Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trizyklischen Verbindungen der Formel (I)

ausgehend von Verbindungen der Formel (II)

worin X, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , U, Ai, A , A und A wie nachfolgend beschrieben definiert sind.

Die Herstellung von Verbindungen gemäß Formel (I) ist z. B. aus W02018/104214, WO2015/067646, WO2015/067647 oder WO2016/174052 bekannt. Die Herstellung erfolgt dabei mittels Palladium- katalysierter Suzuki-Kupplung unter Verwendung von Pyrazol-Boronsäure-Derivaten oder den entsprechenden Arylboronsäure-Derivaten. Nachteilig bei diesem Verfahren ist die Verwendung kostenintensiver, hoher Katalysator-Beladungen zwischen 5 bis 10 mol% Palladium sowie die technisch aufwendige Herstellung und notwendige Isolation der zum Teil wenig stabilen Boronsäure-Derivate.

Auf Grund der Bedeutung von trizyklischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als neuartige agrochemische Wirkstoffe oder Vorstufen für diese, besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereitzustellen, das großtechnisch und kostengünstig eingesetzt werden kann und die oben beschriebenen Nachteile, insbesondere die hohe Katalysatorbeladung und die schwierige Isolation der Boronsäure-Derivate umgeht. Auch ist es erstrebenswert, die speziellen /V-Arylpyrazol- Derivate mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit zu erhalten, so dass die Zielverbindung vorzugsweise keiner weiteren eventuell aufwendigen Aufreinigung unterzogen werden muss.

Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) worin

R ¹ für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C ₁ -C ₄ - Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C _t -Alkoxy steht, R ² für Halogen, Trifluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfanyl, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C _t -Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C _t -Alkoxy steht und

R ³ für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C ₁ -C ₄ - Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C ₄ -Alkoxy steht, R ⁴ für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-Cs-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl steht,

U für Sauerstoff oder eine Gruppe N(R ⁵ ) steht, wobei

R ⁵ für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes (YCe-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl steht, Ai für ('-Re, steht,

A ₂ für C-R ₇ steht,

A ₃ für C-Rs oder N steht,

A ₄ für C-R ₉ steht,

R _Ö , R ₇ , Re und R ₉ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-C ₄ -Alkyl oder Halogen stehen, ausgehend von Verbindungen der Formel (II) wobei R ¹ , R ² und R ³ wie oben stehend definiert sind und X für Iod oder Brom steht, umfassend die Schritte

(1): Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit einem Magnesium- oder Lithium basierten Metallierungsreagenz zu Verbindungen der Formel (III)

wobei R ¹ , R ² , R ³ wie oben stehen definiert sind, Y für Chlor, Brom oder Iod steht, n für 0 oder 1 steht und M für Magnesium (bei n = 1) oder Lithium (bei n = 0) steht,

(2): Umsetzung der Verbindungen der Formel (III) mit einer anorganischen Zinkverbindung zu Verbindungen der Formel (IV)

wobei R ¹ , R ² , R ³ und Y wie oben stehend definiert sind und m für 1 oder 2 steht, und

(3): Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel (V)

wobei Ai, A2, A3, A4, R ⁴ , U und R ⁵ wie oben stehend definiert sind und Z für Brom oder Iod steht, in Gegenwart von wenigstens einer Pd(0) oder Pd(II) Verbindung und wenigstens einem monodentaten oder bidentaten Liganden, zu Verbindungen der Formel (I). Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber dem vorab beschriebenen Verfahren den Vorteil, dass einerseits auf eine Isolation der reaktiven Spezies und somit auf ein zusätzlichen Reaktionsschritt verzichtet werden kann, die Katalysator-Beladung und somit der Umwelt- und Kosteneinfluss deutlich reduziert wird und die Zielverbindungen der allgemeinen Form (I) ohne aufwendigen Aufreinigungsschritt in guten Ausbeuten und hohen Reinheiten erhalten werden können.

Die im Folgenden beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen beziehen sich, wenn zutreffend, auf alle hierin beschriebenen Formeln.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung stehen Re,, R7, Rs und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Halogen.

In einer weiterhin bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung stehen maximal zwei, besonders bevorzugt maximal einer der Reste Re,, R7, Rs und R9 für ungleich Wasserstoff. Besonders bevorzugt stehen Re, R7 und Rg für Wasserstoff und R ₉ für gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Cj-C _t -Alkyl oder Halogen.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht R ₉ für Halogen, insbesondere für CI, F, I oder Br und hervorgehoben für CI.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht A ₃ für N.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht Ai für C-H,

A ₂ für C-H,

A ₃ für C-H oder N und A ₄ für C-R ₉ , wobei R ₉ wie oben stehend definiert ist.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform steht Ai für C-H,

A ₂ für C-H,

A ₃ für N und

A ₄ für C-Halogen, bevorzugt für C-Cl, C-F, C-I, C-Br, mehr bevorzugt für C-Cl. Für den Fall, dass U für O steht gelten die folgenden bevorzugten Ausgestaltungen für R ⁴ :

In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung steht R4 für Wasserstoff oder (YCe-Alkyl, ganz besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl.

Für den Fall, dass U für N(R ⁵ ) steht, gelten die folgenden bevorzugten Ausgestaltungen für R ⁴ und R ⁵ :

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht maximal einer der Reste R ⁴ oder R ⁵ für Wasserstoff.

In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung steht R4 für gegebenenfalls mit CI, Br, I, F oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl, ganz besonders bevorzugt für Cyclopropyl oder 1-CN-Cyclopropyl.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht

R4 für gegebenenfalls mit CI, Br, I, F oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl und R5 für Wasserstoff oder gegebenenfalls mit CI, Br, I, F oder CN substituiertes Ci-C _t -Alkyl.

Ganz besonders bevorzugt steht

R4 für Cyclopropyl oder 1-CN-Cyclopropyl und

R5 für Wasserstoff oder Ci-C _t -Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung steht U für eine Gruppe N(R ⁵ ).

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht

R ² für mit Halogen substituiertes Ci-C _t -Alkyl oder mit Halogen substituiertes Ci-C _t -Alkoxy, wie beispielsweise Difluormethyl, Trichlormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trifluormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1, 2,2,2- Tetrafluorethyl, l-Chlor-l,2,2,2-tetrafluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 1,1- Difluorethyl, Pentafluorethyl, Pentafluor-tert-butyl, Heptafluor-n-propyl, Heptafluor-isopropyl, Nonafluor-n-butyl, Nonafluor-sec-butyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Chlor-difluormethoxy, Dichlor-fluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2,2-difluorethoxy oder Pentafluorethoxy.

Besonders bevorzugt steht

R ² für mit Fluor substituiertes Ci-C _t -Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C _t -Alkoxy.

Ganz besonders bevorzugt steht R ² für Perfluoro- Ci-C ₃ -Alkyl (CF ₃ , C ₂ F ₅ oder C ₃ F ₇ (n- oder iso-Propyl)) oder Perfluoro- C ₁ -C ₃ - Alkoxy (OCF ₃ , OC ₂ F ₅ oder OC ₃ F ₇ (n- oder iso-Propoxy)).

Insbesondere bevorzugt steht

R ² für Perfluoro- Ci-C ₃ -Alkyl, wie Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluor-iso-propyl oder Heptafluor-n-propyl, insbesondere für Heptafluor-iso-propyl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen R ¹ und R ³ jeweils unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, CI, Br, F, Ci-C ₃ -Alkyl, mit Halogen substituiertes Ci- C ₃ -Alkyl, Ci-C ₃ -Alkoxy oder mit Halogen substituiertes Ci-C ₃ -Alkoxy.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen R ¹ und R ³ für die hierin beschriebenen Substituenten, jedoch stehen R ¹ und R ³ nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff. Mit anderen Worten, wenn R ¹ in einer Verbindung für Wasserstoff steht, steht R ³ für einen der anderen hierin beschriebenen Substituenten und umgekehrt.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stehen R ¹ und R ³ jeweils unabhängig voneinander für CI, Br, Ci-C ₃ -alkyl, oder mit Fluor substituiertes Ci-C ₃ -Alkyl, Ci-C ₃ -Alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C ₃ -Alkoxy, insbesondere für CI, Br, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy .

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht R ¹ und R ³ unabhängig voneinander für CI, Br oder F, insbesondere für CI oder Br. In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung stehen R ¹ und R ³ für dasselbe Halogen, insbesondere für Chlor.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung steht wenigstens einer der Reste R ¹ , R ² , R ³ für mit Halogen substituiertes Ci-C _t -Alkyl oder für mit Halogen substituiertes Ci-C _t -Alkoxy, besonders bevorzugt für mit Fluor substituiertes Ci-C ₃ -Alkyl oder für mit Fluor substituiertes Ci-C ₃ -Alkoxy .

In einer weiteren besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung steht

R ¹ für Halogen oder Ci-C ₃ -alkyl, insbesondere für Br, CI oder Methyl,

R ² für mit Fluor substituiertes Ci-C _t -Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C _t -Alkoxy, insbesondere Heptafluor-iso-propyl und

R ³ für Halogen, Ci-C ₃ -alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C ₃ -alkyl, Ci-C ₃ -alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C ₃ -alkoxy, insbesondere CI, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy.

In einer weiterhin bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung stehen R ¹ für Halogen oder Ci-C3-alkyl, insbesondere für Br, CI oder Methyl,

R ² für mit Fluor substituiertes Ci-C _t -Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C _t -Alkoxy, insbesondere Heptafluor-iso-propyl,

R ³ für Halogen, Ci-C3-alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-alkoxy, insbesondere CI, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy,

R ⁴ für Wasserstoff, Ci-C _ö -Alkyl oder gegebenenfalls mit CI, Br, I, F oder CN substituiertes C3-C6- Cycloalkyl, insbesondere für Methyl, Ethyl, Cyclopropyl und 1-CN-Cy clopropyl

U für Sauerstoff oder eine Gruppe N(R ⁵ ), wobei

R ⁵ Wasserstoff oder Ci-C _t -Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl steht,

Ai für C-H,

A ₂ für C-H,

A3 für C-H oder N, insbesondere für N und

A4 für C-R ₉ wobei

R9 für Halogen, insbesondere für CI steht.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung steht X für Iod.

Verbindungen der Formel (II) sind erhältlich durch Halogenierung der entsprechenden Pyrazol-Derivate. Die Herstellung ist bereits beschrieben in W02018/104214, WO2015/067646, WO2015/067647 oder WO2016/174052.

Bevorzugte Halogenpyrazole der Formel (II) sind

4-Brom- 1 - [4-( 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl] - 1 H-pyrazol

4-Brom- 1 - [2,6-dichlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] - 1 H-pyrazol

4-Brom- 1 - [2-chlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol

4-Brom- 1 - [2-chlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol

4-Brom-l-[2-chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l,l,l,2,3,3,3-hep tafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol

4-Brom- 1 - [4-( 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)p henyl] - 1 H-pyrazol 4-Brom- 1 - [2-brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol

4-Brom- 1 - [2-brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol 1 - [4-( 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl] -4-iod- lH-pyrazol

1 - [2,6-Dichlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] -4-iod- 1 H-pyrazol

1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] -4-iod- 1 H-pyrazol l-[2-Chlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(triflu ormethoxy)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 - [2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] -4-iod- lH-pyrazol l-[4-(l,l,l,2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifl uormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] -4-iod- 1 H-pyrazol 1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] -4-iod- lH-pyrazol

Besonders bevorzugt sind dabei die folgenden Verbindungen:

4-Brom- 1 - [2,6-dichlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] - 1 H-pyrazol

4-Brom- 1 - [2-chlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol 4-Brom- 1 - [2-chlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol 4-Brom-l-[2-chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptaf luorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol 4-Brom- 1 - [4-( 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)p henyl] - 1 H-pyrazol 4-Brom- 1 - [2-brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol 4-Brom- 1 - [2-brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol 1 - [2,6-Dichlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] -4-iod- 1 H-pyrazol

1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] -4-iod- 1 H-pyrazol l-[2-Chlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(triflu ormethoxy)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol

1 - [2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] -4-iod- lH-pyrazol l-[4-(l,l,l,2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifl uormethyl)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol 1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] -4-iod- 1 H-pyrazol

1-[2-Brom-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trif luormethoxy)phenyl]-4-iod-lH-pyrazol

Verbindungen der Formel (V) sind erhältlich durch Veresterung oder Amidierung der entsprechenden halogenierten Aryl- oder A Ictcroarylcarhonsäure- Derivate in Analogie zu den dem Fachmann allgemein bekannten Methoden und ihre Herstellung ist beispielsweise beschrieben in W02018/104214, WO2014/186398 oder W02013/042035.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (V) sind:

Methyl-2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat

Methyl-5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat

Ethyl-2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat

Ethyl-5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat n-Propyl-2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat n-Propyl-5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat

Isopropyl-2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat

Isopropyl-5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat tert-Butyl-2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat tert-Butyl-5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat

5-Bromo-2-chloro-/V,/V-dimethyl-pyridin-3-carboxamid

2-Chloro-5-iodo-/V,/V-dimethyl-pyridin-3-carboxamid 2-Chloro-/V-cyclopropyl-5-iodo-/V-methyl-pyridin-3-carboxami d 5-Bromo-2-chloro-/V-cyclopropyl-/V-methyl-pyridin-3-carboxam id 2-Chloro-5-iodo-/V-isopropyl-/V-methyl-pyridin-3-carboxamid 5-Bromo-2-chloro-/V-isopropyl-/V-methyl-pyridin-3-carboxamid

Besonders bevorzugt sind dabei:

Methyl-2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat Methyl-5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat Ethyl 2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat Ethyl 5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat n-Propyl-2-chloro-5-iodo-pyridin-3-carboxylat n-Propyl 5-bromo-2-chloro-pyridin-3-carboxylat

2-Chloro-/V-cyclopropyl-5-iodo-/V-methyl-pyridin-3-carbox amid

5-Bromo-2-chloro-/V-cyclopropyl-/V-methyl-pyridin-3-carbo xamid

Bevorzugt werden die folgenden Verbindungen der Formel (I) mittels des hierin beschriebenen Verfahrens hergestellt:

Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Alkyl“, erfindungsgemäß entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, wie beispielsweise Halogenalkyl, im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Rest einer gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12, bevorzugt 1 bis 6 und besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die verzweigt oder unverzweigt sein kann. Beispiele für C1-C12- Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl.

Unter dem Begriff „Alkoxy“, entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, wie beispielsweise Halogenalkoxy, wird vorliegend ein Rest O-Alkyl verstanden, wobei der Begriff„Alkyl“ die oben stehende Bedeutung aufweist. Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Aryl“ erfindungsgemäß ein aromatischer Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl, Naphthyl, Anthryl oder Phenanthrenyl, besonders bevorzugt Phenyl, verstanden.

Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Cycloalkyl“, entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, erfindungsgemäß ein C3-C8- Cycloalkylrest verstanden, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, verstanden.

Durch Halogen substituierte Reste, z.B. Halogenalkyl (=Haloalkyl), sind einfach oder mehrfach bis zur maximal möglichen Substituentenzahl halogeniert. Bei mehrfacher Halogenierung können die Halogenatome gleich oder verschieden sein. Gegebenenfalls substituierte Reste können, wenn nichts anderes erwähnt ist, einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Bereiche gelten für das Gesamtverfahren entsprechend. Diese Definitionen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Vorzugsbereichen, beliebig kombiniert werden.

Erfindungsgemäß bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.

Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.

Erfindungsgemäß insbesondere verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als insbesondere aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.

Erfindungsgemäß hervorgehoben verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als hervorgehoben aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.

V erfahrensbeschreibung

Schritt (1):

Die Verbindungen der Formel (II) werden erfindungsgemäß in einem ersten Schritt mit einem Magnesium- oder Lithium basierten Metallierungsreagenz zu Verbindungen der Formel (III) umgesetzt, wobei R ¹ , R ² und R ³ wie oben stehend definiert sind, Y für Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Chlor oder Brom, steht, n für 0 oder 1 steht und M für Magnesium (bei n = 1) oder Lithium (bei n = 0) steht.

Bevorzugt steht weiterhin M für Magnesium und n für 1.

Geeignete Magnesium- oder Lithium basierte Metallierungsreagenzien sind insbesondere Alkyllithiumverbindungen LiR, wobei R für Ci-Ce-Alkyl steht, und Alkylmagnesiumhalogenid- Verbindungen RMgHal, wobei R für (VCe-Alkyl und Hai für Halogen, bevorzugt für Chlor, Brom oder Iod steht. Bevorzugt ist n-Butyllithium, sec-Butyllithium, tert-Butyllithium, n-Hexyllithium, Methylmagnesiumchlorid, -bromid oder-iodid, Ethylmagnesiumchlorid, -bromid oder -iodid oder (n- oder iso)Propylmagnesiumchlorid, -bromid oder -iodid, besonders bevorzugt sind n-Butyllithium, n-Hexyllithium, Methylmagnesiumchlorid oder -bromid, Ethylmagnesiumchlorid oder -bromid oder Isopropylmagnesiumchlorid oder -bromid und ganz besonders bevorzugt wird Methylmagnesiumbromid oder chlorid, Ethylmagnesiumbromid oder-chlorid oder Isopropylmagnesiumchlorid oder-bromid eingesetzt. Es können auch Mischungen der genannten Reagenzien verwendet werden.

Gegebenenfalls kann die Reaktivität des Metallierungsreagenzes durch den Zusatz von Lithiumchlorid gesteigert werden, bevorzugt wird die Metallierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zu Verbindungen der Formel (III) erfindungsgemäß ohne den Zusatz von Aktivierungsmitteln durchgeführt.

Dabei werden bevorzugt Mengen zwischen 0,8 und 2,0 Äquivalenten, besonders bevorzugt zwischen 0,9 und 1,5 Äquivalenten, ganz besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,2 Äquivalenten, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der Formel (II), der Magnesium- oder Lithium basierten Metallierungsreagenzien eingesetzt.

Das Metallierungsreagenz wird dabei bevorzugt in dessen kommerziell erhältlichen Form, bei Lithiumreagenzien als Lösung in einem unpolaren Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe (z.B. n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan) oder aromatische Lösungsmittel (z.B. Toluol oder Trifluoromethylbenzol) sowie bei Magnesiumreagenzien als Lösung in etherischen Lösungsmitteln (z.B. Diethylether, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Methyl-THF), ohne weitere Verdünnung eingesetzt. Bevorzugt wird das Metallierungsreagenz in Konzentrationen zwischen 0,2 mol/L bis 5,0 mol/L, besonders bevorzugt in Konzentrationen zwischen 0,2 mol/L bis 3,0 mol/L ganz besonders bevorzugt in Konzentrationen zwischen 0,5 mol/L bis 3,0 mol/L eingesetzt. Bevorzugt wird das Metallierungsreagenz erfindungsgemäß als Lösung in dem oben als bevorzugt definierten Verdünnungs- oder Lösungsmittel zu einer Lösung der Verbindung der Formel (II) in einem erfindungsgemäßen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie nachfolgend für Schritt (1) definiert, dosiert. Eine inverse Dosierung ist auch möglich, jedoch aus technischen Gründen weniger bevorzugt.

Die Reaktionsdauer der Metallierung liegt bevorzugt im Bereich der Dosierzeit des Metallierungsreagenzes. Die Umsetzung ist instantan. Der Fachmann kann die Dosierzeit aus seiner Erfahrung heraus ohne Probleme abschätzen. Bevorzugt erfolgt die Dosierung jedoch zwischen 0,5 bis 6 Stunden, besonders bevorzugt von 1 bis 4 Stunden. Längere Dosierzeiten sind aus technischer Sicht auch möglich, sind jedoch aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll.

Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von -78 bis 200 °C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen -20 bis 100 °C, besonders bevorzugt bei Temperaturen zwischen -10 bis 50 °C durchgeführt.

Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa+300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa+100 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa+50 hPa.

Schritt (1) wird bevorzugt in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan und technische Kohlenwasserstoffe, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Trifluoromethylbenzol, Xylol, Mesitylen), aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Ether (z.B. 1,2-Dimethoxyethan (DME), Diglyme, Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, 1,4-Dioxan, Methyl-tert-Butylether, Anisol) oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.

Bevorzugte Lösungsmittel sind Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Trifluoromethylbenzol, Xylol, Mesitylen, Anisol, THF, 2-Methyl-THF oder Methyl-tert-butylether, besonders bevorzugt sind Toluol, Trifluoromethylbenzol, Xylol, Anisol, THF oder Methyl-tert- butylether.

Schritt (2):

Im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt nach Schritt (1) eine Transmetallierung der Verbindungen der Formel (III) mit einer anorganischen Zinkverbindung zu Verbindungen der Formel (IV),

wobei R ¹ , R ² , R ³ und Y wie oben stehend definiert sind und n für 1 oder 2 steht.

Dies ist besonders vorteilhaft, da die gebildeten Zinkreagenzien eine verbesserte Stabilität und Selektivität aufweisen und somit die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit höheren Ausbeuten und Reinheiten erhalten werden können.

Für die Transmetallierung geeignete anorganische Zinkverbindungen sind insbesondere Zinkhalogenide und Zinkacetat. Bevorzugt ist Zinkchlorid, Zinkbromid, Zinkiodid, und Zinkacetat, besonders bevorzugt ist Zinkchlorid und Zinkbromid und ganz besonders bevorzugt wird Zinkchlorid eingesetzt. Es können auch Mischungen der genannten Reagenzien verwendet werden.

Dabei werden bevorzugt Mengen zwischen 0,4 und 2,0 Äquivalenten, besonders bevorzugt zwischen 0,45 und 1,5 Äquivalenten, ganz besonders bevorzugt zwischen 0,5 und 1,2 Äquivalenten, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der Formel (III), der anorganischen Zinkverbindung eingesetzt.

Das Zink-basierte Transmetallierungsreagenzes wird dabei bevorzugt in Reinform oder als Lösung in einem geeigneten etherische Lösungsmittel (z.B. THE, 2-Methyl-THL oder Methyl-tert-Butylether) in Konzentrationen zwischen 0,05 mol/L bis 3,0 mol/L, besonders bevorzugt in Reinform oder als etherische Lösung in Konzentrationen zwischen 0,2 mol/L bis 2,5 mol/L und ganz besonders bevorzugt in Reinform oder als etherische Lösung in Konzentrationen zwischen 0,5 mol/L bis 1,5 mol/L eingesetzt.

Die Transmetallierung kann erfindungsgemäß bevorzugt durch Zugabe einer Lösung des anorganischen Zinksalzes zu einer Lösung der Verbindungen der allgemeinen Lormel (III) in einem der oben unter Schritt (1) genannten Lösungsmittel oder durch inverse Dosierung erfolgen.

Die Dauer der Dosierung kann in einem bevorzugten Bereich von 0,1 bis 4 Stunden, besonders bevorzugt von 0,2 bis 2 Stunden hegen. Längere Dosierzeiten sind aus technischer Sicht auch möglich, sind jedoch aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll.

Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von -78 bis 200 °C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen -20 bis 100 °C, besonders bevorzugt bei Temperaturen zwischen -10 bis 50 °C durchgeführt.

Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa+300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa+100 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa+50 hPa. Schritt (2) wird bevorzugt in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan und technische Kohlenwasserstoffe, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Trifluoromethylbenzol, Xylol, Mesitylen), aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Ether (z.B. 1,2-Dimethoxyethan (DME), Diglyme, Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, 1,4-Dioxan, Methyl-tert-Butylether, Anisol) oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.

Bevorzugt wird Schritt (2) in demselben Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie Schritt (1) durchgeführt.

Schritt (3):

Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst weiterhin die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel (V),

wobei Ai, A ₂ , A ₃ , A ₄ , R ₄ , R ⁵ , U und Z wie oben stehend definiert sind,

in Gegenwart von wenigstens einer Pd (0) oder Pd(II) Verbindung und wenigstens einem monodentaten oder bidentaten Liganden, zu Verbindungen der Formel (I).

Geeignete Pd (0) oder Pd(II) Verbindungen sind insbesondere Palladium(II)-halogenide (bevorzugt Chlorid, Bromid, Iodid), Pd(OAc)2, Palladium(II)pivalat, Allylpalladium(II)chlorid-Dimer, Pd(acac)2 (acac = Acetylacetonat), Pd(N( ) , > ₂ , Pd(dba)2 (dba = Dibenzylidenaceton), Pd2(dba)3, Dichloro-bis(triphenylphosphin)palladium(II), Pd(dppf)Ch (dppf = Bis(diphenylphosphino)ferrocen), Pd(MeCN) ₂ Cl2, und Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium(0). Bevorzugt ist PdCL, Pd(OAc) ₂ , Allylpalladium(II)chlorid-Dimer, Pd(acac)2, Pd2(dba)3, Dichloro-bis(triphenylphosphin)palladium(II), Pd(dppf)Cl2 und Pd(MeCN) ₂ Cl2, besonders bevorzugt ist Pd(OAc) ₂ , Palladium(II)pivalat, Allylpalladium(II)chlorid-Dimer, Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2 und Pd(MeCN)2Cl2 und ganz besonders bevorzugt wird Pd(OAc)2 eingesetzt. Es können auch Mischungen der genannten Verbindungen verwendet werden.

Dabei werden bevorzugt Mengen der Pd(0) oder Pd(II) Verbindung, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der Formel (IV), zwischen 0,0001 und 0,05 Äquivalenten, besonders bevorzugt zwischen 0,0003 und 0,025 Äquivalenten, ganz besonders bevorzugt zwischen 0,0004 und 0,01 Äquivalenten eingesetzt.

Geeignete monodentaten oder bidentaten Liganden sind beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Triarylphosphine (insbesondere Triphenylphosphin (PPlh), Tris-(o- toluoyl)phosphin (P(o-Tol)3), Tris-(p-toluoyl)phosphin (P(p-Tol)3), Diarylalkylphosphine, Dialkylarylphosphine (insbesondere RuPhos (2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxybiphenyl), CPhos (2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-N 1 ,Nl,N3,N3-tetramethyl-benzyl- 1 ,3-diamin), APhos (4- (/V,/V-Dimethylamino)phenyl)di-ieri-butylphosphin), DavePhos (2-Dicyclohexylphosphino-2'-(/V,/V- dimethylamino)biphenyl), Phenyl-DavePhos), Trialkylphosphine (insbesondere Tris-(tert- butyl)phosphin P(t-Bu)3, Tricyclohexylphosphin (P(Cy)3)), Diaryl-(dialkylamino)phosphine, Aryl- bis(dialkylamino)phosphine, Diarylcycloalkylphosphine, BINAP (2,2‘-Bis-(diphenylphosphino)-l,l‘- binaph thalin), Bis(diphenylphosphino)ferrocen (dppf), DPEPhos (Oxydi-2,1- phenylen)bis(diphenylphosphin), XantPhos (4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen), tert- Butyl-XantPhos oder N-XantPhos. Bevorzugt ist Triphenylphosphin (PPh ,), Tris-(o-toluoyl)phosphin (P(o-Tol) ₃ ), Tris-(cyclohexyl)phosphin (PCy3), Tris-(tert-butyl)phosphin (P(t-Bu) ₃ ), dppf, DPEPhos, XantPhos, tert-Butyl-XantPhos oder N-XantPhos, besonders bevorzugt Tris-(cyclohexyl)phosphin (PCy3), dppf, DPEPhos, XantPhos, tert-Butyl-XantPhos oder N-Xantphos und ganz besonders bevorzugt wird XantPhos, tert-Butyl-XantPhos oder N-XantPhos eingesetzt. Es können auch Mischungen der genannten Verbindungen verwendet werden.

Das Molverhältnis zwischen Metall und Ligand kann breit variiert werden, bevorzugt werden Mengen der Liganden, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge von Palladium, von 1,0 bis 6,0 Äquivalenten eingesetzt, besonders bevorzugt zwischen 1,0 bis 4,0 Äquivalenten.

Die Palladiumverbindungen und die Liganden können erfindungsgemäß in Reinform, als jeweilige getrennte Lösung in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, als isolierter, vorgeformter Palladium-Ligand-Komplex, in Reinform oder als Lösung in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, oder als gemeinsame Mischung mit einem erfindungsgemäßen Molverhältnis in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt werden die Palladiumverbindungen und die Liganden jeweils als getrennte Lösung in einem erfindungsgemäßen, geeigneten Verdünnung- oder Lösungsmittel eingesetzt, bevorzugt in Konzentrationen zwischen 0,05 bis 2,0 Gew.%, besonders bevorzugt in Konzentrationen zwischen 0,1 und 1,5 Gew.%.

Geeignete Verdünnungs- oder Lösungsmittel sind die unten für Schritt (3) definierten, bevorzugt wird dasselbe Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie für Schritt (3) verwendet.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird erfindungsgemäß bevorzugt in Mengen, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), zwischen 0,8 und 2,0 Äquivalenten, besonders bevorzugt zwischen 0,85 und 1,5 Äquivalenten, ganz besonders bevorzugt zwischen 0,9 und 1,2 Äquivalenten eingesetzt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann dabei als Feststoff oder als Lösung in einem erfindungsgemäßen organischen Lösungsmittel in Konzentrationen von 5-40 Gew.% eingesetzt werden, bevorzugt als Feststoff oder als Lösung in einem erfindungsgemäßen organischen Lösungsmittel in Konzentrationen von 10-30 Gew.%, ganz besonders bevorzugt als Feststoff oder als Lösung in einem erfindungsgemäßen organischen Lösungsmittel in Konzentrationen von 15-30 Gew.%.

Der Kupplungsschritt (3) kann erfindungsgemäß bevorzugt durch Zugabe der Lösung aus Schritt (2) zu einer Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in einem der für Schritt (3) genannten geeigneten Lösungsmittel oder durch inverse Dosierung erfolgen.

Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Gewöhnlich wird sie in einem Temperaturbereich von -78 bis 200 °C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen -10 bis 150 °C, besonders bevorzugt zwischen 15 bis 120°C durchgeführt.

Die Reaktion kann unter erhöhtem als auch vermindertem Druck ausgeführt werden. Bevorzugt wird sie aber unter Normaldruck durchgeführt, z.B. im Bereich von 1013 hPa+300 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa+100 hPa, oder im Bereich von 1013 hPa+50 hPa.

Schritt (3) wird bevorzugt in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind grundsätzlich alle unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan und technische Kohlenwasserstoffe, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Trifluoromethylbenzol, Xylol, Mesitylen), aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Ether (z.B. 1,2-Dimethoxyethan (DME), Diglyme, Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, 1,4-Dioxan, Methyl-tert-Butylether, Anisol) oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.

Bevorzugt wird Schritt (3) in demselben Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie Schritt (1) und Schritt (2) durchgeführt.

Die Aufarbeitung und Isolation der Verbindungen (I) kann, nach vollständiger Reaktion, erfolgen, z. B. durch eine teilweise oder ohne Entfernung eines Teils des Lösungsmittels, Waschen mit Wasser oder einer wässrigen Säure und Separation der organischen Phase sowie Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Das Rohprodukt kann eventuell weiterhin aus einem dem Fachmann allgemein bekannten geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder durch Zugabe eines weiteren, dem Fachmann allgemein bekannten zweiten Lösungsmittels ausgefällt werden. Verbindungen der Formel (I) mit U = Sauerstoff können in einem optionalen Schritt (4), nach den dem Fachmann bekannten gängigen Methoden, in Verbindungen der Formel (I) mit U = N(R ⁵ ) (wobei R ⁵ wie oben stehen definiert ist) umgewandelt werden.

Die Amidbildung kann entweder direkt durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel H2NR ⁴ erfolgen oder über die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit U = Sauerstoff und R ⁴ = H in Gegenwart wenigstens einer Base erfolgen (siehe Schema 1).

Die Amidbildung kann beispielsweise analog zu den in W02009/150230, WO2015/067646 oder Org. Lett. 2011, 13, 5048. beschriebenen Methoden erfolgen. Schema 1 :

Schritt 1 :

Schema 1 gibt eine schematische Gesamtdarstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit allen Schritten. Reaktionsbedingungen und Reaktanden werden dabei gemäß den oben beschriebenen erfindungsgemäßen und bevorzugten Ausgestaltungen ausgewählt. Alle Variablen in den Formeln (I), (G), (P), (III), (IV), und (V) sind wie oben beschrieben definiert. In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst dieses die Schritte (1), (2), (3) und gegebenenfalls (4) oder besteht daraus.

In einer weiterhin bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgen die Schritte (1), (2) und (3) in demselben Lösungs- oder Verdünnungsmittel.

In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt zwischen den Schritten (1) und (2) sowie zwischen (2) und (3) keine Isolierung und/oder Aufreinigung der Zwischenstufen (III) und (IV).

Für den Fall, dass das erfindungsgemäße Verfahren Schritt (4) umfasst erfolgt bevorzugt zwischen Schritt (3) und Schritt (4) eine Isolierung und gegebenenfalls Aufreinigung der Verbindungen der Formel (I) mit U = Sauerstoff.

Vorteilhaft wird während des gesamten erfindungsgemäßen Verfahrens nie das gesamte Lösungs- oder Verdünnungsmittel entfernt, so dass die Zwischenverbindungen der Formeln (III) und (IV) stets in Lösung vorliegen. Bevorzugt wird weniger als 50 Vol.% (Volumenprozent bezogen auf das eingesetzte Volumen des Lösungsmittels), besonders bevorzugt weniger als 30 Vol.%, ganz besonders bevorzugt weniger als 10 Vol.% und insbesondere bevorzugt maximal 5 Vol.% des Lösungsmittels (z. B. durch Verdampfen, z. B. bei einer Reaktionstemperatur von um die 40 °C, oder aktives Entfernen z. B. durch Destillation und/oder verminderten Druck bezogen auf 1013 hPa) entfernt. Hervorgehoben wird während des gesamten erfindungsgemäßen Verfahrens kein Lösungs- oder Verdünnungsmittel entfernt.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die folgende:

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einem erfindungsgemäßen Metallierungsreagenz, z.B. Ethylmagnesiumbromid, bei bevorzugt -20°C bis 100°C, besonders bevorzugt bei -10°C bis 50°C, versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird zu der Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur eine anorganische Zinkverbindung, z.B. Zinkchlorid, beispielsweise gelöst in einem geeigneten etherischen Lösungsmittel bevorzugt über 0,1 bis 4 Stunden, besonders bevorzugt über 0,2 bis 2 Stunden zudosiert. (Schritt (1) und (2)). Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (IV) ohne weitere Aufarbeitung oder Isolation direkt in Schritt (3) eingesetzt.

Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (IV) anschließend in einem erfindungsgemäßen organischen Lösungsmittel, bevorzugt in dem gleichen Lösungsmittel wie Schritt (1) und (2), bei bevorzugt -10°C bis 150°C, besonders bevorzugt bei 15°C bis 120°C mit Verbindungen der Formel (V) in Gegenwart einer erfindungsgemäßen Palladiumquelle, z.B. Palladiumacetat, sowie eines erfindungsgemäßen Liganden, z.B. Xantphos, umgesetzt. (Schritt (3)) Die entstandenen Verbindungen der Formel (I) können dann nach den oben beschriebenen Methoden isoliert und aufgereinigt werden.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die folgende: Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden in Toluol oder Trifluoromethylbenzol vorgelegt und mit Isopropylmagnesium- oder Ethylmagnesiumchlorid oder -bromid bei -10°C bis 50°C versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird zu der Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur Zinkchlorid, z.B. als Lösung in Tetrahydrofuran über 0,2 bis 2 Stunden zudosiert. (Schritt (1) und (2)). Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (IV) ohne weitere Aufarbeitung oder Isolation direkt in Schritt (3) eingesetzt.

Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (IV) anschließend in Toluol oder Trifluoromethylbenzol bei 15°C bis 120°C mit Verbindungen der Formel (V) in Gegenwart von Palladiumacetat und Xantphos umgesetzt. (Schritt (3)) Die entstandenen Verbindungen der Formel (I) können dann nach den oben beschriebenen Methoden isoliert und aufgereinigt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft zudem die Zwischen Verbindungen der Formeln (III) und (IV).

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (III)

wobei R ¹ , R ² und R ³ wie oben stehend definiert sind und wobei maximal einer der Reste R ¹ und R ³ für Methyl steht, Y für Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Chlor oder Brom steht, n für 0 oder 1 steht und M für Magnesium (bei n = 1) oder Lithium (bei n = 0) steht.

Bevorzugt steht weiterhin M für Magnesium und n für 1.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (IV)

wobei R ¹ , R ² und R ³ wie oben stehend definiert sind, Y für Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Chlor oder Brom steht und m für 1 oder 2 steht. Weiterhin seien hierin beschrieben die Verbindungen der Formel (G), welche nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind,

(P wobei R ¹ für Halogen oder Ci-C ₃ -alkyl,

R ² für mit Fluor substituiertes Ci-C _t -Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C _t -Alkoxy,

R ³ für Halogen, Ci-C ₃ -alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C ₃ -alkyl, Ci-C ₃ -alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C ₃ -alkoxy,

Ai für C-H, A ₂ für C-H,

A ₃ für C-H oder N und

A ₄ für C-R ₉ steht, wobei

R ₉ für Halogen steht und

R ⁴ für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-Cs-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C ₃ -C ₆ -Cy cloalkyl steht und wobei für den Fall, dass R ¹ und R ³ gleichzeitig für Methyl stehen, A ₃ für N steht.

Bevorzugt stehen dabei

R ¹ für Br oder CI,

R ² für Heptafluor-iso-propyl, R ³ für CI, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy,

Ai für C-H,

A ₂ für C-H,

A ₃ für N und A4 für C-Cl und

R ⁴ für Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl, insbesondere für Wasserstoff oder (YCe-Alkyl. Besonders bevorzugt sind dabei die Verbindungen der Formeln (G-l) bis (G-4),

wobei

R ⁴ für Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci-Cs-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C3-C6-Cycloalkyl, bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-Ce-Alkyl und besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl steht.

Beispiele

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren näher, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.

Methoden:

Die NMR-Daten der Beispiele werden in klassischer Form (d-Werte, Multiplettaufspaltung, Anzahl der H- Atome) aufgeführt.

Das Lösungsmittel und die Frequenz, in welchem das NMR-Spektrum aufgenommen wurde, sind jeweils angegeben. ^a) HPLC (High Performance Liquid Chromatography) an einer Phasenumkehrsäule (C18).Agilent 1100 LC-System; Phenomex Prodigy 100 x 4mm ODS3; Eluent A: Acetonitril (0.25mL/L); Eluent B: Wasser (0.25mL TFA/L); linearer Gradient von 5 % Acetonitril bis 95 % Acetonitril in 7,00 min, dann 95% Acetonitril für weitere 1,00 min; Ofentemperatur 40 °C; Fluß:2,0 mL/min.

Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

Beispiel 1) 2-Chloro-/V-cyclopropyl-5-[ l-[2,6-dichloro-4-[ l,2,2,2-tctrafluoro-l-(trii'luoromcthyl)- cthyl|phcnyl |pyrazol-4-yl|-/V-mcthyl-pyridinc-3-carboxamid (1-1)

50,0 g (97,6 mmol, 1,0 eq) l-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)et hyl]phenyl]-4- iod-lH-pyrazol wurden in 200 mL Toluol vorgelegt und bei 0-5 °C über 45 min mit 102,5 mL (IM in THF, 102,5 mmol, 1,05 eq) Ethylmagnesiumbromid versetzt. Im Anschluss wurden 72,5 mL (0,7 M in THF, 50,7 mmol 0,5 eq) Zinkchlorid, verdünnt mit weiteren 150 mL Tetrahydrofuran, über 75 min bei dieser Temperatur zu dosiert. Nach vollständiger Dosierung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 10 min nachgerührt. Das so hergestellte Organozinkreagenz wurde im Anschluss zu einer Lösung von 28,8 g (97,6 mmol, 1,0 eq) 5-Bromo-2-chloro-N-cyclopropyl-N-methyl-pyridine-3- carboxamid, 11,0 mg (0,05 mmol, 0,0005 eq) Pd(OAc)2 und 56,5 mg (0,1 mmol, 0,001 eq) XantPhos in 50 mL Toluol und 50 mL Tetrahydrofuran über 80 min bei 70 °C dosiert. Es wurde 2 h bei dieser Temperatur nachgerührt und nach Zugabe von 250 mL Toluol wurde Tetrahydrofuran destillativ entfernt. Die organische Phase wurde mit 400 mL 10 Gew.% HCl gewaschen und die wässrige Phase einmal mit 150 mL Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 16 g N- Acetylcystein, gelöst in 500 mL Wasser, behandelt sowie anschließend mit 500 mL Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Suspendieren des Rückstandes in 200 mL n-Heptan für 1 h bei 60 °C, Abkühlen auf Raumtemperatur sowie Filtration und Trocknen im Vakuum bei 40 °C wurde das Produkt als beiger Feststoff erhalten: Ausbeute 46,0 g (79% d. Theorie). Ή-NMR (CDCls, 400 MHz) d (ppm) = 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.75 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 1H), 0.55-1.00 (m, 4H).

Beispiel 2) 2-Chloro-/V-cyclopropyl-5-[l-[2,6-dichloro-4-[ l,2,2,2-tctrai'luoro-l-(trii'luoromcthyl)- ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl] - V-mcthyl-pyridinc-3-carboxamid (I- 1)

2,5 g (4,73 mmol, 1,0 eq) l-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)et hyl]phenyl]-4-iod- IH-pyrazol wurden in 10 mL Trifluortoluol vorgelegt und bei 0-5 °C über 15 min mit 4,97 mL (IM in THF, 4,97 mmol, 1,05 eq) Ethylmagnesiumbromid versetzt. Im Anschluss wurden 3,55 mL (0,7 M in THF, 2,48 mmol 0,53 eq) Zinkchlorid über 15 min bei dieser Temperatur zu dosiert. Nach vollständiger Dosierung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 10 min nachgerührt. Das so hergestellte Organozinkreagenz wurde im Anschluss zu einer Lösung von 1,6 g (4,7 mmol, 1,0 eq) 5- Bromo-2-chloro-N-cyclopropyl-N-methyl-pyridine-3-carboxamid, 0,4 mg (1,89 pmol, 0,0004 eq) Pd(OAc)2 und 2,2 mg (3,78 pmol, 0,0008 eq) XantPhos in 2,5 mL Trifluortoluol und 2,5 mL Tetrahydrofuran über 30 min bei 70 °C dosiert. Es wurde 2 h bei dieser Temperatur nachgerührt und nach Zugabe von 50 mL Toluol wurde Tetrahydrofuran destillativ entfernt. Die organische Phase wurde mit 100 mL 10 Gew.% HCl gewaschen und die wässrige Phase einmal mit 100 mL Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen zweimal mit 100 mL Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Suspendieren des Rückstandes in 20 mL n-Heptan für 1 h bei RT sowie Filtration und Trocknen im Vakuum bei 40 °C wurde das Produkt als beiger Feststoff erhalten: Ausbeute 2,1 g (72% d. Theorie).

Ή-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.75 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.80-2.95 (m, 1H), 0.55-1.00 (m, 4H).

Beispiel 3) 2-Chloro-N-cyclopropyl-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafl uoro-l-(trifluoromethyl)- ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxamid (1-2)

0,2 g (0,37 mmol, 1,0 eq) 2-Chloro-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carbon säure und 27 mg (0.37 mmol, 1,0 eq) N,N- Dimethylformamid wurden in 5,0 mL Toluol vorgelegt und bei 50 °C mit 133 mg (1,11 mmol, 3,0 eq) Thionylchlorid versetzt. Nach 1 h bei 50 °C wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand in 5,0 mL Acetonitril aufgenommen und 23 mg (0,41 mmol, 1,1 eq) Cyclopropylamin zugegeben. Bei 0 °C wurden 42 mg (0,41 mmol, 1,1 eq) Triethylamin zugegeben und die Reaktion über 1 h auf 21 °C erwärmt. Im Anschluss wurden 45 mg (0,55 mmol, 1,5 eq) 50 Gew.% NaOH langsam zugetropft, die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 20 mL Dichlormethan verrührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt als gelbes Öl erhalten: Ausbeute 160 mg (75% d. Theorie). Ή-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (d, 0.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.68 (br s, 1H), 2.95-2.99 (m, 1H), 0.93-0.95 (m, 2H), 0.69-0.71 (m, 2H).

Beispiel 4) 2-Chloro-N-(l-cyanocyclopropyl)-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2, 2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carbox amid (1-3)

0,2 g (0,37 mmol, 1,0 eq) 2-Chloro-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carbon säure und 27 mg (0.37 mmol, 1,0 eq) N,N- Dimethylformamid wurden in 5,0 mL Toluol vorgelegt und bei 50 °C mit 133 mg (1,11 mmol, 3,0 eq) Thionylchlorid versetzt. Nach 1 h bei 50 °C wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand in 5,0 mL Acetonitril auf genommen und 53 mg (0,44 mmol, 1,2 eq) 1-Aminocyclopropancarbonitril-Hydrochlorid zugegeben. Bei 0 °C wurden 94 mg (0,93 mmol, 2,5 eq) Triethylamin zugegeben und die Reaktion über 1 h auf 21 °C erwärmt. Im Anschluss wurden 45 mg (0,55 mmol, 1,5 eq) 50 Gew.% NaOH langsam zugetropft , die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 20 mL Dichlormethan verrührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt als gelbes Öl erhalten: Ausbeute 160 mg (72% d. Theorie).

^-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 8.70 (d, / = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (d, / = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, / =

0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, / = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.42-1.46 (m, 2H).

Beispiel 5) Methyl-2-chloro-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carbox ylat (1-4)

9,0 g (17,6 mmol, 1,0 eq) l-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)et hyl]phenyl]-4-iod- IH-pyrazol wurden in 40 mL Toluol vorgelegt und bei 0-5 °C über 40 min mit 19,3 mL (IM in THF, 19,3 mmol, 1,05 eq) Ethylmagnesiumbromid versetzt. Im Anschluss wurden 13,6 mL (0,7 M in THF, 9,1 mmol 0,5 eq) Zinkchlorid, verdünnt mit weiteren 20 mL Tetrahydrofuran, über 25 min bei dieser Temperatur zu dosiert. Nach vollständiger Dosierung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Das so hergestellte Organozinkreagenz wurde im Anschluss zu einer Lösung von 4,6 g (17,6 mmol, 1,0 eq) Methyl-5-bromo-2-chloro-pyridine-3-carboxylat, 39,5 mg (0,2 mmol, 0,01 eq) Pd(OAc)2 und 203 mg (0,4 mmol, 0,02 eq) XantPhos in 10 mL Toluol und 10 mL Tetrahydrofuran über 30 min bei 70 °C dosiert. Es wurde 4 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach Zugabe von 50 mL Toluol wurde die organische Phase mit 100 mL 10 Gew.% HCl und zweimal mit jeweils 100 mL Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 80 mL n-Heptan behandelt und das Produkt nach Filtration und Trocknen im Vakuum bei 40 °C als beiger Feststoff erhalten: Ausbeute 6,5 g (65% d. Theorie). Ή-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).

Beispiel 6) 2-Chloro-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(triflu oromethyl)ethyl]phenyl]- pyrazol-4-yl]pyridine-3-carbonsäure (1-5)

1,1 g (1,8 mmol, 1,0 eq) Methyl-2-chloro-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carbox ylat wurden in einer Mischung aus 10 mL THF und 10 mL Methanol gelöst und bei 21 °C mit 0,07 g (2,75 mmol, 1,5 eq) LiOH versetzt. Die Mischung rührte für 12 h bei Raumtemperatur und nach Zugabe von 50 mL 20 Gew.% HCl wurde das Produkt nach Filtration als farbloser Feststoff erhalten: Ausbeute 0.9 g (90% d. Theorie).

Ή-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H).

Vergleichsbeispiele Suzuki-Kupplung analog zu WO2016/174052:

2-Chloro-N-cyclopropyl-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetr afluoro-

1-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-c arboxamid (1-2)

4,0 g (7,7 mmol, 1,0 eq) l-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)et hyl]phenyl]-4-iod- lH-pyrazol, 2,23 g (9,27 mmol, 1,2 eq) 6-Chloro-5-(cyclopropylcarbamoyl)-3-pyridyl]boronsäure wurden unter Argon in 35 mL Ethanol und 90 mL Toluol vorgelegt und mit einer Lösung von 4,0 g (28,9 mmol, 3.75 eq) Kaliumcarbonat in 25 mL entgastem Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt, mit 379 mg (0,46 mmol, 0,06 eq) PdCl2(dppf)*CH ₂ Cl2 versetzt und anschließend bei 50 °C gerührt. Nach 3 h bei dieser Temperatur wurden mittels HPLC ^a) ein vollständiger Umsatz zum gewünschten Produkt detektiert. Nach Abkühlen auf RT wurden die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit einer Lösung aus 3,8 g N-Acetylcystein in 100 mL Wasser, dann mit lOOmL 10 Gew.% NaOH sowie schließlich mit 100 mL gesättigter NaCL-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Destillation des Lösungsmittels im Vakuum konnte das Produkt als beige-brauner Feststoff erhalten werden: Ausbeute 3,77 g (75% d. Theorie).

2-Chloro-N-cyclopropyl-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetr afluoro- l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carb oxainid (1-2)

4,0 g (7,7 mmol, 1,0 eq) l-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)et hyl]phenyl]-4-iod- lH-pyrazol, 2,23 g (9,27 mmol, 1,2 eq) 6-Chloro-5-(cyclopropylcarbamoyl)-3-pyridyl]boronsäure wurden unter Argon in 35 mL Ethanol und 90 mL Toluol vorgelegt und mit einer Lösung von 4,0 g (28,9 mmol, 3.75 eq) Kaliumcarbonat in 25 mL entgastem Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt, mit 63 mg (0,7 mmol, 0,01 eq) PdCl2(dppf)*CH ₂ Cl2 versetzt und anschließend bei 50 °C gerührt. Nach 10 h bei dieser Temperatur konnte mittels HPLC ^a) nur ein unvollständiger Umsatz zum gewünschten Produkt von 56% detektiert werden. Das Produkt wurde nicht isoliert.

Analog zu den Beispielen (1), (3), (5) und (6) konnten die folgenden trizyklischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden:

Ethyl-2-chloro-5-[l-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro- l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-4- yl]pyridine-3-carboxylat (1-6)

Ή-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) d (ppm) = 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 4.48 (q, J =7.2 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H).

2-Chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluo romethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]-N-cyclopropyl-N-methy l-pyridine-3-carboxamid (1-7)

Ή-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) d (ppm) = 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.82-2.86 (m, 1H), 1.24-12.6 (m, 2H), 0.62 (br s,

2H).

2-Chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluo romethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-4-yl]-N-cyclopropyl-pyridine -3-carboxainid (1-8)

Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 ( s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.71- 0.69 (m, 2H).

5-[l-[2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)e thyl]-6-

(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]-2-chloro-N-cyclopr opyl-N-methyl-pyridine-3-carboxainid d-9)

Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 ( s, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.65-0.56 (m, 2H).

Ethyl-2-chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(t rifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylat (1-10)

Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Ethyl-2-chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trif luoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylat (1-11)

Ή-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) d (ppm) = 8.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.39 (q, J = ΊL Hz, 2H), 1.36 (t, / = 7.1 Hz, 3H).

Methyl-2-chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-( trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylat (1-12)

^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).

2-Chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluo romethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carbonsäur e (1-13)

^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 13.90 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (d, / = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H).

Methyl-2-chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-( trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylat (1-14)

^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (brs, 1H), 7.96 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H).

Ethyl-5-[l-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluorome thyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]-2-chloro-pyridine-3-c arboxylat (1-15)

^-NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) d (ppm) = 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

2-Chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluo romethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carbonsäure (1-16)

^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 13.89 (br s, 1H), 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H).

Methyl-5-[l-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluorom ethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]-2-chloro-pyridine-3-c arboxylat (1-17)

^-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.65 (s, 3H). 5-[l-[2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethy l]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]-2-chloro-pyridine-3-c arbonsäure (1-18)

Ή-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) d (ppm) = 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H). 5-[l-[2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethy l]-6-

(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]-2-chloro-N-cyclopr opyl-pyridine-3-carboxamid (1-19)

Ή-NMR (CDCls, 400 MHz) d (ppm) = 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.72-0-68 (m, 1H). 2-Chloro-5-[l-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluorom ethyl)ethyl]-6-

(trifluoromethoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]-N-cyclopropyl-pyri dine-3-carboxamid (1-20)

Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 8.88 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 H _z ,IH), 7.97 (br s, 1H), 2.90-280 (m, 1H) 0.78-0.70 (m, 2H), 0.58-0.53 (m, 2H).