen, die besonders besonders in einer oder beiden σ-Stellungen zum P-Atom substituiert sind, zum Beispiel Phospholane und Phosphetane. Solche sekundäre Phoshingruppen können in 1 ,2-Stellung von Benzol, Naphthalin, Thiophen, Benzothiophen, Ethan und Ferrocen gebunden sein. Bekannte Trivialnamen sind Rophos, Butiphane und Kephos.

Beispiele für Gerüste mit asymmetrischen C-Atomen sind offenkettige mit in 1 ,2-, 1 ,3- oder 1 ,4-Stellungen, aliphatische bizyklische Ringsysteme mit in den 1 ,2-Stellungen gebundenen sekundären Phosphingruppen, oder zyklische oder heterozyklische Fünfringe mit in 3,4-Stel- lungen gegebenenfalls über eine Methylengruppe gebundenen sekundären Phosphingruppen. Bekannt sind auch Fünfringe mit in 4-Stellung gebundener sekundärer Phosphingruppe und in 2-Stellung gebundener sekundärer Phosphinmethylgruppe. Trivialnamen für solche Liganden sind Diop, Bppm, Bzppm, Depyphos, Norphos und Prophos.

Beispiele für Diphosphine mit chiralen P-Atomen sind 1 ,2-Bis(sekundäphosphin)ethane mit unterschiedlichen Substituenten in den Phosphingruppen. Ein bekannter Vertreter ist unter dem Trivialnamen Dipamp erhältlich.

Die sekundären Phosphingruppen können gleiche oder verschiedene Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten und die beiden sekundären Phosphingruppen in den Di- phosphinen können gleich oder verschieden sein. Häufig können gute Ergebnisse erzielt werden, wenn die sekundären Phosphingruppen nicht identisch, sondern verschieden sind.

Die Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder substituiert sein und und/oder Hete- roatome ausgewählt aus der Gruppe O, S, -N= oder N(C ₁ -C ₄ -A^yI) enthalten. Sie können 1 bis 22, bevorzugt 1 bis 12, und besonders bevorzugt 1 bis 8 C-Atome enthalten.

Ein bevorzugtes Sekundärphosphin ist jenes, worin die Phosphingruppe zwei gleiche oder verschiedene Reste, ausgewählt aus der Gruppe lineares oder verzweigtes d-C ₁₂ -Alkyl; un- substituiertes oder mit C ₁ -C ₆ -AIkYl oder C _r C ₆ -Alkoxy substituiertes C ₅ -C ₁₂ -Cycloalkyl oder C ₅ -C ₁₂ -Cycloalkyl-CH ₂ -; Phenyl, Naphthyl, Furyl oder Benzyl; oder mit Halogen, Ci-C ₆ -Alkyl, Trifluormethyl, C ₁ -C ₆ -AIkOXy, Trifluormethoxy, (C ₆ H ₅ ) ₃ Si, (CrCi ₂ -Alkyl) ₃ Si, oder Sekundär- amino substituiertes Phenyl oder Benzyl, enthält.

Beispiele für P-Substituenten als Alkyl, das bevorzugt 1 bis 6 C-Atome enthält, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, und die Isomeren von Pentyl und Hexyl. Beispiele für P-Substituenten als gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Cycloalkyl sind Cyclo- pentyl, Cyclohexyl, Methyl- und Ethylcyclohexyl, und Dimethylcyclohexyl. Beispiele für P- Substituenten als mit Alkyl, und Alkoxy substituiertes Phenyl und Benzyl sind Methylphenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Ethylphenyl, Methylbenzyl, Methoxyphenyl, Dimethoxy- phenyl, Trimethoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Bis-trifluormethylphenyl, Tris-trifluormethyl- phenyl, Trifluormethoxyphenyl, Bis-trifluormethoxyphenyl, Fluor- und Chlorphenyl und 3,5- Dimethyl-4-methoxyphenyl.

Bevorzugte sekundäre Phosphingruppen sind solche, die gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus der Gruppe C ₁ -C ₆ -AIkYl, unsubstituiertes oder mit 1 bis 3 C ₁ -C ₄ -AIkYl oder C ₁ -C ₄ -AIkOXy substituiertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Benzyl und besonders Phenyl, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 C _r C ₄ -Alkyl, C ₁ -C ₄ -AIkOXy, d-CrFluoralkyl oder CrCt-Fluoralkoxy, F und Cl.

Die Sekundärphosphinogruppe entspricht bevorzugt der Formel -PR ₁₆ R ₁₇ , worin R ₁₆ und R ₁₇ unabhängig voneinander einen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 18 C-Atomen darstellen, der unsubstituiert oder substituiert ist mit C ₁ -C ₆ -AIkYl, Trifluormethyl, C ₁ -C ₆ -AIkOXy, Trifluormethoxy, (d-d-Alkyl^amino, (C ₆ H ₅ ) ₃ Si, (C ₁ -C ₁₂ -AIkYl) ₃ Si, Halogen, und/oder Heteroatome O enthält.

Bevorzugt sind R ₁₆ und R ₁₇ Reste, ausgewählt aus der Gruppe lineares oder verzweigtes C ₁ - C ₆ -Alkyl, unsubstituiertes oder mit ein bis drei C ₁ -C ₄ -AIkYl oder C ₁ -C ₄ -AIkOXy substituiertes Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Furyl, unsubstituiertes oder mit ein bis drei C ₁ -C ₄ -AIkYl oder C ₁ - C ₄ -Alkoxy substituiertes Benzyl, und insbesondere unsubstituiertes oder mit ein bis drei F, Cl, C ₁ -C ₄ -AIkYl, C ₁ -C ₄ -AIkOXy, d-C ₄ -Fluoralkyl oder C _r C ₄ -Fluoralkoxy substituiertes Phenyl.

Besonders bevorzugt bedeuten R ₁₆ und Ri ₇ Reste, ausgewählt aus der Gruppe Ci-C ₆ -Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Furyl, und unsubstituiertes oder mit ein bis drei F, Cl, C ₁ -C ₄ -AIKyI, C ₁ -C ₄ -AIkOXy und/oder C ₁ -C ₄ -Fluoralkyl substituiertes Phenyl.

Wenn R ₁₆ und Ri ₇ in der Gruppe -PR ₁₆ R ₁₇ verschieden sind, dann liegen Liganden vor, die zusätzlich P-chiral sind.

Bei der sekundären Phosphingruppe kann es sich um zyklisches Sekundärphosphino handeln, zum Beispiel solche der Formeln

die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind mit d-Cβ-Alkyl, C ₄ -C ₈ -Cycloalkyl, C ₁ -C ₆ -AIkOXy, C ₁ -C ₄ -Alkoxy-C ₁ -C ₄ -Alkyl, Phenyl, C ₁ -C ₄ -A^yI- oder CrOrAlkoxyphenyl, Ben- zyl, CrC ₄ -Alkyl- oder C ₁ -C ₄ -Alkoxybenzyl, Benzyloxy, C _r C ₄ -Alkyl- oder d-C^AIkoxybenzyl- oxy, oder CrC ₄ -Alkyliden-dioxyl.

Die Substituenten können in einer oder beiden σ-Stellungen zum P-Atom gebunden sein, um chirale C-Atome einzuführen. Bei den Substituenten in einer oder beiden σ-Stellungen handelt es sich bevorzugt um C ₁ -C ₄ -A^yI oder Benzyl, zum Beispiel um Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Benzyl oder -CH ₂ -O-C ₁ -C ₄ -Alkyl beziehungsweise -CH ₂ -O-C ₆ -C ₁₀ -Aryl.

Bei Substituenten in den /?,κ-Stellungen kann es sich zum Beispiel um C ₁ -C ₄ -A^yI, C ₁ -C ₄ -Al- koxy, Benzyloxy, oder -0-CH ₂ -O-, -O-CHCd-C^AlkyO-O-, und -O-C(C ₁ -C ₄ -Alkyl) ₂ -O- handeln. Einige Beispiele sind Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, -O-CH(Methyl)-O-, und -0-C(Me- thyl) ₂ -O-.

Je nach Art der Substitution und Anzahl der Substituenten können die zyklischen Phosphin- reste C-chiral, P-chiral oder C- und P-chiral sein.

An zwei benachbarte C-Atome in den Resten der obigen Formeln kann ein aliphatischer 5- oder 6-Ring oder Benzol ankondensiert sein.

Das zyklische Sekundärphosphino kann zum Beispiel den nachfolgenden Formeln (nur eines der möglichen Diastereomeren ist angegeben) entsprechen,

worin die Reste R' und R" für C ₁ -C ₄ -AIkYl, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, Benzyl, oder -CH ₂ -O-Ci-C ₄ -Alkyl beziehungsweise -CH ₂ -O-C ₆ -C ₁₀ -Aryl stehen, und R' und R" gleich oder voneinander verschieden sind.

Die zwei Sekundärphosphinoreste -PR ₁₆ R ₁₇ in Diphosphinen bedeuten bevorzugt unabhängig voneinander nicht-zyklisches Sekundärphosphin ausgewählt aus der Gruppe -P(C ₁ -C ₆ -AIkYl) ₂ , -P(C ₅ -C ₈ -Cycloalkyl) ₂ , -P(C ₇ -C ₈ -Bicycloalkyl) ₂ , -P(o-Furyl) ₂ , -P(C ₆ H ₅ ) ₂ , -P[2-(C ₁ -C ₆ -Alkyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[S-(C ₁ -C ₆ -AIkYl)C ₆ H ₄ J ₂ , -P[4-(C ₁ -C ₆ -Alkyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[2-(C ₁ -C ₆ -Alkoxy)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[S-(C ₁ -C ₆ -AIkO- Xy)C ₆ H ₄ J ₂ , -P[2-(Trifluormethyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[3-(Trifluormethyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[4-(Trifluormethyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[3,5-Bis(trifluormethyl)C ₆ H ₃ ] ₂ , -P[3,5-Bis(C ₁ -C ₆ -Alkyl) ₂ C ₆ H ₃ ] ₂ , -P[3,5-Bis(C ₁ -C ₆ -Alkoxy) ₂ C ₆ H ₃ ] ₂ , und -P[3,5-Bis(C ₁ -C ₆ -Alkyl) ₂ -4-(C ₁ -C ₆ -Alkoxy)C ₆ H ₂ ] ₂ , oder zyklisches Phosphin, ausgewählt aus der Gruppe

die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind mit C ₁ -C ₄ -AIKyI ₁ C ₁ -C ₄ -AIKoXy, C ₁ - C ₄ -AIKoXy-C ₁ -C ₂ -AIKyI, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, oder C ₁ -C ₄ -AIKyliden-dioxyl.

Einige spezifische Beispiele sind -P(CH ₃ ) ₂ , -P(i-C ₃ H ₇ ) ₂ , -P(n-C ₄ H ₉ ) _2> -P(i-C ₄ H ₉ ) ₂ , -P(t-C ₄ H ₉ ) ₂ , -P(C ₅ H ₉ ), -P(C ₆ Hn) ₂ , -P(Norbornyl) ₂ , -P(o-Furyl) ₂ , -P(C ₆ H ₅ ) ₂ , P[2-(Methyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , P[3-(Me- thyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[4-(Methyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[2-(Methoxy)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[3-(Methoxy)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[4-(Metho- xy)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[3-(Trifluormethyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[4-(Trifluormethyl)C ₆ H ₄ ] ₂ , -P[3,5-Bis(trifluormethyl)- C ₆ H ₃ J ₂ , -P[3,5-Bis(methyl) ₂ C ₆ H ₃ ] ₂ , -P[3,5-Bis(methoxy) ₂ C ₆ H ₃ ] ₂ , und -P[3,5-Bis(methyl) ₂ -4-(me- IhOXy)C ₆ H ₂ J ₂ , und solche der Formeln

worin

R' Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxy-methyl, Ethoxymethyl oder

Benzyloxymethyl darstellt und R" unabhängig die gleiche Bedeutung wie R' hat.

Bevorzugte Diphosphinliganden sind ausgewählt aus solchen der Formeln:

A) Liganden der allgemeinen Formel:

(B) Liganden der allgemeinen Formel:

(C) Liganden der allgemeinen Formel:

(D-G) Liganden der allgemeinen Formeln:

In den Liganden der allgemeinen Formeln A bis G bedeuten X ₁ und X ₂ P-gebundene sekundäre Phosphingruppen, einschliesslich der Ausgestaltungen und Bevorzugungen.

Ein ganz besonders bevorzugter Ligand der allgemeinen Formel A weist als Rest Xi und X ₂ jeweils eine unsubstituierte Diphenylphosphingruppe auf.

Ein ganz besonders bevorzugter Ligand der allgemeinen Formel B weist als Rest X ₁ eine Di- (2-Furyl)phosphingruppe, als Rest X ₂ eine Dixylylphosphingruppe, und als Rest R eine Methylgruppe auf.

Ein ganz besonders bevorzugter Ligand der allgemeinen Formel C weist als Rest X ₁ eine Di- xylylphosphingruppe, als Rest X ₂ ebenfalls eine Dixylylphosphingruppe, und als Rest R eine Methylgruppe auf.

Ganz besonders bevorzugte Liganden der allgemeinen Formeln D, F und G weisen als Rest X ₁ und X ₂ jeweils eine unsubstituierte Diphenylphosphingruppe auf.

Ein ganz besonders bevorzugter Ligand der allgemeinen Formel E weist als Rest X ₁ eine Dixylylphosphingruppe und als Rest X ₂ eine Dicyclohexylphosphingruppe auf.

R in den allgemeinen Formeln B und C steht für die möglichen Reste C ₁ -C ₄ -AIKyI, bevorzugt Methyl, C ₆ -C ₁₀ -Aryl, bevorzugt Phenyl, oder C ₇ -C ₁₂ -Aralkyl, bevorzugt Benzyl.

Weiterhin bevorzugte Liganden sind solche der allgemeinen Formeln H und I:

X, worin X ₃ und X ₄ unabhängig voneinander H, OH, C ₁ -C ₄ -AIKyI, C ₁ -C ₄ -AIkOXy, Benzyloxy, - CH(C ₁ -C ₄ -AIKyI)- oder -CH(Phenyl)-, vorzugsweise je -OH bedeuten.

Schliesslich sind bevorzugte Diphosphin-Liganden generell solche, mit denen sich ein Dia- stereomeren Verhältnis zugunsten entweder der trans- oder der cis-Form von grösser oder gleich 70 : 30, bevorzugt grösser oder gleich 75 : 25, besonders bevorzugt grösser oder gleich 80 : 20, insbesondere bevorzugt grösser oder gleich 85 : 15, ganz besonders bevorzugt grösser oder gleich 90 : 10 erreichen lässt.

Ganz besonders bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens sind: a) Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel HC.1

einsetzt, der Diphosphinligand ausgewählt ist aus einer Verbindung der Formeln A bis F, und als Verbindung der Formel III überwiegend das Diastereomere (2R,3/?)-[3-(3-Methoxy-phe- nyl)-2-methyl-pentyl]-dimethyl-amin erhalten wird, wobei das Diastereomerenverhältnis (2R,3R):(2S,3R) bei grösser oder gleich 75 : 25 liegt.

b) Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIC.1

einsetzt, der Diphosphinligand ausgewählt ist aus einer Verbindung der Formeln G, H oder I gemäss Anspruch 13, und als Verbindung der Formel III überwiegend das Diastereomere (2S,3R)-[3-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl]-dimethyl-amin erhalten wird, wobei das Diastereomerenverhältnis (2S,3R):(2R,3R) bei grösser oder gleich 75 : 25 liegt.

Die disekundären Diphosphine, einschliesslich der Ausgestaltungen und Bevorzugungen, sind Liganden für Metallkomplexe von Rhodium, Iridium und Ruthenium, bevorzugt von Rhodium und Iridium, insbesondere des Rhodiums, die hervorragende Katalysatoren oder Katalysatorvorläufer für die asymmetrische Hydrierung der prochiralen oder chiralen, ungesättigten, organischen Verbindungen der allgemeinen Formel Il darstellen.

Die Metallkomplexe können je nach Oxidationszahl und Koordinationszahl des Rhodiums weitere Liganden und/oder Anionen enthalten. Es kann sich auch um kationische Metallkomplexe handeln. Solche analogen Metallkomplexe und deren Herstellung sind vielfach in der Literatur beschrieben.

Die Metallkomplexe können zum Beispiel den allgemeinen Formeln IV und V entsprechen,

A ₁ MeL _n (IV), (A ₁ MeUf ⁺⁾ (E-), (V),

worin A ₁ für einen Diphosphin-Liganden, einschliesslich der Ausgestaltungen und Bevorzugungen, insbesondere der Formeln A bis I, steht,

L für gleiche oder verschiedene monodentate, anionische oder nicht-ionische Liganden steht, oder zwei L für gleiche oder verschiedene bidentate, anionische oder nicht-ionische Liganden steht; n für 2, 3 oder 4 steht, wenn L einen monodentaten Liganden bedeutet, oder n für 1 oder 2 steht, wenn L einen bidentaten Liganden bedeutet; z für 1 , 2 oder 3 steht;

Me = Rhodium (Rh), Iridium (Ir) und Ruthenium (Ru), bevorzugt Rh und Ir, insbesondere Rh bedeutet; wobei das Metall die Oxidationsstufen 0, 1 , 2, 3 oder 4 aufweist; E- das Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure ist; und die anionischen Liganden die Ladung der Oxidationsstufen 1 , 2, 3 oder 4 des Metalls ausgleichen.

Monodentate nicht-ionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe der Olefine (zum Beispiel Ethylen, Propylen), AIIyIe (AIIyI, 2-Methallyl), solvatisierenden Lösungsmitteln (Nitrile, lineare oder cyclische Ether, gegebenenfalls N-alkylierte Amide und Lactame, Amine, Phosphine, Alkohole, Carbonsäureester, Sulfonsäurester), Stickstoffmonoxid und Kohlenmonoxid.

Monodentate anionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe Halogenid (F, Cl, Br, I), Pseudohlogenid (Cyanid, Cyanat, Isocyanat) und Anionen von Carbonsäuren, Sulfonsäuren und Phosphonsäuren (Carbonat, Formiat, Acetat, Propionat, Me- thylsulfonat, Trifluormethylsulfonat, Phenylsulfonat, Tosylat).

Bidentate nicht-ionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe der linearen oder cyclischen Diolefine (zum Beispiel Hexadien, Cyclooctadien, Norbomadien), Dinitrile (Malondinitril), gegebenenfalls N-alkylierte Carbonsäurediamide, Diaminen, Diphos- phinen, Diolen, Acetonylacetonate, Dicarbonsäurediester und Disulfonsäurediester.

Bidentate anionische Liganden können zum Beispiel ausgewählt sein aus der Gruppe der Anionen von Dicarbonsäuren, Disulfonsäuren und Diphosphonsäuren (zum Beispiel von

Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methylendisulfonsäure und Methylen- diphosphonsäure).

Bevorzugte Metallkomplexe sind auch solche, worin E für -Cl ^" , -Br ^" , -I ^" , CIO ₄ ^" , CF ₃ SO ₃ ^" , CH ₃ SO ₃ ^" , HSO ₄ ^" , BF ₄ ^" , B(Phenyl) ₄ ^" , B(C ₆ F ₅ ) ₄ ^" , B(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl) ₄ \ PF ₆ ^" , SbCI ₆ ^" , AsF ₆ ^" oder SbF ₆ ^" steht.

Insbesondere bevorzugte Metallkomplexe entsprechen den Formeln VI und VII,

[A ₁ Me ₁ YZ] (VI), [A ₁ Me ₁ Y] ⁺ E ₁ - (VII),

worin

A ₁ für einen Diphosphin-Liganden, einschliesslich der Ausgestaltungen und Bevorzugungen, insbesondere der Formeln A bis I, steht;

Me ₁ Rhodium (Rh) und Iridium (Ir), insbesondere Rh bedeutet;

Y für zwei Olefine oder ein Dien steht;

Z Cl, Br oder I bedeutet; und

E ₁ ^" das Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure darstellt.

Bei Y in der Bedeutung als Olefin kann es sich um C ₂ -C ₁₂ -, bevorzugt C ₂ -C ₆ - und besonders bevorzugt C ₂ -C ₄ -Olefine handeln. Beispiele sind Propen, But-1-en und besonders Ethylen. Das Dien kann 5 bis 12 und bevorzugt 5 bis 8 C-Atome enthalten und es kann sich um of- fenkettige, cyclische oder polycyclische Diene handeln. Die beiden Olefingruppen des Diens sind bevorzugt durch ein oder zwei CH ₂ -Gruppen verbunden. Beispiele sind 1 ,3-Pentadien, Cyclopentadien, 1 ,5-Hexadien, 1 ,4-Cyclohexadien, 1 ,4- oder 1 ,5-Heptadien, 1 ,4- oder 1 ,5- Cycloheptadien, 1 ,4- oder 1 ,5-Octadien, 1 ,4- oder 1 ,5-Cyclooctadien und Norbomadien.

Bevorzugt stellt Y zwei Ethylen oder 1 ,5-Hexadien, 1 ,5-Cyclooctadien oder Norbomadien dar.

In Formel VI steht Z bevorzugt für Cl oder Br. Beispiele für E ₁ sind CIO ₄ ^" , CF ₃ SO ₃ ^" , CH ₃ SO ₃ ^" , HSO ₄ ^" , BF ₄ ^" , B(Phenyl) ₄ ^" , PF ₆ ^" , SbCI ₆ ^" , AsF ₆ ^" oder SbF ₆ ^" .

Rutheniumkomplexe können zum Beispiel der Formel VIII entsprechen,

worin

Z Cl, Br oder I bedeutet; A ₁ für eine Verbindung der Formeln I oder Ia steht; L für gleiche oder verschiedene Liganden steht; E ^" das Anion einer Sauerstoffsäure, Mineralsäure oder Komplexsäure ist; S für ein koordinationsfähiges Lösungsmittel als Ligand steht; und a 1 bis 3, b 0 bis 4, c 0 bis 6, d 1 bis 3, e 0 bis 4, f 1 bis 3, g 1 bis 4, h 0 bis 6 und k 1 bis 4 bedeuten, wobei die Gesamtladung des Komplexes neutral ist.

Für die Verbindungen der Formel VIII gelten die zuvor dargestellten Bevorzugungen für Z, Ai, L und E ^" . Bei den Liganden L kann es sich zusätzlich um Arene oder Heteroarene (zum Beispiel Benzol, Naphthalin, Methylbenzol, XyIoI, Cumol, 1 ,3,5-Mesitylen, Pyridin, Biphenyl, Pyrrol, Benzimidazol oder Cyclopentadienyl) und Metallsalze mit Lewissäurefunktion (zum Beispiel ZnCI ₂ , AICI ₃ , TiCI ₄ und SnCI ₄ ) handeln. Bei den Lösungsmittelliganden kann es sich zum Beispiel um Alkohole, Amine, Säureamide, Lactame und Sulfone handeln.

Komplexe dieser Art sind in der nachfolgend erwähnten Literatur und der darin zitierten Literatur beschrieben:

D. J. Ager, S. A. Laneman, Tetrahedron: Asymmetry, 8, 1997, 3327 - 3355; T. Ohkuma, R. Noyori in Comprehensive Asymmetrie Catalysis (E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Eds.), Springer, Berlin, 1999, 199-246;

J. M. Brown in Comprehensive Asymmetrie Catalysis (E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Eds.), Springer, Berlin, 1999, 122 - 182;

T. Ohkuma, M. Kitamura, R. Noyori in Catalytic Asymmetrie Synthesis, 2 ^nd Edition (I. Ojima, Ed.), Wiley-VCH New York, 2000, 1 - 110; N. Zanetti, et al. Organometallics 15, 1996, 860.

Die Metallkomplexe werden nach in der Literatur bekannten Methoden hergestellt (siehe z.B. Comprehensive Asymmetrie Catalysis I bis III, Springer Verlag, Berlin, 1999, und darin zitierte Literatur).

Das erfindungsgemässe Verfahren kann hinsichtlich der Verfahrensparameter für die Hydrierung, also unter den Bedingungen hinsichtlich Druck, Temperatur, Lösungsmittel und Mengen, gemäss dem aus den Stand der Technik gebräuchlichen Bedingungen durchgeführt werden.

Die wichtigsten Parameter sind wie folgt zusammengefasst:

Das erfindungsgemässe Verfahren kann bei tiefen oder erhöhten Temperaturen, zum Beispiel Temperaturen von -20 bis 150 ⁰ C, bevorzugt von -10 bis 100 ⁰ C ₁ und besonders bevorzugt von 10 bis 80 ⁰ C durchgeführt werden. Die optischen Ausbeuten sind im allgemeinen bei tieferer Temperatur besser als bei höheren Temperaturen.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann bei Normaldruck oder überdruck durchgeführt werden. Der Druck kann zum Beispiel von 10 ⁵ bis 2x10 ⁷ Pa (Pascal) betragen. Hydrierungen werden bevorzugt bei überdruck durchgeführt.

Katalysatoren werden bevorzugt in Mengen von 0,00001 bis 10 Mol-%, besonders bevorzugt 0,0001 bis 5 Mol-%, und insbesondere bevorzugt 0,001 bis 2 Mol-% verwendet, bezogen auf die zu hydrierende Verbindung.

Die Herstellung der Liganden und Katalysatoren sowie die Hydrierung kann ohne oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei ein Lösungsmittel oder Gemische von Lösungsmitteln eingesetzt werden können. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel aliphatische, cycloaliphatiche und aromatische Kohlenwasserstoffe (Pentan, Hexan, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, XyIoI), aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Chloroform, Di- und Tetrachlorethan), Nitrile (Ace- tonitril, Propionitril, Benzonitril), Ether (Diethylether, Dibutylether, t-Butylmethylether, Ethylen- glykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofu- ran, Dioxan, Diethylenglykolmonomethyl- oder monoethyether), Ketone (Aceton, Methyliso- butylketon), Carbonsäureester und Lactone (Essigsäureethyl- oder -methylester, Valerolac- ton), N-substituierte Lactame (N-Methylpyrrolidon), Carbonsäureamide (Dimethylacetamid, Dimethylformamid), acyclische Harnstoffe (Dimethylimidazolin), und Sulfoxide und Sulfone (Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetramethylensulfoxid, Tetramethylensulfon) und Alkohole (Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykolmono- ethylether, Diethylenglykolmonomethylether, Trifluorethanol) und Wasser. Die Lösungsmittel können alleine oder in Mischung von wenigstens zwei Lösungsmitteln verwendet werden.

Es kann vorteilhaft sein, die Reaktion in Gegenwart von im Reaktionsgemisch löslichen Metall- beziehungsweise Ammoniumhalogeniden durchzuführen, zum Beispiel Alkalimetallchloriden, -bromiden und -iodiden, oder quatemären Ammoniumhalogeniden wie zum Beispiel Tetrabutylammoniumiodid.

Besonders zweckmässig kann es sein, zum Beispiel wenn das Substrat als freie Base eingesetzt wird, die Hydrierung in Gegenwart von Säuren durchzuführen, zum Beispiel

organischen Säuren wie Sulfonsäuren (Methansulfonsäure, Trifluormethansäure), Carbonsäuren (Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure), Phosphonsäuren (Methanphosphonsäure), Mineralsäuren Halogenwasserstoffsäuren (HCl, HBr, Hl), Schwefelsäure, Phosphorige Säure, Phosphorsäure (siehe zum Beispiel US-A-5,371 ,256, US-A-5,446,844 und US-A-5,583,241 und EP-A-O 691 949). Die Säure kann so gewählt werden, dass man direkt ein gewünschtes Salz des Wirkstoffs erhält. Entsprechend kann die Menge an Säure bis zu 1 äquivalent oder mehr betragen, zum Beispiel ein überschuss bis zu 1 ,5 äquivalente, bezogen auf die Menge des zu hydrierenden Substarts. Ein geeigneter Mengenbereich ist 0,01 bis 1 äquivalente Säure, bezogen auf die Menge des zu hydrierenden Substrats.

Die als Katalysatoren verwendeten Metallkomplexe können als getrennt hergestellte isolierte Verbindungen zugegeben werden, oder bevorzugt auch in situ vor der Reaktion gebildet und dann mit dem zu hydrierenden Substrat vermischt werden. Es kann vorteilhaft sein, bei der Reaktion unter Verwendung von isolierten Metallkomplexen zusätzlich Liganden zuzugeben, oder bei der in situ Herstellung einen überschuss der Liganden einzusetzen. Der überschuss kann zum Beispiel 1 bis 10 und vorzugsweise 1 bis 5 Molprozent betragen, bezogen auf die zur Herstellung verwendete Metallverbindung.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird im allgemeinen so durchgeführt, dass man den Katalysator vorlegt und dann das Substrat, gegebenenfalls Reaktionshilfsmittel und die gasförmige anzulagernde Verbindung in Form von Wasserstoff vorzugsweise aufpresst. Das Verfahren kann in verschiedenen Reaktortypen kontinuierlich oder satzweise durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren chiralen organischen Verbindungen sind aktive Substanzen oder Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Substanzen, insbesondere im Bereich der Herstellung von Pharmazeutika.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Gaschromatische (GC) Bestimmungen werden folqendermassen durchgeführt: a) Probenvorbereitung: Zu dem Probenmaterial wird tert-Butyl-methylether hinzugegeben. Hydrochloride werden mit Dowex MWA-1 zur Base freigesetzt. Die klare organische Phase wird injiziert. b) Gaschromatische Bedingungen: Kapillarsäure: 6% Cyanoproyl-phenyl, 94% dimethylpolysiloxan, z.B. Optima 1301 -DF 30 m x 0,32 mm, 1 ,0 μm Filmdicke; Trägergas:

Helium; Vordruck: 70 kPa; Split: 20 ml/min; Ofentemperaturprogramm: Initial 160°C/5 min; Rate 5 ⁰ C / min; 19O ⁰ C/ 9 min; Rate 107 min.; 250 ⁰ C/ 14 min; Detektor/Temperatur: FID/260°C

A) Herstellung von Ausqanqsverbindungen rVerbindungen der allgemeinen Formel (ll)l:

Beispiel A1 :

(Z.B-(2R)-r3-(3-Methoxy-phenvπ-2-methyl-pent-3-envn-dimethy l-amin In einem 250 ml Dreihalskolben mit Thermometer, mechanischem Druckluftrührer, Rückflusskühler und ölbadheizung werden 28,7g (0,1mol) (2S,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-me- thoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol hydrochlorid vorgelegt und mit 150 ml wässriger 36 Gew.-%-iger Salzsäure versetzt. Es wird 1 h Stunde auf 100 ⁰ C erwärmt. Die Mischung wird auf 20 ⁰ C abgekühlt und bei 20 ⁰ C unter Kühlung mit 33 Gew.-%-iger Natronlauge einen pH- Wert von 11 eingestellt. Es wird 150ml Essigsäureethylester zugesetzt, 10 min gerührt, der Rührer abgestellt, die Phasen getrennt und der Essigsäureethylester am Rotationsverdampfer bei 60°C bis zu einem Druck von 10 mbar abdestilliert. Der ölige Rückstand besteht aus (Z,£)-(2RH3-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimeth yl-amin mit einer GC-Reinheit von 86%, einem Z/E- Verhältnis von 6,5:1 und einer Ausbeute von 21g (90% der Theorie). Bei der Reinheitsuntersuchung wurde kein Ausgangsprodukt und 8,5% des (Z,£)-[3-(3-Methoxy- phenyl)-2-methyl-pent-2-enyl]-dimethyl-amins gefunden.

Beispiel A2:

(Z)-(2R)-r3-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyll-dime thyl-amin

201 g (0,86 mol) einer Mischung aus (Z)-(2R)-[3-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-di- methyl-amin, (E)-(2f?)-[3-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimeth yl-amin und Nebenprodukten (siehe Beispiel 1 ) wird in 1 I Aceton gelöst und mit 15,5 g (0,86 mol) Wasser versetzt. Anschließend wird 94,0 g (0,87 mol) Trimethylchlorsilan zugetropft und bei 5°C - 8°C für 72 h gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit Aceton nachgewaschen. Anschliessend wird das Produkt im Trockenschrank bei 80-120 mbar und 40 - 50° C getrocknet. Das erhaltene (Z)-(2f?)-[3-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dime- thyl-amin hydrochlorid-Rohprodukt wird in 513 ml Wasser gelöst und mit Natronlauge ein pH von 11-12 eingestellt. Die wässrige Lösung wird mit 500 ml Ethylacetat versetzt und das Produkt extrahiert. Die abgetrennte Ethylester-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das so erhaltene (Z)-(2/?)-[3-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl- pent-3-enyl]-dimethyl-amin wird in 733 ml Aceton gelöst und mit 11 ,2 g (0,63 mol) Wasser versetzt. Es wird langsam 67,8 g (0,63 mol) Trimethylchlorsilan zugegeben. Das Reaktions-

gemisch wird bei 5-8° C für 72 Stunden gerührt. Anschliessend wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Aceton nachgewaschen. Das Produkt wird im Trockenschrank bei 80-120 mbar und 45-50° C für 16 Stunden getrocknet.

Die Ausbeute beträgt 134,4 g (58 %) mit einer Reinheit von 100,0 %. Das Verhältnis von Z- zu E-Isomer beträgt 99,05 : 0,95.

B) Hydrierungen (Herstellung der beiden Diastereomere (2R, 3R)-[3-(3-Methoxy-phenyl)-2- methyl-pentyl]-dimethyl-amin und (2R, 3S)-[3-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl]-dimethyl- amin)

Beispiel B1 : Allgemeines Verfahren zur katalvtischen Hydrierung:

Ein Autoklav wird bei einem angelegtem Druck von 10-12 bar mit Argon gefüllt und wieder entladen. Diese Operation wird viermal durchgeführt. Nun werden 0,5 g (2,14 mmol) des ge- mäss Beispiel A.2 erhaltenen (Z)-(2R)-[3-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethy l- amins_und 5 ml frisch destilliertes Ethanol in einem 10 ml-Schlenkgefäss mit Magnetrührer plaziert und dieses sechsmal einer Sequenz aus Anlegen von einem hohem Vakuum und entspannen mit Argon ausgesetzt. Die Lösung wird mit Hilfe eines Eisbades auf 0°C abgekühlt und anschliessend vorsichtig 70 μl (1 ,07 mmol) Methansulfonsäure zugegeben. In einem weiterem, nach obigem Verfahren unter Argon gesetztem, 10 ml-Schlenkgefäss werden [Rh(nbd) ₂ ] BF ₄ (3,2 mg; 0,0086 mmol) und (S)-Solphos (Ligand A, 6,0 mg; 0,0090 mmol) gegeben und in 5 ml Ethanol gelöst. Beide Lösungen werden für 10 min bei RT gerührt und anschliessend mittels Kanülen und leichtem Argonstrom in den Autoklaven überführt. Der Autoklav wird mit Wasserstoffgas gefüllt (10 bar, viermal) und schliesslich Wasserstoffgas bei 10 bar aufgepresst. Die Temperatur wird bei 25°C gehalten und Rühren gestartet. Nach 67,5 h Reaktionszeit wird der Druck auf Normaldruck entspannt. Es wird eine klare Lösung erhalten. Das Produkt wird mittels Rotationsverdampfer bei etwa 40 ⁰ C Badtemperatur zur Trockene eingeengt. Die Reinheit wird mittels GC zu 94,1% ermittelt und das Diastereome- renverhältnis von (2R,3R) zu (2R,3S) respektive transxis-Verhältnis wird zu 91 ,7 : 8,3, respektive 11 ,1 : 1 bestimmt.

Beispiel B2:

Die Ergebnisse des Beispiels B1 und weiterer analog dem Verfahren gemäss Beispiel B1 durchgeführter Experimente sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 :

Liganden: Die Strukturen der verwendeten Liganden sind nachfolgend abgebildet:

Anmerkung:

über die Hydrierung von homoallylischen Aminen ist nur wenig bekannt. Erstaunlicherweise gelingt es jedoch mit der homogenen Katalyse durch Variation des Katalysators selektiv beide Diastereomeren (2R, 3R)- [3-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl]-dimethyl-amin und (2R, 3S)-[3-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pentyl]-dimethyl-amin in hoher Ausbeute und optischer Reinheit herzustellen.

Vorteilhaft für die erfolgreiche hochselektive Hydrierung ist in der Regel der Einsatz von gereinigtem Ausgangsprodukt. Dazu wird das aus der Eliminierung anfallende Gemisch von (Z)-(2R)-[3-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethy l-amin, (E)-(2f?)-[3-(3-Methoxy- phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethyl-amin und weiteren unbekannten Nebenprodukten einer Hydrochloridfällung unterzogen.

Im Fall der Hydrierung von (Z)-(2R)-[3-(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethy l- amin mit einem homogenen Rhodiumkatalysator enthaltend den Liganden (S)-A wird eine Reinheit von 94,1% und ein Diastereomerenverhältnis der (2R,3R)- zur (2R,3S)- Verbindung von 1 1 ,1 :1 erreicht. Erstaunlicherweise liefert auch die Hydrierung mit einem Rhodiumkatalysator, der das andere Enantiomere des Liganden A, nämlich (R)-A enthält, fast gleiche Dia- steromerenverhältnisse wie bei dem Liganden (S)-A. Es kann daher angenommen werden,

dass auch ein Katalysator mit racemischem Ligand gute Ergebnisse erbringt, was einen erheblichen wirtschaftlichen Vorteil darstellt.

Wird der Ligand H eingesetzt, wird das andere Diastereomere, die (2f?,3S)-Verbindung mit einer Reinheit von etwa 97% und einem Diastereomerenverhältnis von 29:1 (97%) erhalten.