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Title:
PROCESS FOR PRODUCING 2'-O-FUCOSYLLACTOSE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2017/134176
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to a process for producing 2'-O-fucosyllactose, to the intermediates obtainable by this process and to the use of these intermediates. Production comprises the reaction of a protected fucose of general formula (I) with a tri-(C1-C6-alkyl)silyl iodide to form a protected 1-iodofucose followed by reaction of the protected 1-iodofucose with a compound of general formula (I I), in the presence of at least one base and deprotection of the obtained coupling product to obtain 2'-O-fucosyllactose. The variables are defined as follows: Raand Rb are identical or different and represent -C(=O)-C1-C6-alkyl or -C(=O)-phenyl, wherein phenyl is unsubstituted or optionally comprises 1 to 5 substituents or Ra and Rb together represent a -(C=O)- radical or a substituted methylene radical -C(RdRe)-, Rc represents an RSi radical or benzyl, wherein benzyl is unsubstituted or optionally bears 1, 2 or 3 substituents, RSi represents a radical of formula SiRfRgRh, wherein Rf, Rgand Rh are identical or different and represent, for example C1-C8-alkyl, R1 represents a -C(=O)-R11 radical or a SiR12R13R14 radical, R2 are identical or different and represent for example C1-C8-alkyl, R3 are identical or different and represent for example C1-C8-alkyl or both radicals R3 together represent linear C1-C4-alkenyl which is unsubstituted or bears 1 to 6 methyl groups as substituents.

Inventors:
PUHL, Michael (Platanenstr. 37, Hirschberg, 69493, DE)
SIEGEL, Wolfgang (Goethestr. 34b, Limburgerhof, 67117, DE)
RENZ, Stephanie (Burgstr. 28, Mannheim, 68165, DE)
WOELFERT, Andreas (Kaerlegartenstr. 12, Bad Rappenau, 74906, DE)
Application Number:
EP2017/052280
Publication Date:
August 10, 2017
Filing Date:
February 02, 2017
Export Citation:
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Assignee:
BASF SE (Carl-Bosch-Str. 38, Ludwigshafen am Rhein, 67056, DE)
International Classes:
C07H1/00; A23C9/20; A23L33/00; C07H3/06; C07H15/18; C07H23/00
Domestic Patent References:
WO2010070616A22010-06-24
WO2010115934A12010-10-14
WO2016038192A12016-03-17
Foreign References:
JP2010024213A2010-02-04
Other References:
HADD M J ET AL: "Glycosyl iodides are highly efficient donors under neutral conditions", CARBOHYDRATE RESEARCH, PERGAMON, GB, vol. 320, no. 1-2, 20 July 1999 (1999-07-20), pages 61 - 69, XP004184163, ISSN: 0008-6215, DOI: 10.1016/S0008-6215(99)00146-9
MELONCELLI P J ET AL: "Glycosyl iodides. History and recent advances", CARBOHYDRATE RESEARCH, PERGAMON, GB, vol. 344, no. 9, 12 June 2009 (2009-06-12), pages 1110 - 1122, XP026138943, ISSN: 0008-6215, [retrieved on 20090309], DOI: 10.1016/J.CARRES.2009.02.032
ROBIN DALY ET AL: "Development of Fully and Partially Protected Fucosyl Donors for Oligosaccharide Synthesis", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 78, no. 3, 1 February 2013 (2013-02-01), pages 1080 - 1090, XP055358021, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo302487c
NICOLAS MIQUEL ET AL: "Synthesis of 1,2-trans C-glycosyl compounds by reductive samariation of glycosyl iodides", CHEMICAL COMMUNICATIONS - CHEMCOM., no. 23, 1 January 2000 (2000-01-01), pages 2347 - 2348, XP055364036, ISSN: 1359-7345, DOI: 10.1039/b006455f
KIM Y-J ET AL: "Synthetic studies of complex immunostimulants from Quillaja saponaria: Synthesis of the potent clinical immunoadjuvant QS-21api", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, THE SOCIETY, vol. 128, no. 36, 1 January 2006 (2006-01-01), pages 11906 - 11915, XP002543596, ISSN: 0002-7863, DOI: 10.1021/JA062364I
ALDO BIANCHI ET AL: "Traceless Staudinger Ligation of Glycosyl Azides with Triaryl Phosphines: Stereoselective Synthesis of Glycosyl Amides +", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 71, no. 12, 1 June 2006 (2006-06-01), pages 4565 - 4577, XP055364040, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo060409s
FUMIKO MATSUMURA ET AL: "Stereoselective Synthesis of [alpha]-Glycosyl Phosphites and Phosphoramidites via O -Selective Glycosylation of H -Phosphonate Derivatives", ORGANIC LETTERS , 14(23), 6012-6015 CODEN: ORLEF7; ISSN: 1523-7052, vol. 10, no. 22, 20 November 2008 (2008-11-20), pages 5297 - 5300, XP055364039, ISSN: 1523-7060, DOI: 10.1021/ol802190x
BIANCHI A ET AL: "Selective synthesis of anomeric @a-glycosyl acetamides via intramolecular Staudinger ligation of the @a-azides", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 45, no. 10, 1 March 2004 (2004-03-01), pages 2231 - 2234, XP004489996, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/J.TETLET.2003.12.159
Attorney, Agent or Firm:
REITSTÖTTER - KINZEBACH (Im Zollhof 1, Ludwigshafen, 67061, DE)
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Claims:
Patentansprüche

1 . Verfahren zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose, umfassend die Schritte a) Umsetzung einer geschützten Fucose der allgemeinen Formel (I),

(I)

Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,

-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2,

Ci-C4-Alkyl, d-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, oder Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, stehen, oder

Ra und Rb gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methyl enrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,

Rc für einen Rest RSi oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

RSi gleich oder verschieden sein kann und für einen Rest der Formel SiRfRsRh steht, worin Rf, R und Rh gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und

Cs-Cs-Cycloa I kyl-Ci -C4-a I kyl , mit einem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid zu einer geschützten 1 -lodfucose der allgemeinen Formel (l .a)

worin Ra, Rb und Rc die oben genannten Bedeutungen aufweisen;

Umsetzung der in Schritt a) erhaltenen geschützten 1 -lodfucose der allgemeinen Formel (l.a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II),

(Ii)

worin

R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl,

oder

für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind;

R2 gleich oder verschieden sein können und für Ci-C8-Alkyl stehen oder zwei an das gleiche Kohlenstoffatom gebundene Reste R2 gemein- sam für lineares C3-C6-Alkenyl stehen, das unsubstituiert ist oder 1 bis 6 Methylgruppen als Substituenten aufweist;

R3 gleich oder verschieden sein können und für Ci-Cs-Alkyl stehen oder beide Reste R3 gemeinsam für lineares Ci-C4-Alkenyl stehen, das unsubstituiert ist oder 1 bis 6 Methylgruppen als Substituenten aufweist;

in Gegenwart wenigstens einer Base;

Entschützen des in Schritt b) erhaltenen Kupplungsprodukts der allgemeinen Formel (III),

(III)

worin Ra, Rb, Rc, R1, R2 und R3 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen;

unter Erhalt von 2'-0-Fucosyllactose.

Verfahren nach Anspruch 1 , wobei das in Schritt a) eingesetzte Tri-(Ci-C6-alkyl)- silyliodid ausgewählt ist unter Trimethylsilyliodid.

Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Tri-(Ci-C6-alkyl)- silyliodid in einer Menge von 0,8 bis 1 ,4 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) eingesetzt wird.

4. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Tri-(Ci-C6-alkyl)- silyliodid in situ durch Behandlung des entsprechenden Tri-(Ci-C6-alkyl)silyl- chlorids mit einem lodidsalz erzeugt wird. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid in situ durch Behandlung des entsprechenden Hexaalkyl-(Ci-C6-alkyl)disilans mit lod erzeugt wird. 6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei man in Schritt a) zunächst das Hexaalkyl- (Ci-C6-alkyl)disilan mit lod umsetzt und anschließend das so erhaltene Reaktionsgemisch mit der Verbindung (I) umsetzt.

Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die in Schritt a) einge¬ setzte geschützte Fucose der allgemeinen Formel (I) durch die Umsetzung einer

Fucose der allgemeinen Formel (1-1 ),

worin

Ra, Rb und Rc die in den vorherigen Ansprüchen genannten Bedeutungen aufweisen, mit einem Silylchlorid der allgemeinen Formel CI-SiRfR9Rh, worin Rf, R und Rh gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, hergestellt wird.

8. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die in Schritt a) erhaltene geschützte 1 -lodfucose (l .a) ohne weitere Aufreinigung in Schritt b) eingesetzt wird.

Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die in Schritt b) eingesetzte Base in wenigstens äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (l .a) eingesetzt wird.

Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Base wenigstens eine Base umfasst, die unter Aminbasen, insbesondere unter tertiären Aminen, ausgewählt ist.

1 1 . Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Base zusätzlich eine Base umfasst, die unter Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallhydrogencarbo- naten und Mischungen davon ausgewählt ist.

Verfahren nach Anspruch 1 1 , wobei man in Schritt a) zunächst das Hexaalkyl-(Ci-C6-alkyl)disilan mit lod umsetzt und anschließend das so erhaltene Reaktionsgemisch mit der Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt und in Schritt

b) das in Schritt a) erhaltene Reaktionsgemisch mit einer Base, die unter Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallhydrogencarbonaten und Mischungen davon ausgewählt ist, und anschließend das so erhaltene Gemisch mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart der Aminbase umsetzt.

Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt b) zusätzlich in Gegenwart wenigstens eines Reagenzes erfolgt, das unter lod, lodidsalzen und Triarylphosphinoxiden und deren Gemischen ausgewählt ist.

Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei man die Verbindung der Formel (l.a) und die Verbindung der Formel (II) in einem Molverhältnis (l.a) : (II) im Bereich von 1 : 3 bis 3 : 1 umsetzt.

15. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei man in Schritt c) c.1 ) die Verbindung der Formel (III), worin

Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,

-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2,

Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, stehen, oder Ra und Rb gemeinsam für einen Car- bonylrest

-(C=0)- steht,

Rc für einen Rest RSi steht,

R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin

R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl,

R2 gleich oder verschieden sein können und für Ci-Cs-Alkyl stehen oder zwei an das gleiche Kohlenstoffatom gebundene Reste R2 gemeinsam für lineares C3-C6-Alkenyl stehen, das unsubstituiert ist oder 1 bis 6 Methylgruppen als Substituenten aufweist, und

R3 gleich oder verschieden sein können und für Ci-Cs-Alkyl stehen oder beide Reste R3 gemeinsam für lineares Ci-C4-Alkenyl stehen, das unsubstituiert ist oder 1 bis 6 Methylgruppen als Substituenten aufweist,

zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb') erhält:

(lllb')

worin

R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

und anschließend die verbleibenden Schutzgruppen durch Behandeln der Verbindung der Formel (lllb') mit Wasser in Gegenwart einer Säure entfernt; oder c.2) die Verbindung der Formel (III), worin Ra und Rb gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,

Rc für einen Rest RSi steht,

R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-

Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, und

R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb") erhält:

(lllb")

worin

Ra' und Rb' gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen, und

R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, und anschließend die verbleibenden Schutzgruppen durch Behandeln der Verbindung der Formel (lllb") mit Wasser in Gegenwart einer Säure entfernt; die Verbindung der Formel (III), worin

Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei

Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituen- ten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

Rc für einen Rest RSi steht,

R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cyclo- alkyl-Ci-C4-alkyl, und

R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb'") erhält:

worin Ra" und Rb" gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituen- ten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

anschließend die Verbindung der Formel (lllb'") mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (IVa') erhält:

(IVa')

worin

Ra" und Rb" gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituen- ten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernt; oder c.4) die Verbindung der Formel (III), worin

Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei

Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituen- ten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

Rc für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-

Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cyclo- alkyl-Ci-C4-alkyl, und

R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (lllc) erhält:

(lllc)

worin

Ra", Rb" und Rc' unabhängig voneinander für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

anschließend die Verbindung der Formel (lllc) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt, und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernt; oder die Verbindung der Formel (III), worin

Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,

-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, d-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, stehen, oder Ra und Rb gemeinsam für einen Car- bonylrest

-(C=0)- steht,

Rc für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cyclo- alkyl-Ci-C4-alkyl, und

R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (llld) erhält:

(Nid)

worin

Rc' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

anschließend die Verbindung der Formel (llld) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt und die verbleibende benzylische Schutzgruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernt; c.6) die Verbindung der Formel (III), worin

Ra und Rb gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,

Rc für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R1 für einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl,

C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cyclo- alkyl-Ci-C4-alkyl, und

R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (llld') erhält:

R—O

(MIcT)

worin

Ra' und Rb' gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- ste- hen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,

Rc' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

anschließend die Verbindung der Formel (llld') mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt und die verbleibende benzylische Schutzgruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernt; oder c.7) die Verbindung der Formel (III), worin

Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

Rc für einen Rest RSi steht,

R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl,

Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl-ausgewählt sind, und R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (Nie) erhält:

(Nie)

worin

Ra" und Rb" gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituen- ten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R1' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

anschließend die Verbindung der Formel (Nie) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (IVb') erhält:

Ra— O O

i b"

R

(IVb')

worin

Ra" und Rb" gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituen- ten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R1' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernt;

die Verbindung der Formel (III), worin

Ra, Rb und Rc gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb') erhält:

(lllb')

worin

R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, und

anschließend die Verbindung der Formel (lllb') mit Wasser in

einer Säure behandelt; oder die Verbindung der Formel (III), worin

Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,

-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, d-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, stehen, oder Ra und Rb gemeinsam für einen Car- bonylrest

-(C=0)- steht,

Rc für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und

R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (Ulf) erhält:

(Ulf)

worin

Rc' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R1' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, anschließend die Verbindung der Formel (Ulf) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (IVc) erhält:

worin Rc' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R1' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy,

Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit

Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernt; oder c.10) die Verbindung der Formel (I II), worin

Ra und Rb gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,

Rc für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls

1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (IVc) erhält:

(IVc)

worin Rc' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R1' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy,

Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit

Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernt.

16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reste Ra und Rb in den Formeln (I), (l .a) und (II I) gleich sind.

Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reste Ra und Rb in den Formeln (I), (l .a) und (II I) für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind.

Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Reste Ra und Rb in den Formeln (I), (l .a) und (I I I) für Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Fluorbenzoyl stehen.

Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Rest Rc in den Formeln (I), (l .a), (I II) und (l l lb) für einen Rest SiRfR9Rh, worin Rf, Rs und Rh gleich oder verschieden sind und für Ci-C4-Alkyl stehen, oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Methoxy ausgewählt sind.

20. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Rest RSi in den Formeln (I), (l .a) und (I I I) für Trimethylsilyl steht.

21 . Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reste Ra, Rb und R1 in den Formeln (II) und (II I) unabhängig voneinander für einen Rest C(=0)-R11 stehen, worin R11 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Phenyl oder 4-Chlorphenyl steht.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei der Rest R1 in den Formeln (I I) und (II I) für Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl oder 4-Chlorbenzoyl steht.

23. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Rest R2 in den Formeln (II) und (III) für Methyl steht.

24. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Rest R3 in den Formeln (II) und (III) für Methyl steht.

25. Verbindungen der allgemeinen Formel (lila)

(lila)

worin

Ra, Rb, R2 und R3 die in den vorhergehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen aufweisen,

Rc" für Wasserstoff oder einen Rest RSi steht,

R1" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin

R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Ha- logen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und

Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter d-Ce-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4- alkyl,

oder

für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und R2 und R3 die in den vorhergehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen aufweisen.

26. Verbindungen der allgemeinen Formel (lllb)

(lllb)

worin

und Rb"' gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methylenrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,

Rc die in den vorhergehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen aufweist, R " für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R11 oder einen Rest SiR12R13R14 steht, worin

R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, Ci-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C8-Alkyl, Ca-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4- alkyl,

oder

für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und R2 und R3 die in den vorhergehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen aufweisen.

27. Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)

Ra und Rb die in den vorhergehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen aufweisen,

R1'" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R11, worin

R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und

Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind,

oder

für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind.

28. Verbindungen der allgemeinen Formel (IVb)

(IVb)

worin

Ra"" und Rb"" gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- stehen,

Rc' für Benzyl steht, das unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3

Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R1'" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R11, worin

R11 für Wasserstoff, Ci-C8-Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N02, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind,

oder

für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind,

29. Verbindungen der allgemeinen Formel (Γ)

worin

Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,

-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, d-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, oder Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, stehen, oder

Ra und Rb gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methyl enrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und C1-C4- Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,

Rc für einen Rest RSi oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen oder Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

RSi gleich oder verschieden sein kann und für einen Rest der Formel

SiRfR9Rh steht, worin Rf, Rs und Rh gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und

Cs-Cs-Cycloa I kyl-Ci -C4-a I kyl ,

wobei die Reste Ra, Rb und Rc nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl oder für

4-Methoxybenzyl stehen.

30. Verbindungen der allgemeinen Formel (Γ), ausgewählt unter

1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,

1-0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose, 1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose, 1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose, -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose,,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-benzyl-fucopyranose,

,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,

,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-F-benzyl-fucopyranose,

,2-Di 0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,

,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose,

,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose,

-0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,

-0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(4-CI-benzoyl)-fucopyranose,

-0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(4-F-benzoyl)-fucopyranose,

-0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose,

-0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,

-0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranose,

-0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,

-0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,

-0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranose,,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,

,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(4-CI-benzoyl)-fucopyranose,

,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(4-F-benzoyl)-fucopyranose,

,2-Di 0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose, 1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,

1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranose. Verbindungen der allgemeinen Formel (l .a')

(l .a')

worin

Ra und Rb gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,

-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, oder Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, stehen, oder

Ra und Rb gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methyl enrest -C(RdRe)- stehen, worin Rd und Re gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und C1-C4- Alkyl oder beide Reste Rd und Re gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,

Rc für einen Rest RSi oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

RSi gleich oder verschieden sein kann und für einen Rest der Formel

SiRfRsRh steht, worin Rf, R und Rh gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und

Cs-Cs-Cycloa I kyl-Ci -C4-a I kyl ,

wobei die Reste Ra, Rb und Rc nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl stehen und, falls Ra und Rb gemeinsam einen Dimethylmethylenrest -C(CHsCH3)- bilden, Rc nicht für einen tert.-Butyldimethylsilyl-Rest steht.

Verbindungen der allgemeinen Formel (l.a'), ausgewählt unter

1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-2-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid, -Deoxy-2,3,4-tri-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2,3,4-tri-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2 0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(4-F-benzoyl)-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,-Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodid, -Deoxy-2- (4-Me-benzyl)-3,4-d i-O-4-CI-benzoyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2- (4-Me-benzyl)-3,4-d i-O-4-F-benzoyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2- (4-Me-benzyl)-3,4-d i-O-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2- (4-Me-benzyl)-3,4-d i-O-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2- (4-Me-benzyl)-3,4-d i-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2- (4-OMe-benzyl)-3,4- O-benzoyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2- (4-OMe-benzyl)-3,4- Ο-4-CI-benzoyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2- (4-OMe-benzyl)-3,4- Ο-4-F-benzoyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2- (4-OMe-benzyl)-3,4- Ο-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2- (4-OMe-benzyl)-3,4- Ο-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid, -Deoxy-2- (4-OMe-benzyl)-3,4- 0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid, -Deoxy-2- O-Trimethylsilyl-3,4- -O-benzoyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2- O-Trimethylsilyl-3,4- -0-(4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2- O-Trimethylsilyl-3,4- -0-(4-F-benzoyl)-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2 O-Trimethylsilyl-3,4- -Ο-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,

-Deoxy-2- O-Trimethylsilyl-3,4- -Ο-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid, -Deoxy-2- O-Trimethylsilyl-3,4- -0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid.

33. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) gemäß den Ansprüchen 25 bis 32 zur Herstellung von

2'-0-Fucosyllactose.

34. Verwendung von wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) gemäß den Ansprüchen 25 bis 32 zur Herstellung von Nahrungsmitteln und Nahrungsmittelzusätzen, umfassend die Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose aus wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb).

35. Verfahren zur Herstellung von Nahrungsmitteln, umfassend die Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose aus wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) und die Formulierung der so hergestellten 2'-0-Fucosyllactose in einem Nahrungsmittel.

Description:
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2'-0-FUCOSYLLACTOSE

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllac- tose, die nach diesem Verfahren erhältlichen Zwischenprodukte und die Verwendung dieser Zwischenprodukte.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG:

2'-0-Fucosyllactose (CAS-No.: 41263-94-9: a-L-Fucopyranosyl)-(1 -»2)-0-ß-D-galacto- pyranosyl-(1 ^4)-D-glukopyranose) ist ein Olisaccharid, das in der Muttermilch in größerer Menge vorkommt. Verschiedentlich wurde berichtet, dass die in der Muttermilch enthaltene 2'-0-Fucosyllactose ursächlich das Infektionsrisiko von Neugeborenen, die gestillt werden, senkt (siehe z. B. Weichert et al, Nutrition Research, 33 (2013), Band 10, 831 -838; Jantscher-Krenn et al, Minerva Pediatr. 2012, 64 (1 ) 83-99; Morrow et al, J. Pediatr. 145 (2004) 297-303). Daher ist 2'-0-Fucosyllactose als Bestandteil für Nahrungsergänzungsmittel, insbesondere als Additiv für humanisierte Milchprodukte, speziell für die Säuglingsernährung, von besonderem Interesse.

Die Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose auf klassisch chemischem oder biochemi- schem Wege wurde verschiedentlich in der Literatur beschrieben (siehe z. B. Carbo- hydrate Res. 88(1 ) (1981 ) 51 , Carbohydrate. Res. 154 (1986) 93-101 , Carbohydrate. Res. 212 (1991 ) C1 -C3, J. Org. Chem. (1997) 62, 992, Heterocycles 84(1 ) (2012) 637, US 5,438,124, WO 2010/1 15934, WO 2010/1 15935, WO 2010/070616,

WO 2012/1 13404 und WO 2013/48294). Grundlage der chemischen Herstellung sind üblicherweise Fucosylierungen geeigneter, geschützter Akzeptoren, d. h. teilgeschützter, in der 2-Position ungeschützter Laktose-Derivate, die anstelle der anomeren OH- Gruppe eine Thioalkylgruppe, eine Alkenyloxygruppe, eine Trichloracetimidat oder ein Bromatom tragen, z. B. 4-0-(6-0-Acetyl-3,4-isopropyliden-ß-D-galactopyranosyl)- 2,3;5,6-bis-0-isopropyliden-D-glukose-dimethylacetal, unter Verwendung von aktivier- ten Fucosyl-Donoren wie Methyl-1 -thio-2,3,4-tri-0-benzyl-ß-L-fucopyranosid, Methyl- 3,4-0-isopropyliden-2-0-(4-methoxybenzyl)-1 -thio-L-fucopyranosid, Pentenyl-3,4-0- isopropyliden-2-0-(4-methoxybenzyl)-ß-L-fucopyranosid, Phenyl-1 -thio-2,3,4-tri-0- benzyl-ß-L-fucopyranosid, 2,3,4-Tri-O-benzyl-ß-L-fucopyranosylbromid, oder 2,3,4-Tri- O-benzyl-ß-L-fucopyranosyltrichloracetimidat (bzgl. Fucosedonoren siehe die zuvor genannte Literatur und Tetrahedron Lett. 31 (1990) 4325). Nachteilig ist die aufwändige, in der Regel mehrstufige Herstellung der Fucosyl-Donoren. Als nachteilig erweist sich auch, dass diese Fucosyl-Donoren häufig nicht in großtechnischen Mengen bereitgestellt werden können und/oder aufgrund ihrer reaktiven Gruppe am anomeren Zentrum nicht lagerstabil sind. So beschreiben R. K. Jain et al., Carbohydrate Research, 212 (1991 ), S. C1 -C3, eine Route zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose durch Fucosylierung von 4-0-(6-0- Acetyl-3,4-isopropyliden-ß-D-galactopyranosyl)-2,3;5,6-bis- 0-isopropyliden-D-glukose- dimethylacetal, unter Verwendung von Methyl-3,4-0-isopropyliden-2-0-(4-methoxy- benzyl)-1 -thio-ß-L-fucopyranosid oder Pentyl-3,4-0-isopropyliden-2-0-(4-methoxy- benzyl)-ß-L-fucopyranosid als Fucosylierungsreagenzien. Diese Fucosylierungsrea- genzien sind jedoch aufwändig in der Herstellung. Eine ähnliche Synthese ist in J. Org. Chem. (1997) 62, 992 beschrieben.

WO 2010/1 15934 und WO 2010/1 15935 beschreiben die Herstellung von 2-Fucosyl- lactose unter Verwendung von 2-O-benzylierten Fucosyl-Donoren. Die Fucosyl- Donoren sind aufwändig in ihrer Herstellung und weisen an ihrem anomeren Zentrum mitunter reaktive Gruppen auf, die eine geringe Lagerstabilität zur Folge haben. Zudem müssen zu deren effizienter Umsetzung mit den Lactose-Derivaten in der Regel giftige und korrosive Reagenzien, wie Lewissäuren, Trifluormethansulfonsäure, Quecksilbersalze oder Brom, eingesetzt werden. Ein ähnliches Verfahren ist aus WO 2010/070616 bekannt. WO 2012/1 13404 beschreibt unter anderem O-geschützte Fucosylphosphite, die als Fucosyldonoren in Glycosilierungen eingesetzt werden können. Auch hier müssen zunächst in mehrstufigen Reaktionen 2,3,4-O-geschützte Fucose-Derivate hergestellt werden, die anschließend mit Phosphor(lll)trichlorid und einem Phenol zu dem entsprechenden Fucosylphosphit umgesetzt werden.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass die bislang bekannten Verfahren zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose aufwändig und daher nicht wirtschaftlich sind und bei denen ökologisch bedenkliche Reagenzien eingesetzt werden. Zudem sind die in diesen Verfahren eingesetzten Fucosyl-Donoren oft nicht lagerstabil und/oder können nicht in großtechnischen Mengen bereitgestellt werden. Des Weiteren kann die mit den bislang bekannten Verfahren erhaltene 2'-0-Fucosyllactose Verunreinigungen aufweisen, die sich nicht vollständig entfernen lassen, insbesondere Schwermetalle, sowie Trisaccharide wie z. B. ß-2'-0-Fucosyllactose (= ß-L-Fucopyranosyl)-(1 ^2)-0-ß-D- galactopyranosyl-(1 ^4)-D-glucopyranose). Diese Verunreinigungen sind insbesondere bei Verwendung in der Humanernährung problematisch.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG: Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose bereitzustellen, das die Probleme des Standes der Technik nicht aufweist. Das Verfahren sollte insbesondere den Einsatz von leicht herzustellenden Ausgangsmaterialien, insbesondere leicht verfügbaren und lagerstabilen Fucosyl- Donoren erlauben. Das Verfahren sollte weiterhin gute Ausbeuten und gute Stereoselektivitäten bei der Fucosylierung gewährleisten, ohne dass teure und/oder ökologisch bedenkliche Reagenzien eingesetzt werden müssen. Außerdem sollte das Verfahren geeignet sein, eine Entfernung etwaiger Schutzgruppen durch Hydrogenolyse an Übergangsmetallkatalysatoren weitgehend zu vermeiden.

Es wurde gefunden, dass man durch Umsetzung einer geschützten Fucose der allgemeinen Formel (I),

R a und R b gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl, -C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind, oder Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C 4 -Alkyl oder Ci-C 4 -Alkoxy ausgewählt sind, stehen, oder

R a und R b gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methylenrest -C(R d R e )- stehen, worin R d und R e gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C 4 -Alkyl oder beide Reste R d und R e gemeinsam für lineares C 4 -C6-Alkenyl stehen,

R c für einen Rest R Si oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C 4 -Alkyl oder Ci-C 4 -Alkoxy ausgewählt sind, und

R Si gleich oder verschieden sein kann und für einen Rest der Formel

SiR f RsR h steht, worin R f , R und R h gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C 8 -Alkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, Phenyl und C 3 -C 8 -Cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl, mit einem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid und anschließender Umsetzung des so erhaltenen Fucose-Donors, d. h. die entsprechende 1 -lodfucose, mit einem geeigneten Lactose- Akzeptor, nämlich der im Folgenden näher definierten Verbindung der allgemeinen Formel (I I), in Gegenwart wenigstens einer Base in guten Ausbeuten und hoher Selektivität ein entsprechendes, geschütztes 2'-0-Fucosyllactose-Derivat der allgemeinen Formel (II I) erhält, das dann in an sich bekannter Weise unter Erhalt von 2'-0-Fucosyl- lactose entschützt werden kann.

Dementsprechend betrifft ein erster Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose, umfassend die Schritte a) Umsetzung einer geschützten Fucose der allgemeinen Formel (I),

(I)

worin

R a und R b gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,

-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-

Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, oder Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, stehen, oder

R a und R b gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methyl enrest -C(R d R e )- stehen, worin R d und R e gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und C1-C4- Alkyl oder beide Reste R d und R e gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,

R c für einen Rest R Si oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen,

Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R Si gleich oder verschieden sein kann und für einen Rest der Formel

SiR f RsR h steht, worin R f , R und R h gleich oder verschieden sind und aus- gewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und

Cs-Cs-Cycloa I kyl-Ci -C 4 -a I kyl , mit einem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid zu einer geschützten 1 -lodfucose der allgemeinen Formel (l .a)

worin R a , R b und R c die oben genannten Bedeutungen aufweisen;

Umsetzung der in Schritt a) erhaltenen geschützten 1 -lodfucose der allgemei Formel (l.a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II),

(Ii)

worin

R 1 für einen Rest -C(=0)-R 11 oder einen Rest SiR 12 R 13 R 14 steht, worin

R 11 für Wasserstoff, Ci-C 8 -Alkyl, Ci-C 8 -Haloalkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, C 3 -C 8 - Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Ha- logen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und

Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R 12 , R 13 und R 14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C 8 -Alkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, Phenyl und C 3 -C 8 -Cycloalkyl-Ci-C 4 - alkyl,

oder

für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C 4 -Alkyl ausgewählt sind;

R 2 gleich oder verschieden sein können und für Ci-C 8 -Alkyl stehen oder zwei an das gleiche Kohlenstoffatom gebundene Reste R 2 gemeinsam für linea- res C3-C6-Alkenyl stehen, das unsubstituiert ist oder 1 bis 6 Methylgruppen als Substituenten aufweist;

R 3 gleich oder verschieden sein können und für Ci-Cs-Alkyl stehen oder beide

Reste R 3 gemeinsam für lineares Ci-C4-Alkenyl stehen, das unsubstituiert ist oder 1 bis 6 Methylgruppen als Substituenten aufweist;

in Gegenwart wenigstens einer Base;

Entschützen des in Schritt b) erhaltenen Kupplungsprodukts der allgemei Formel (III),

(III)

worin R a , R b , R c , R 1 , R 2 und R 3 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen; unter Erhalt von 2'-0-Fucosyllactose. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die geschützten sowie die teilgeschützten 2'-0-Fucosyllactosederivate der allgemeinen Formeln (lila), (lllb), (IVa) und (IVb):

la) (lllb)

(IVa) (IVb) worin:

R a und R b die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

R a"' und R b"' gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methylenrest -C(R d R e )- stehen, worin R d und R e gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste R d und R e gemeinsam für lineares C 4 -C6-Alkenyl stehen,

R a"" und R b"" gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- stehen,

R c die oben genannte Bedeutung aufweist,

R c' für Benzyl steht, das unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substi- tuenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C 4 -Alkyl oder Ci-C 4 -Alkoxy ausgewählt sind,

R c" für Wasserstoff oder einen Rest R Si steht,

R 1" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R 11 oder einen Rest SiR 12 R 13 R 14 steht,

worin

R 11 für Wasserstoff, Ci-C 8 -Alkyl, Ci-C 8 -Haloalkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl,

C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R 12 , R 13 und R 14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter

Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C 3 -C 8 -Cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl, oder

für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C 4 -Alkyl ausgewählt sind,

R 1'" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R 11 steht, worin R 11 für Wasserstoff, Ci-C 8 -Alkyl, Ci-C 8 -Haloalkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl,

C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind,

oder

für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C 4 -Alkyl ausgewählt sind, und

R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die geschützten Fucosederivate der allgemeinen Formel (Γ),

(Ι') worin R a , R b , R c und R Si die oben genannten Bedeutungen aufweisen, wobei die Reste R a , R b und R c nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl oder für 4-Methoxybenzyl stehen.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die geschützten Fucosederivate der allgemeinen Formel (l.a'),

(La 1 ) worin R a , R b , R c und R Si die oben genannten Bedeutungen aufweisen, wobei die Reste R a , R b und R c nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl stehen und, falls R a und R b gemeinsam einen Dimethylmethylenrest -C(CHsCH3)- bilden, R c nicht für einen tert.-Butyldi- methylsilyl-Rest steht. Das erfindungsgemäße Verfahren ist mit einer Reihe von Vorteilen verbunden. Die Fucosyl-Donoren der Formel (I) sind lagerstabil und in großtechnischen Mengen zu- gänglich. Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass die Fucosyl-Donoren der Formel (I) in einfacher Weise über die geschützten 1 -lodfucosen der allgemeinen Formel (l.a) mit den Lactose-Derivaten der Formel (II) zu den geschützten 2'-0-Fucosyllactosen der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden können, ohne teure und/oder ökologisch bedenkliche Reagenzien verwenden zu müssen. Die in dem vorliegenden Verfahren eingesetzten Reagenzien stehen, im Gegensatz zu den üblicherweise in den herkömmlichen Verfahren eingesetzten Reagenzien, wie beispielsweise Trichloracetonitril, BF3-Etherat, N-Iodsuccinimid und Trifluorme- thansulfonsäureanhydrid, für technische Synthesen in ausreichender Menge zur Verfü- gung. Zudem gelingt die Synthese der geschützten 2'-0-Fucosyllactosen der allgemeinen Formel (III) unter Verwendung dieser Reagenzien ohne die Bildung schwer zu entfernender und/oder gesundheitlich bedenklicher Rückstände bzw. Nebenprodukte. Das Verfahren liefert die primären Kupplungsprodukte der Formel (III) in guten Ausbeuten und guter Stereoselektivität bezüglich der Glykosylierung. Die Entfernung der Schutz- gruppen in den Verbindungen der Formel (III) gelingt überwiegend durch milde basische und/oder saure Hydrolysebedingungen sowie gegebenenfalls hydrogenolytisch. Die auftretenden Intermediate der Formel (III), insbesondere der Formeln (lila) und (lllb), sowie die teilgeschützten Intermediate der Formel (IV), insbesondere der Formeln (IVa) und (IVb), sind stabil, insbesondere lagerstabil, und lassen sich aufreinigen. Zudem kann das Verfahren leicht in größerem Maßstab durchgeführt werden. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass insbesondere das unerwünschte ß-lsomer nicht oder in sehr viel geringerem Ausmaße gebildet wird als bei den Verfahren des Standes der Technik. So wird bei der Umsetzung der Verbindung (I) mit der Verbindung (II) das unerwünschte ß-lsomer der Verbindung (III) in der Regel in so geringen Mengen gebildet, dass das Verhältnis von ß-lsomer zu a-lsomer nicht mehr als 1 : 10 beträgt und z. B. im Bereich von 1 : 10 bis 1 : 40 liegt. Daher ermöglicht es das erfindungsgemäße Verfahren, ggf. nach Aufreinigung die gewünschte 2'-0-Fucosyllactose mit einem Gehalt an ß-lsomer von weniger als 1 %, insbesondere weniger als 0,5 % herzustellen.

Das Verfahren und die in dem Verfahren anfallenden Edukte der Formeln (Γ) und (l.a') sowie die Zwischenprodukte der Formeln (lila), (lllb), (IVa) und (IVb) sind daher in besonderer Weise zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose geeignet. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Verbindungen der allge- meinen Formeln (Γ) und (l.a') zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose. Die Qualität der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen 2'-0-Fucosyl- lactose macht sie in besonderer Weise zur Herstellung von Nahrungsmitteln geeignet. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung auch

die Verwendung von wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen For- mein (Γ), (La'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) zur Herstellung von Nahrungsmitteln und Nahrungsmittelzusätzen, umfassend die Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose aus wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (La'), (lila),

(lllb), (IVa) oder (IVb);

ein Verfahren zur Herstellung von Nahrungsmitteln, umfassend die Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose unter aus wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) und Formulierung der so erhältlichen 2'-0-Fucosyllactose in einem Nahrungsmittel.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die generisch verwendeten Begriffe die folgenden Bedeutungen:

Das Präfix C x -C y bezeichnet im jeweiligen Fall die Anzahl möglicher Kohlenstoffatome.

Der Begriff "Halogen" bezeichnet jeweils Fluor, Brom, Chlor oder lod, speziell Fluor, Chlor oder Brom.

Der Begriff "Ci-C4-Alkyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, umfas- send 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl (Isopropyl),

Butyl, 1 -Methylpropyl (sec-Butyl), 2-Methylpropyl (Isobutyl) oder 1 ,1 -Dimethylethyl (tert- Butyl).

Der Begriff "Ci-C6-Alkyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, umfas- send 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele sind neben den für Ci-C4-Alkyl genannten Resten n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 3-Pentyl, 3-Hexyl, 2,2-Dimethylpropyl,

2- Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2-Ethylbutyl, 3-Ethylbutyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl oder 4-Methylpentyl. Der Begriff "d-Cs-Alkyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, umfassend 1 bis 8 Kohlenstoffatome. Beispiele sind neben den für Ci-C6-Alkyl genannten Resten n-Heptyl, n-Octyl, 2-Heptyl, 2-Octyl, 3-Heptyl, 3-Octyl, 2-Ethylpentyl,

3- Ethylpentyl, 4-Ethylpentyl, 2-Ethylhexyl und Stellungsisomere davon. Der Begriff "d-Cs-Haloalkyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, umfassend 1 bis 8 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome (C1-C4- Haloalkyl), in dem ein oder mehrere oder alle Wasserstoffatome durch Halogenatome, insbesondere durch Fluor- oder Chloratome, ersetzt sind. Beispiele hierfür sind Chlor- methyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl, 2,2-Difluorpropyl, 3,3-Difluorpropyl,

3,3,3-Trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl, und dergleichen. Der Begriff "Ci-C4-Alkoxy" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkyl- gruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele für Ci-C4-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1 -Methylethoxy (Isopropoxy), n-Butoxy, 1 -Methylpropoxy (sec-Butoxy), 2-Methylpropoxy (Isobutoxy) und 1 ,1 -Dimethylethoxy (tert-Butoxy).

Der Begriff "Ci-C4-Haloalkoxy" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Haloalkylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele hierfür sind Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1 -Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1 ,1 ,2,2-Tetra- fluorethoxy, Pentafluorethoxy, 3,3,3-Trifluorprop-1-oxy, 1 ,1 ,1 -Trifluorprop-2-oxy, 1 -Fluorbutoxy, 2-Fluorbutoxy, 3-Fluorbutoxy, 4-Fluorbutoxy und dergleichen.

Der Begriff "Cs-Cs-Cycloalkyl " bezeichnet einen cyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest, umfassend 3 bis 8 Kohlenstoffatome. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.

Der Begriff "C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, in dem ein Wasserstoffatom durch Cs-Cs-Cycloalkyl, wie vorstehend definiert, ersetzt ist.

Der Begriff "lineares Ci-C4-Alkenyl" bezeichnet einen linearen, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethan-1 ,2-diyl, Propan- 1 ,3-diyl, und Butan-1 ,4-diyl. Der Begriff "lineares C4-C6-Alkenyl" bezeichnet einen linearen, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Butan-1 ,4-diyl, Pentan-1 ,5-diyl und Hexan-1 ,6-diyl. Der Begriff "lineares C3-C6-Alkenyl" bezeichnet einen linearen, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Propan-1 ,3-diyl, Butan-1 ,4-diyl, Pentan-1 ,5-diyl und Hexan-1 ,6-diyl. Der Begriff "Nahrungsmittel" bzw. "Lebensmittel" bezeichnet Zusammensetzungen und Formulierungen, die zur Ernährung von Säugetieren, insbesondere von menschlichen Lebewesen, bestimmt und geeignet sind. Sie umfassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl Zusammensetzungen auf Basis von natürlich vorkommenden Produkten, z. B. Molkereiprodukte, wie auch künstlich hergestellte Formulierungen, bei- spielsweise zur diätetischen oder medizinischen Ernährung, die direkt anwendbar sind oder ggf. vor ihrer Verwendung durch Zusatz von Flüssigkeit in eine gebrauchsfertige Formulierung überführt werden müssen.

Der Begriff "Nahrungsmittelzusatz" bezeichnet Substanzen, die dem Nahrungsmittel zur Erzielung chemischer, physikalischer oder auch physiologischer Effekte zugemischt werden.

In Bezug auf das erfindungsgemäße Verfahren und die Verbindungen der Formeln (I), (Γ), (La), (La'), (III), (lila), (IV) und (IVa) haben die Variablen R a und R b innerhalb einer Formel vorzugsweise jeweils die gleiche Bedeutung.

In Bezug auf das erfindungsgemäße Verfahren und die Verbindungen der Formeln (lllb'"), (Nie), (Nie), (IVa') und (IVb') haben die Variablen R a " und R b " innerhalb einer Formel vorzugsweise jeweils die gleiche Bedeutung.

In einer ersten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen die Variablen R a und R b in den Verbindungen der Formeln (I), (Γ), (La), (La'), (III), (lila), (IV) und (IVa) für -C(=0)-Ci-C 6 -Alkyl, -C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, oder die Variablen R a und R b stehen gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)-.

In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen die Variablen R a und R b in den Verbindungen der Formeln (I), (Γ), (La), (La'), (III), (lila), (IV) und (IVa) für Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind. In einer dritten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen die Variablen R a und R b in den Verbindungen der Formeln (I), (Γ), (l.a), (l.a'), (III), (lila), (IV) und (IVa) für einen substituierten Methyl enrest -C(R d R e )-, worin R d und R e gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste R d und R e gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen.

Besonders bevorzugt stehen die Variablen R a und R b in den Verbindungen der Formeln (I), (Γ), (l.a), (l.a'), (III), (lila), (IV) und (IVa) für Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl,

4-Chlorbenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Methylbenzoyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl,

4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2-Chlorbenzyl oder 2,4-Dichlorbenzyl, oder die Variablen R a und R b stehen gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methylenrest -C(R d R e )-, worin R d und R e gleich sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff und Methyl. Insbesondere stehen die Variablen R a und R b in den Verbindungen der Formeln (I), (Γ), (l.a), (l.a'), (III), (lila), (IV) und (IVa) für Acetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl,

4-Fluorbenzoyl, 4-Methylbenzoyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl,

4-Methylbenzyl, 2-Chlorbenzyl oder 2,4-Dichlorbenzyl, oder die Variablen R a und R b stehen gemeinsam für Isopropyliden.

Bevorzugt stehen die Variablen R a ' und R b ' in den Verbindungen der Formeln (lllb") und (llld') gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(R d R e )-, worin beide Reste R d und R e ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Methyl oder beide Reste R d und R e gemeinsam für Propan-1 ,4-diyl stehen.

Insbesondere stehen die Variablen R a ' und R b ' in den Verbindungen der Formeln (lllb") und (llld') gemeinsam für Isopropyliden.

Bevorzugt stehen die Variablen R a " und R b " in den Verbindungen der Formeln (lllb'"), (Nie), (Nie), (IVa') und (IVb') beide für Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Methoxy ausgewählt sind.

Insbesondere stehen die Variablen R a " und R b " in den Verbindungen der Formeln (lllb'"), (Nie), (Nie), (IVa') und (IVb') beide für Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Chlorbenzyl und 2,4-Dichlorbenzyl.

Bevorzugt stehen die Variablen R a "' und R b "' in den Verbindungen der Formel (lllb) gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder für einen substituierten Methylen- rest -C(R d R e )-, worin beide Reste R d und R e ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Methyl oder beide Reste R d und R e gemeinsam für Propan-1 ,4-diyl stehen.

Insbesondere stehen die Variablen R a "' und R b "' in den Verbindungen der Fromel (l l lb) gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder für Isopropyliden.

Bevorzugt steht der Rest R c in den Formeln (I), (l .a), (Γ), (l.a'), (I II) und (ll lb) für Tri(Ci- C 4 -alkyl)silyl, d. h. in dem Rest SiR f R 9 R h sind die Reste R f , Rs und R h gleich oder verschieden und stehen für Ci-C 4 -Alkyl oder für Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Methoxy ausgewählt sind.

Besonders bevorzugt steht der Rest R c in den Formeln (I), (l .a), (Γ), (l.a'), (I II) und (ll lb) für Trimethylsilyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl,

2-Chlorbenzyl oder 2,4-Dichlorbenzyl.

Bevorzugt steht der Rest R c ' in den Formeln (l l lc), (l l ld), (l lld'), (U lf), (IVb) und (IVc) für Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Methoxy ausgewählt sind.

Insbesondere steht der Rest R c ' in den Formeln (l l lc), (l l ld), (l lld'), (Ulf) und (IVc) für Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Chlorbenzyl oder

2,4-Dichlorbenzyl. Bevorzugt steht der Rest R c " in der Formel (li la) für Wasserstoff oder für Tri(Ci-C 4 - alkyl)silyl, d. h. in dem Rest SiR f R 9 R h sind die Reste R f , Rs und R h gleich oder verschieden und stehen für Ci-C 4 -Alkyl.

Insbesondere steht der Rest R c " in der Formel (l ila) für Wasserstoff oder Trimethylsilyl.

Bevorzugt steht der Rest R Si für Tri(Ci-C 4 -alkyl)silyl, insbesondere für Trimethylsilyl, d. h. in dem Rest SiR f RsR h sind die Reste R f , R und R h gleich oder verschieden und stehen bevorzugt für Ci-C 4 -Alkyl, insbesondere für Methyl. Bevorzugt steht der Rest R 1 in den Verbindungen der Formeln (I I) und (I I I) für einen Rest C(=0)-R 11 , worin R 11 für Wasserstoff, Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Haloalkyl oder Phenyl steht, oder der Rest R 1 steht für einen Rest SiR 12 R 13 R 14 , worin die Reste R 12 , R 13 und R 14 gleich oder verschieden sind und für Ci-C 4 -Alkyl stehen. Besonders bevorzugt steht der Rest R 1 in den Verbindungen der Formeln (II) und (III) für Trimethylsilyl oder für einen Rest C(=0)-R 11 , worin R 11 für Methyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Chlorphenyl steht. Insbesondere steht der Rest R 1 in den Verbindungen der Formeln (II) und (III) für Trimethylsilyl, Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl oder 4-Chlorphenyl.

Bevorzugt steht der Rest R 1' in den Verbindungen der Formeln (Nie), (Ulf), (IVb') und (IVc) für Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 oder 2 Substi- tuenten aufweist, die unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy ausgewählt sind.

Insbesondere steht der Rest R 1' in den Verbindungen der Formeln (Nie), (Ulf), (IVb') und (IVc) für Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Chlorbenzyl und 2,4-Dichlorbenzyl.

Bevorzugt steht der Rest R 1" in den Verbindungen der Formeln (lila) und (lllb) für Wasserstoff, einen Rest C(=0)-R 11 , worin R 11 für Wasserstoff, Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Haloalkyl oder Phenyl steht, oder für einen Rest SiR 12 R 13 R 14 , worin die Reste R 12 , R 13 und R 14 gleich oder verschieden sind und für Ci-C 4 -Alkyl stehen.

Besonders bevorzugt steht der Rest R 1" in den Verbindungen der Formeln (lila) und (lllb) für Wasserstoff, Trimethylsilyl oder für einen Rest C(=0)-R 11 , worin R 11 für Methyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Chlorphenyl steht. Insbesondere steht der Rest R 1" in den Verbindungen der Formeln (lila) und (lllb) für Wasserstoff, Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl oder 4-Chlorbenzoyl.

Bevorzugt steht der Rest R 1'" in den Verbindungen der Formeln (IVa) und (IVb) für Wasserstoff oder einen Rest C(=0)-R 11 , worin R 11 für Wasserstoff, Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 - Haloalkyl oder Phenyl steht.

Besonders bevorzugt steht der Rest R 1'" in den Verbindungen der Formeln (IVa) und (IVb) für Wasserstoff oder einen Rest C(=0)-R 11 , worin R 11 für Methyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Chlorphenyl steht.

Insbesondere steht der Rest R 1'" in den Verbindungen der Formeln (IVa) und (IVb) für Wasserstoff, Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl oder 4-Chlorbenzoyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen in den Formeln (II) und (III) die Reste

R a und R b unabhängig voneinander für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl, -C(=0)-Phenyl, wobei Phe- nyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die un- ter Halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -

Haloalkoxy ausgewählt sind, oder R a und R b stehen gemeinsam für einen Car- bonylrest -(C=0)-, und

R 1 für einen Rest -C(=0)-R 11 , worin R 11 für Wasserstoff, Ci-C 8 -Alkyl, Ci-C 8 -Haloalkyl,

Cs-Cs-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter

Halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -

Haloalkoxy ausgewählt sind.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen die Reste R a , R b und R 1 in den Formeln (II) und (III) unabhängig voneinander für einen Rest C(=0)-R 11 , worin R 11 für Wasserstoff, Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Haloalkyl, Phenyl oder 4-Chlorphenyl steht. In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist R 11 von Methyl verschieden. In anderen bestimmten Ausführungsformen der Erfindung steht R 11 für Methyl. In weiteren bestimmten Ausführungsformen der Erfindung steht R 11 für tert- Butyl.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen die Reste R a , R b und R 1 in den Formeln (II) und (III) unabhängig voneinander für Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl oder 4-Chlorbenzoyl.

In Bezug auf das erfindungsgemäße Verfahren und die Verbindungen der Formeln (II), (III), (lila), (lila'), (lllb), (lllb'), (lllb"), (lllb'"), (Nie), (llld), (llld'), (Nie) und (Ulf) haben die Variablen R 2 innerhalb einer Formel vorzugsweise jeweils die gleiche Bedeutung. R 2 steht insbesondere für Ci-C 4 -Alkyl und speziell für Methyl, oder zwei an das gleiche C-Atom gebundene Reste R 2 stehen gemeinsam für 1 ,5-Pendandily und bilden so mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan-1 ,1 -diyl-Rest. Insbesondere stehen alle Reste R 2 für Methyl.

In Bezug auf das erfindungsgemäße Verfahren und die Verbindungen der Formeln (II), (III), (lila), (lila'), (lllb), (lllb'), (lllb"), (lllb'"), (Nie), (llld), (llld'), (Nie) und (Ulf) haben die Variablen R 3 innerhalb einer Formel vorzugsweise jeweils die gleiche Bedeutung. R 3 steht insbesondere für Ci-C 4 -Alkyl und speziell für Methyl. Ein Beispiel für eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist die Verbindung der Formel (I), worin die Reste R a und R b gemeinsam für Isopropyliden und die Reste R c und R Si beide für Trimethylsilyl stehen. Ein weiteres Beispiel für eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist die Verbindung der Formel (I), worin die Reste R a , R b und R c für Benzyl stehen und R Si für Trimethylsilyl steht.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Verbindung der Formel (I) üblicherweise in Form des α-Anomers (l-a) eingesetzt. Es ist jedoch auch möglich, die Verbindung (I) in Form des ß-Anomers (l-ß) oder in Form eines Gemischs des α-Anomers und des ß-Anomers einzusetzen. In der Regel wird man die Verbindung (I) in einer Form einsetzen, die im Wesentlichen aus dem α-Anomer besteht, d. h. das Verhältnis von α-Anomer zu ß-Anomer beträgt wenigstens 9 : 1 .

Ein Beispiel für eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (II) ist die Verbindung der Formel (II), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen und R 1 für Trimethylsilyl steht.

Ein Beispiel für eine weitere besonders bevorzugte Verbindung der Formel (II) ist auch die Verbindung der Formel (II), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen und R 1 für Acetyl steht.

Ein weiteres Beispiel für eine weitere besonders bevorzugte Verbindung der Formel (II) ist auch die Verbindung der Formel (II), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen und R 1 für Benzoyl steht.

Ein weiteres Beispiel für eine weitere besonders bevorzugte Verbindung der Formel (II) ist auch die Verbindung der Formel (II), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen und R 1 für Pivaloyl, d. h. für C(=0)-C(CH 3 )3 steht. Ein weiteres Beispiel für eine weitere besonders bevorzugte Verbindung der Formel (II) ist auch die Verbindung der Formel (II), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen und R 1 für 4-CI-benzoyl steht. Beispiele für ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (III) sind

die Verbindung der Formel (III), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a , R b und R c für Benzyl, 4-Chlorbenzyl,

4-Methylbenzyl, 2-Chlorbenzyl oder 2,4-Dichlorbenzyl stehen und R 1 für Pivaloyl oder 4-Chlorbenzoyl steht;

- die Verbindung der Formel (III), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Benzyl, 4-Chlorbenzyl,

4-Methylbenzyl, 2-Chlorbenzyl oder 2,4-Dichlorbenzyl stehen, der Rest R c für Trimethylsilyl steht und R 1 für Pivaloyl oder 4-Chlorbenzoyl steht;

die Verbindung der Formel (III), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Benzyol, 4-Chlorbenzoyl,

4-Methylbenzoyl oder 4-Fluorbenzoyl stehen, der Rest R c für Benzyl,

4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2-Chlorbenzyl oder 2,4-Dichlorbenzyl steht und R 1 für Pivaloyl oder 4-Chlorbenzoyl steht;

die Verbindung der Formel (III), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl,

4-Methylbenzoyl oder 4-Fluorbenzoyl stehen, der Rest R c für Trimethylsilyl steht und R 1 für Pivaloyl oder 4-Chlorbenzoyl steht;

die Verbindung der Formel (III), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest R c für Trimethylsilyl steht und R 1 für Pivaloyl oder 4-Chlorbenzoyl steht; die Verbindung der Formel (III), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest R c für Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2-Chlorbenzyl oder 2,4-Dichlorbenzyl steht und R 1 für Pivaloyl oder 4-Chlorbenzoyl steht;

Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (lila) sind

die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b gemeinsam für Isopropyliden stehen und die Reste R c" und R 1" für Trimethylsilyl stehen;

- die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Benzyl stehen, der Rest R c" für Wasserstoff steht und der Rest R 1" für Trimethylsilyl steht; die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Acetyl stehen und die Reste R c" und R 1" für Trimethylsilyl stehen;

die Verbindung der Formel (III), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Acetyl stehen, der Rest R c" für

Wasserstoff steht und R 1" für Trimethylsilyl steht;

die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest R c" für Trimethylsilyl steht und R 1" für Acetyl steht;

- die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Benzyl stehen, der Rest R c" für Wasserstoff steht und der Rest R 1" für Acetyl steht;

die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a , R b und R 1" für Acetyl stehen und der Rest R c" für Trimethylsilyl steht;

die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a , R b und R 1" für Acetyl stehen und der Rest R c" für Wasserstoff steht;

die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Res- te R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest R c" für Trimethylsilyl steht und R 1" für Pivaloyl steht;

die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Benzyl stehen, der Rest R c" für Wasserstoff steht und der Rest R 1" für Pivaloyl steht;

- die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Acetyl stehen, der Rest R c" für Trimethylsilyl steht und der Rest R 1" für Pivaloyl steht;

die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Acetyl stehen, der Rest R c" für Wasserstoff steht und der Rest R 1" für Pivaloyl steht;

die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a' und R b gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest R c" für Trimethylsilyl steht und R 1" für Wasserstoff steht;

die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Res- te R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Benzyl stehen und die Rest R c" und R 1" für Wasserstoff stehen;

die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Acetyl stehen, der Rest R c" für Trimethylsilyl steht und der Rest R 1" für Wasserstoff steht; und die Verbindung der Formel (lila), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Acetyl stehen und die Rest R c" und R 1" für Wasserstoff stehen. Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (lllb) sind

die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"' gemeinsam für Isopropyliden stehen und die Reste R c und R 1" für Trimethylsilyl stehen;

die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Res- te R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"' gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen und die Reste R c und R 1" für Trimethylsilyl stehen;

die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"' gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest R c für Benzyl steht und R 1" für Trimethylsilyl steht;

- die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"' gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest R c für Benzyl steht und R 1" für Trimethylsilyl steht; die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"' gemeinsam für Isopropyliden ste- hen, der Reste R c für Trimethylsilyl steht und R 1" für Acetyl steht;

die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"' gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Reste R c für Trimethylsilyl steht und R 1" für Acetyl steht; die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Res- te R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"' gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest R c für Benzyl steht und R 1" für Acetyl steht;

die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"' gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest R c für Benzyl steht und R 1" für Acetyl steht;

- die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"' gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Reste R c für Trimethylsilyl steht und R 1" für Pivaloyl steht;

die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"' gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Reste R c für Trimethylsilyl steht und R 1" für Pivaloyl steht;

die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"' gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest R c für Benzyl steht und R 1" für Pivaloyl steht; die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"' gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest R c für Benzyl steht und R 1" für Pivaloyl steht;

die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Res- te R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"' gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Reste R c für Trimethylsilyl steht und R 1" für Wasserstoff steht;

die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"" gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Reste R c für Trimethylsilyl steht und R 1" für Wasserstoff steht;

die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"' gemeinsam für Isopropyliden stehen, der Rest R c für Benzyl steht und R 1" für Wasserstoff steht; und

die Verbindung der Formel (lllb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Res- te R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"' und R b"' gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest R c für Benzyl steht und R 1" für Wasserstoff steht.

Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel (IVa) und (IVb) sind

die Verbindung der Formel (IVa) und (IVb), worin R 11 für Methyl steht;

- die Verbindung der Formel (IVa) und (IVb), worin R 11 für Ethyl steht;

die Verbindung der Formel (IVa) und (IVb), worin R 11 für tert.-Butyl steht;

die Verbindung der Formel (IVa) und (IVb), worin R 11 für Phenyl steht.

Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (IVa) sind

- die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b gemeinsam für Isopropyliden stehen und der Rest R 1'" für Wasserstoff steht;

die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Benzyl stehen und der Rest R 1'" für Wasserstoff steht;

die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Acetyl stehen und der Rest R 1'" für Wasserstoff steht;

die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Res- te R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b gemeinsam für Isopropyliden stehen und der Rest R 1'" für Acetyl steht;

die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Benzyl stehen und der Rest R 1'" für Acetyl steht; die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen und die Reste R a , R b und R 1'" für Acetyl stehen;

die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b gemeinsam für Isopropyliden stehen und der Rest R 1'" für Pivaloyl steht;

die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Benzyl stehen und der Rest R 1'" für Pivaloyl steht;

die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Res- te R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Acetyl stehen und der Rest R 1'" für Pivaloyl steht;

die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b gemeinsam für Isopropyliden stehen und der Rest R 1'" für Benzyl steht;

- die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a , R b und R 1'" für Benzyl steht; und

die Verbindung der Formel (IVa), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a und R b für Acetyl stehen und der Rest R 1'" für Benzyl steht.

Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (IVb) sind

die Verbindung der Formel (IVb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"" und R b"" gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest R c' für Benzyl steht und der Rest R 1'" für Wasser- Stoff steht;

die Verbindung der Formel (IVb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"" und R b"" gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest R c' für Benzyl steht und der Rest R 1'" für Acetyl steht;

- die Verbindung der Formel (IVb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Reste R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"" und R b"" gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest R c' für Benzyl steht und der Rest R 1'" für Pivaloyl steht; und

die Verbindung der Formel (IVb), worin alle Reste R 2 für Methyl stehen, alle Res- te R 3 für Methyl stehen, die Reste R a"" und R b"" gemeinsam für einen Carbonyl- rest -(C=0)- stehen, der Rest R c' für Benzyl steht und der Rest R 1'" für Benzyl steht. Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst die Behandlung der geschützten Fucose der allgemeinen Formel (I) mit wenigstens einem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid. Hierbei wird die Verbindung der Formel (I) selektiv in das entsprechende 1 -lodfucose der allgemeinen Formel (l.a) umgewandelt:

(La)

Das erhaltene Reaktionsprodukt wird dann mit der Verbindung der Formel (II) umgesetzt, wobei die Umsetzung in Gegenwart wenigstens einer Base erfolgt, nicht zuletzt um den bei der Umsetzung gegebenenfalls in geringer Menge entstehenden lodwas- serstoff abzufangen (Schritt b)).

Vorzugsweise verwendet man als Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid Trimethylsilyliodid. Vorzugsweise setzt man das Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid in einer Menge von 0,8 Mol bis 1 ,4 Mol oder 0,8 Mol bis 1 ,2 Mol, insbesondere in einer Menge von 0,9 bis 1 ,1 Mol, speziell in einer Menge von 0,9 bis 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) ein.

Das Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid, insbesondere Trimethylsilyliodid, kann als solches ein- gesetzt werden. Man kann Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid, insbesondere Trimethylsilyliodid, auch in situ herstellen.

Die in s/fc/-Herstellung des Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodids gelingt beispielsweise durch Behandlung des entsprechenden Tri-(Ci-C6-alkyl)silylchlorids mit einem lodidsalz, insbe- sondere mit einem Alkalimetalliodid, wie Lithiumiodid, Kaliumiodid oder Natriumiodid. Verfahren hierzu sind bekannt, z. B. aus Synthesis 1983, S. 459, Synthesis 1979, S. 740, Synthesis 1981 , S. 67, Chem. Ber. 1962, 95 S. 174 und Bioorganic and Med. Chem. Lett. 10, 2000, S 231 1. Hierzu wird man das lodidsalz vorzugsweise in wenigstens aquimolarer Menge, bezogen auf das Tri-(Ci-C6-alkyl)silylchlorid, insbesondere im Überschuss, bezogen auf das Tri-(Ci-C6-alkyl)silylchlorid, einsetzen. Hierbei geht man vorzugsweise so vor, dass man zunächst das Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid, insbesondere Trimethylsilyliodid, durch Behandlung des entsprechenden Tri-(Ci-C6-alkyl)silylchlorids mit einem lodidsalz, insbesondere mit einem Alkalimetalliodid, wie Lithiumiodid, Kaliumiodid oder Natriumiodid, herstellt und das Reaktionsprodukt zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I) gibt. Vorzugsweise erfolgt die Herstellung in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril oder Propionitril.

Die in situ-Herstellung des Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodids gelingt beispielsweise durch Be- handlung des entsprechenden Hexa-(Ci-C6-alkyl)disilans, insbesondere des Hexame- thyldisilans (HMDS) mit lod. Verfahren hierzu sind bekannt, z. B. aus Synthesis Com- mun. 1974, S. 740; Chem. Commun. 2003, S. 1266; Carb. Lett. 1998, 3, S. 179.

Hierbei geht man vorzugsweise so vor, dass man das Hexa-(Ci-C6-alkyl)disilan, insbesondere HMDS, mit elementarem lod in einem vorgeschalteten Reaktionsschritt miteinander umsetzt und das so erhaltene Reaktionsgemisch mit der Verbindung (I) versetzt. Die Umsetzung von Hexa-(Ci-C6-alkyl)disilan, insbesondere HMDS, mit lod kann in Substanz oder in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind vor allem Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform und Dichlorme- than. Die Umsetzung von Hexa-(Ci-C6-alkyl)disilan, insbesondere HMDS, mit elementarem lod erfolgt in der Regel bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 1 10 °C, insbesondere im Bereich von 0 bis 60 °C. Alternativ kann man das Hexa-(Ci-C6-alkyl)disilan, insbesondere HMDS, mit lod und der Verbindung (I) umsetzen. Diese Variante erfolgt ebenfalls vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind auch hier vor allem Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform und Dichlormethan. Vorzugsweise wird man Hexa-(Ci-C6-alkyl)disilan und lod im Molverhältnis im Bereich von 0,5 : 1 bis 1 : 0,5, insbesondere im Molverhältnis von etwa 1 : 1 einsetzen. Vorzugsweise wird man Hexa-(Ci-C6-alkyl)disilan und Verbindung (I) im Molverhältnis im Bereich von 0,5 : 1 bis 1 : 1 , insbesondere im Molverhältnis im Bereich von 0,5 : 1 bis 0,8 : 1 einsetzen. Vorzugsweise wird man lod und Verbindung (I) im Molverhältnis im Bereich von 0,5 : 1 bis 1 : 1 , insbesondere im Molverhältnis im Bereich von 0,5 : 1 bis 0,8 : 1 einsetzen.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit dem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid erfolgt in der Regel in einem inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel. Bevorzugt sind aprotische Lösungsmittel, insbesondere solche mit einem geringen Gehalt an protischen Verunreinigungen, wie Wasser, Alkohole oder Säure. Vorzugsweise ist der Gehalt an protischen Verunreinigungen im Lösungsmittel weniger als 1000 ppm. Vorzugsweise wird man vor dem Einsatz im erfindungsgemäßen Verfahren das aprotische Lösungsmittel durch Behandlung mit geeigneten Absorbentien, beispielsweise mit Molekularsieben der Porengröße 3 bis 4 Angström, behandeln, um den Gehalt an protischen Verunreinigungen, insbesondere Wasser, zu verringern. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind Alkene und Cycloalkene, wie Isobuten, Amylene (1 -Penten, 2-Penten, 2-Methylbut-1 -en, 2-Methyl-but-2-en, 3-Methylbut-1 -en und Gemische da- von), Cyclopenten und Cyclohexen, Halogenalkane, wie Dichlormethan, Trichlorme- than, Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylole, sowie Al- kylnitrile, wie Acetonitril, sowie Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. Bevorzugt wird das Lösungsmittel so gewählt, dass alle Bestandteile in gelöster Form vorliegen. Die Gesamtkonzentration an Verbindung der Formel (I) liegt vorzugsweise im Bereich von 5 bis 70 Gew.-%, insbesondere 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Reagenzien und Lösungsmittel. Beispielsweise kann man das Verfahren in einem von Alkenen verschiedenen aprotischen Lösungsmittel unter Zusatz von 5 bis100 mol %, bezogen auf die Verbindung (I) wenigstens eines Alkens durchführen oder die Reaktion auch in diesem Alken als Lösungsmittel durchführen oder das Alken nach beendeter Reaktion zum Stabilisieren zugeben. Hierbei dient das Alken zum Anfangen von oder Hl.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit dem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von -20 bis 1 10 °C, insbesondere im Bereich von 0 bis 80 °C und speziell im Bereich von 20 bis 65 °C. Die Umsetzung kann bei Umgebungsdruck, bei vermindertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Typischerweise erfolgt die Umsetzung bei einem Druck im Bereich von 900 bis 1 100 mbar.

Vorzugsweise wird man das bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit dem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid erhaltene Reaktionsprodukt nicht isolieren, sondern ohne weitere Isolierung oder Aufreinigung mit der Verbindung der Formel (II), insbesondere in Gegenwart der Base, umsetzen, wobei man die Verbindung der Formel (III) erhält. Man kann das bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit dem Tri-(Ci-C6-alkyl)- silyliodid erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (l.a) auch aufreinigen oder isolieren, beispielsweise indem man flüchtige Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch, vorzugsweise im Vakuum und/oder unter Coevaporation mit geeigneten Leichtsiedern, z. B. Alkane, wie Hexan, Cyclohexan oder Heptan, oder Aromaten, wie Toluol, entfernt.

Gegebenenfalls kann man der in Schritt a) erhaltenen 1 -lodfucose (l.a) vor der Umsetzung mit der Verbindung (II) in Schritt b) eine anorganische Base aus der Gruppe der Alkali- und Erdalkalicarbonate sowie Alkali- und Erdalkalihydrogencarbonate, insbe- sondere eine anorganische Base aus der Gruppe der Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat und Alkalihydrogencarbonate wie Natriumhydrogencar- bonat und Kaliumhydrogencarbonat zusetzen. Sofern erwünscht, wird diese anorganische Base in einer Menge von insbesondere 0,01 bis 0,5 Äquivalenten, pro Mol der Verbindung der Formel (l.a), d. h. im Falle eines Carbonats in einer Menge von 0,005 bis 0,25 Mol pro Mol der Verbindung (l.a) und im Falle eines Hydrogencarbonats in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Mol pro Mol der Verbindung (l.a), zugesetzt.

Erfindungsgemäß wird die in Schritt a), d. h. die bei der Behandlung der Verbindung (I) mit dem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid erhaltene 1 -lodfucose (l.a) in Schritt b) mit der Verbindung der Formel (II) umgesetzt.

Die Umsetzung in Schritt b) erfolgt in Gegenwart wenigstens einer Base. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird die Base vorzugsweise in wenigstens äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (l.a), eingesetzt. Insbesondere setzt man die Base in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (l.a), insbesondere in einer Menge von 1 bis 1 ,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (Ι.ε ein. Bevorzugte Basen sind vor allem Aminbasen, insbesondere sekundäre und tertiäre Amine, speziell Pyridinbasen sowie tertiäre aliphatische oder cycloaliphatische Amine. Geeignete Pyridinbasen sind beispielsweise Pyridin, Chinolin und Ci-C6-Alkyl- substitutierte Pyridine, insbesondere Mono-, Di- und Tri-(Ci-C6-alkyl)pyridine, wie 2,6-Di(Ci-C6-alkyl)pyridine, z. B. 2,6-Dimethylpyridin oder 2,6-Bis(tert.butyl)pyridin, und Collidine. Geeignete tertiäre aliphatische oder cycloaliphatische Amine sind Tri-(Ci-C6- alkyl)amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropyl-methylamin, Tri-n-butylamin oder Isopropyldimethylamin, C3-C8-Cycloalkyl-di-(Ci-C6-alkyl)amine, wie Cyclohexyldi- methylamin, N-(Ci-C6-Alkyl)piperidin wie N-Methylpiperidin, und Di-(C3-C8-cycloalkyl)- Ci-C6-alkylamine, wie Biscyclohexylmethylamin. Bevorzugt sind insbesondere

Tri-(Ci-C6-alkyl)amine, speziell Trimethylamin und Triethylamin. Geeignete Basen sind auch anorganische Basen aus der Gruppe der Alkali- und Erdalkalicarbonate sowie Alkali- und Erdalkalihydrogencarbonate, insbesondere anorganische Basen aus der Gruppe der Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat, und Alkalihyd- rogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat.

Vorzugsweise umfasst die Base wenigstens eine Aminbase, insbesondere wenigstens ein tertiäres Amin. Insbesondere bevorzugt umfasst die Base wenigstens eine Aminbase, insbesondere wenigstens ein tertiäres Amin und wenigstens eine weitere anorganische Base, die unter Alkalicarbonaten und Alkalihydrogencarbonaten ausgewählt ist. Sofern eine Kombination von Aminbase und Alkalimetallcarbonat- oder -hydrogen- carbonat eingesetzt wird, setzt man die Aminbase vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (l.a), insbesondere in einer Menge von 1 bis 1 ,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (l.a) ein. Die anorganische Base wird, sofern gewünscht, in einer Menge von insbesondere 0,01 bis 0,5 Äquivalenten, pro Mol der Verbindung der Formel (l.a) eingesetzt, d. h. im Falle eines Carbonats in einer Menge von 0,005 bis 0,25 Mol pro Mol der Verbindung (l.a) und im Falle eines Hydro- gencarbonats in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Mol pro Mol der Verbindung (l.a).

Die Verbindung der Formel (II) wird in der Regel in einer solchen Menge eingesetzt, dass das Molverhältnis von Verbindung der Formel (l.a) zur Verbindung der Formel (II) im Bereich von 1 : 3 bis 3 : 1 , insbesondere im Bereich von 1 : 2 bis 2 : 1 , besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 1 ,5 bis 1 ,5 : 1 und speziell im Bereich von 1 : 1 ,1 bis 1 ,1 : 1 liegt.

Vorzugsweise wird Schritt b) in Gegenwart wenigstens eines Reagenzes durchgeführt, das unter lod, lodidsalzen und Triarylphosphinoxiden und deren Gemischen ausgewählt ist. Geeignete lodidsalze sind neben Alkalimetalliodiden vor allem Tetraalkylam- moniumiodide, insbesondere Tetra-Ci-C6-alkylammoniumiodid, wie Tetraethylammoni- umiodid, Tetrapropylammoniumiodid und speziell Tetrabutylammoniumiodid. Bevorzugt sind AI kalimetalliodide und speziell Nal und Kl. Ein geeignetes Triarylphosphinoxid ist insbesondere Triphenylphosphinoxid. Insbesondere erfolgt Schritt b) in Gegenwart wenigstens eines Reagenzes, das unter lod und lodidsalzen, insbesondere unter lod und Alkalimetalliodiden und deren Mischungen, ausgewählt ist. Speziell erfolgt Schritt b) in Gegenwart eines Gemischs aus lod und lodidsalzen, insbesondere eines Ge- mischs aus lod und Alkalimetalliodiden und ganz speziell in Gegenwart eines Gemischs aus lod und Kl oder eines Gemischs aus lod und Nal.

In einer ersten bevorzugten Ausführungsform A der Erfindung erfolgt die Umsetzung in Schritt b) in Gegenwart von lod. In dieser Ausführungsform setzt man das Tri-(Ci-C6- alkyl)silyliodid vorzugsweise in einer Menge von 0,9 bis 1 ,1 Mol, speziell in einer Menge von 0,9 bis 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) und lod vorzugsweise in einer Menge von 0,005 bis 0,5 Mol, insbesondere in einer Menge von 0,005 bis 0,1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (l.a) ein.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform B der Erfindung erfolgt die Umsetzung in Schritt b) in Gegenwart von einem lodidsalz. In dieser Ausführungsform setzt man das Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid vorzugsweise in einer Menge von 0,9 bis 1 ,1 Mol, speziell in einer Menge von 0,9 bis 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) und das lod- salz vorzugsweise in einer Menge von 0,005 bis 0,5 Mol, insbesondere in einer Menge von 0,01 bis 0,1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (l.a) ein. Geeignete lodidsalze sind neben Alkalimetalliodiden vor allem Tetraalkylammoniumiodide, insbesondere Tetra-Ci-C6-alkylammoniumiodid, wie Tetraethylammoniumiodid, Tetrapropylammoni- umiodid und speziell Tetrabutylammoniumiodid. Bevorzugt sind Alkalimetalliodide und speziell Nal und Kl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform C der Erfindung erfolgt die Umsetzung in Schritt b) in Gegenwart von lod und einem lodidsalz. In dieser Ausführungsform setzt man das Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid vorzugsweise in einer Menge von 0,9 bis 1 ,1 Mol, speziell in einer Menge von 0,9 bis 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) und das lod und lodsalz vorzugsweise in einer Menge von 0,005 bis 0,5 Mol, insbesondere in einer Menge von 0,005 bis 0,1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (l.a) ein. Geeignete lodidsalze sind neben Alkalimetalliodiden wie Kl und Nal vor allem Tet- raalkylammoniumiodide, insbesondere Tetra-Ci-C6-alkylammoniumiodid, wie Tetra- ethylammoniumiodid, Tetrapropylammoniumiodid und speziell Tetrabutylammoniumiodid. Bevorzugt sind Alkalimetalliodide und speziell Nal und Kl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform D der Erfindung erfolgt die Umsetzung in Schritt b) in Gegenwart von einem Triarylphosphinoxid. In dieser Ausführungsform setzt man das Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid vorzugsweise in einer Menge von 0,9 bis 1 ,1 Mol, speziell in einer Menge von 0,9 bis 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) und das Triarylphosphinoxid vorzugsweise in einer Menge von 0,005 bis 0,5 Mol und speziell in einer Menge von 0,005 bis 0,1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (l.a) ein. Ein geeignetes Triarylphosphinoxid ist insbesondere Triphenylphosphinoxid.

In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird in Schritt b) keines der vorgenannten Reagenzien zugesetzt.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform geht man in der folgenden Weise vor. Zunächst setzt man in Schritt a) das Hexaalkyl-(Ci-C6-alkyl)disilan mit lod um, und anschließend wird das so erhaltene Reaktionsgemisch mit der Verbindung der Formel (I) umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt dabei in der Regel unter den zuvor genannten Bedingungen, insbesondere unter den als bevorzugt genannten Bedingungen. Anschließend setzt man dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wenigstens eine anorganische Base, die unter Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallhydrogencarbonaten und Mischungen davon ausgewählt ist, zu und setzt das so erhaltene Gemisch mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart der Aminbase um (Schritt b)). Be- züglich der Reaktionsbedingungen, Mengen an Base und Reagenzien gilt das zuvor Gesagte gleichermaßen. In dieser Ausführungsform erfolgt Schritt b) in Gegenwart wenigstens eines Reagenzes, das unter lod und lodidsalzen, insbesondere unter lod und Alkalimetalliodiden und deren Mischungen, ausgewählt ist. Speziell erfolgt Schritt b) dieser Ausführungsform in Gegenwart eines Gemischs aus lod und lodidsalzen, insbesondere eines Gemischs aus lod und Alkalimetalliodiden und ganz speziell in Gegenwart eines Gemischs aus I und Kl oder eines Gemischs aus lod und Nal. Bezüglich der Mengenverhältnisse dieser Reagenzien gilt das zuvor für die Ausführungsformen A, B und C Gesagte sinngemäß.

Schritt b), d. h. die Umsetzung des durch Behandlung der Verbindung der Formel (I) mit dem Tri-(Ci-C6-alkyl)silyliodid erhaltenen Umsetzungsprodukts, d. h. die

1 -lodfucose (l.a), mit der Verbindung der Formel (II), erfolgt in der Regel in einem der vorgenannten inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel. Bevorzugt sind auch hier die vorgenannten aprotischen Lösungsmittel, insbesondere solche mit einem geringen Gehalt an protischen Verunreinigungen, wie Wasser, Alkohole oder Säure. Vorzugsweise ist der Gehalt an protischen Verunreinigungen im Lösungsmittel weniger als 1000 ppm. Vorzugsweise wird man vor dem Einsatz im erfindungsgemäßen Verfahren das aprotische Lösungsmittel durch Behandlung mit geeigneten Absorbentien, bei- spielsweise mit Molekularsieben der Porengröße 3 bis 4 Angström behandeln, um den Gehalt an protischen Verunreinigungen, insbesondere Wasser, zu verringern. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind Halogenalkane wie Dichlormethan, Trichlorme- than, Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylole, Dimethyl- amide aliphatischer Carbonsäuren, wie Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylaceta- mid sowie Alkylnitrile, wie Acetonitril, sowie Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. Bevorzugt wird das Lösungsmittel so gewählt, dass alle Bestandteile in gelöster Form vorliegen. Die Gesamtkonzentration an Verbindung der Formel (l.a) und (II) liegt vorzugsweise im Bereich von 5 bis 75 Gew.-%, insbesondere 10 bis 65 Gew.-% oder 15 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Reagenzien und Lösungsmit- tel.

Die Umsetzung in Schritt b) erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von -20 bis 1 10 °C, insbesondere im Bereich von 0 bis 80 °C. Die Umsetzung kann bei Umgebungsdruck bei vermindertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Typischer- weise erfolgt die Umsetzung bei einem Druck im Bereich von 900 bis 1 100 mbar.

Die bei der Umsetzung in Schritt b) erhaltene Verbindung der Formel (III) kann nach üblichen Aufarbeitungsmethoden isoliert und gegebenenfalls durch Kristallisation und/oder Chromatographie aufgereinigt werden. Alternativ ist es möglich, die bei der Umsetzung in Schritt b) erhaltene Verbindung der Formel (III) direkt einer wenigstens teilweisen Entschützung zu unterwerfen, um so die Verbindungen der Formeln (lila), (lllb) oder die Verbindung der Formeln (IVa) oder (IVb) zu erhalten. Die Entschützung der Verbindung der Formel (III) gelingt in Analogie zu bekannten Entschützungsreaktionen und erfolgt vorzugsweise durch Hydrolysemethoden. Die Bedingungen für diese Schutzgruppenabspaltungen sind dem Fachmann geläufig, z. B. aus P.G.M. Wuts et al., "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, Wiley 2006 und der darin zitierten Literatur, oder den eingangs zitierten Literaturstellen zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose.

Gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform c.1 ) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin

R a und R b gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C 6 -Alkyl, -C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind, stehen, oder R a und R b gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- steht,

R c für einen Rest R Si steht,

R 1 für einen Rest -C(=0)-R 11 oder einen Rest SiR 12 R 13 R 14 steht, worin

R 11 für Wasserstoff, Ci-C 8 -Alkyl, Ci-C 8 -Haloalkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, C 3 -C 8 - Cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N0 2 , d-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R 12 , R 13 und R 14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C 8 - Alkyl, Ca-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C 3 -C 8 -Cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl, R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit einem Ci-C 4 -Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb') erhält:

worin

R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

und anschließend die verbleibenden Schutzgruppen durch Behandeln der Verbindung der Formel (lllb') mit Wasser in Gegenwart einer Säure entfernen. Auf diese Weise erzielt man in der Regel eine vollständige Abspaltung aller Schutzgruppen aus der Verbindung der Formel (III) und erhält die 2'-0-Fucosyllactose.

In dieser Ausführungsform steht R 11 bevorzugt für Ci-C4-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl. Durch die Behandlung der unter der Ausführungsform c.1 ) genannten Ver- bindungen (III) mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase kann man die

Desilylierung und die Entfernung der Estergruppen miteinander verbinden und in einem Schritt abspalten. Geeignete Reagenzien sind Alkalihydroxide und -carbonate, wie z. B. Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumcarbonat, Natriumcar- bonat oder Kaliumcarbonat, in Ci-C4-Alkanolen, wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropa- nol, 1 -Butanol oder tert.-Butanol, insbesondere Methanol. Insbesondere geeignet ist die Kombination von Methanol mit Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die hierfür erforderlichen Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann geläufig und können durch Routineexperimente ermittelt werden. Vorzugsweise gelingt die gleichzeitige Desilylierung und Entfernung der Estergruppe C(=0)-R 11 durch Behandlung mit einer Alkalimetallbase in Ci-C4-Alkanolen, wie Methanol, bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 50 °C. Die Menge an Alkalimetallbase, insbesondere Alkalimetallcarbonat beträgt vorzugsweise 3 bis 10 Äquivalente und insbesondere 4 bis 7 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung (III), bzw. im Falle des Alkalimetallcarbonats 1 ,5 bis 5 Mol, insbesondere 2 bis 3,5 Mol pro Mol Verbindung (III).

Alternativ können die Desilylierung und die Entfernung der Estergruppen auch stufenweise durchgeführt werden:

Die Desilylierung der unter der Ausführungsform c.1 ) genannten Verbindungen der Formel (III) gelingt durch Behandlung der Verbindung (III) mit einem Desilylierungsrea- genz. Geeignete Reagenzien für die Desilylierung sind z. B. die zuvor genannten C1-C4 Alkohole, insbesondere Methanol, mit und ohne Zusatz von Wasser, sowie Alkali- oder Erdalkalicarbonate und -hydrogencarbonate, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, vorzugswei- se in Lösung in einem der vorgenannten C1-C4 Alkohole, insbesondere Methanol, mit und ohne Wasserzusatz. Geeignete Desilylierungsreagenzien sind auch Tetraalkyl- ammoniumfluoride, die vorzugsweise in polaren, aprotischen organischen Lösungsmitteln, z. B. cyclischen Ethern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Di-Ci-C4-alkyl- amiden aliphatischer Carbonsäuren, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder Alkylnitrilen, wie Acetonitril oder Mischungen der vorgenannten polaren, aproti- schen organischen Lösungsmittel, eingesetzt werden. Die erforderlichen Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann bekannt, z. B. aus P. G. M. Wuts et al., loc. cit. und der darin zitierten Literatur.

Die nachfolgende Abspaltung der Estergruppen gelingt in an sich bekannter Weise durch basische Verseifung oder durch basenkatalysierte oder enzym katalysierte Um- esterung. Verfahren hierzu sind bekannt, z. B. aus P. G. M. Wuts et al. loc. cit. oder aus Kociensky et al. Protective groups, 3. Auflage, Kapitel 4.6, Thieme 2005.

Die Abspaltung der Schutzgruppen C(R 2 )2 und OR 3 gelingt mit Wasser in Gegenwart einer Säure. Als Säuren kommen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, saure Salze von Mineralsäuren, wie Alkalimetallhydrogenphosphate und - dihydrogenphosphate oder Alkalimetallhydrogensulfate, z. B. Natriumdihydrogenphos- phat oder Kaliumhydrogenphosphat, weiterhin organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, und organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, in Betracht. Die Säuren werden typischerweise als verdünnte wässrige Säuren eingesetzt, z. B. als 5 bis 70 gew.-%ige Lösungen. Häufig wird man die verdünnte wässrige Säure in Kombination mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel einsetzen. Beispiele hierfür sind mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Ci-C4-Alkanole, z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, 1 -Butanol oder tert.-Butanol, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, sowie organische Lösungsmittel, die nur begrenzt mit Wasser mischbar sind, z. B. Halogenalkane, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylole, sowie Dialkylether, wie Diethylether,

Diisopropylether oder Methyl-tert.-butylether. Die erforderlichen Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann bekannt, z. B. aus P. G. M. Wuts et al., loc. cit. und der darin zitierten Literatur, oder den eingangs zitierten Literaturstellen zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose. Üblicherweise wird man nach erfolgter Abspaltung der Schutz- gruppen die Säure neutralisieren und dann das Produkt durch Entfernen des Wassers isolieren. Zur Neutralisation können die üblicherweise für diesen Zweck eingesetzten Basen, z. B. Alkalimetallhydroxide, -carbonate und -hydrogencarbonate, eingesetzt werden. Die Neutralisation kann beispielsweise auch unter Verwendung von basischen oder stark basischen Ionenaustauschern erfolgen, da man hierbei ohne Freisetzung von Salzen in die Lösung neutralisieren kann.

Die Abspaltung der Schutzgruppen C(R 2 )2 und OR 3 gemäß Ausführungsform c.1 ) kann auch mittels saurer lonentauscher im Wässrigen durchgeführt werden. Auf diese Weise kann eine separate Neutralisation vermieden werden. Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.2) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin

R a und R b gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(R d R e )- stehen, worin R d und R e gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste R d und R e gemeinsam für lineares

C4-C6-Alkenyl stehen,

R c für einen Rest R Si steht,

R 1 für einen Rest -C(=0)-R 11 oder einen Rest SiR 12 R 13 R 14 steht, worin

R 11 für Wasserstoff, Ci-C 8 -Alkyl, Ci-C 8 -Haloalkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, C 3 -C 8 - Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R 12 , R 13 und R 14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C 8 - Alkyl, C 3 -Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C 3 -C 8 -Cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl, und R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit einem Ci-C 4 -Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb") erhält:

(lllb")

worin

R a ' und R b ' gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(R d R e )- stehen, worin R d und R e gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C 4 -Alkyl oder beide Reste R d und R e gemeinsam für lineares

C 4 -C6-Alkenyl stehen, und

R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, und anschließend die verbleibenden Schutzgruppen durch Behandeln der Verbindung der Formel (lllb") mit Wasser in Gegenwart einer Säure entfernen.

Die Behandlung der unter c.2) genannten Verbindungen der Formel (III) mit C1-C4- Alkanol und einer Alkalimetallbase und die Behandlung der Verbindung der Formel (lllb') mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Gegebenenfalls können die Desilylierung und die Entfernung der Estergruppen alternativ auch stufenweise, wie für die Ausführungsform c.1 ) beschrieben, durchgeführt werden.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.3) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin

R a und R b gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubsti- tuiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R c für einen Rest R Si steht,

R 1 für einen Rest -C(=0)-R 11 oder einen Rest SiR 12 R 13 R 14 steht, worin

R 11 für Wasserstoff, Ci-C 8 -Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, C 3 -C 8 - Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R 12 , R 13 und R 14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Ce- Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C 3 -C 8 -Cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl, und R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb'") erhält:

worin

R a " und R b " gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsub- stituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

anschließend die Verbindung der Formel (lllb'") mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (IVa') erhält:

(IVa')

worin

R a " und R b " gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsub- stituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernen.

Die Behandlung der unter c.3) genannten Verbindungen der Formel (III) mit C1-C4- Alkanol und einer Alkalimetallbase und die Behandlung der Verbindung der Formel (lllb'") mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Gegebenenfalls können die Desilylierung und die Entfernung der Estergruppen alternativ auch stufenweise, wie für die Ausführungsform c.1 ) beschrieben, durchgeführt werden.

Die Entfernung der verbliebenen benzylischen Schutzgruppen in den Verbindungen der Formel (IVa') gelingt in an sich bekannter Weise entweder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder durch die Behandlung der Verbindung der Formel (IVa') mit einem Oxidationsmittel und einer Base. Verfahren hierzu sind be- kannt, z. B. aus P.G.M. Wuts et al. und den darin zitierten Schriften oder aus den eingangs zitierten Literaturstellen zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose.

Die Entfernung der benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators kann beispielsweise wie in der WO 2010/1 15935 beschreiben durchgeführt werden. Demnach erfolgt die Entfernung der benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators üblicherweise in einem protischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus protischen Lösungsmitteln. Hierzu geeignete protische Lösungsmittel sind üblicherweise ausgewählt unter Wasser, Essigsäure oder Ci-C6-Alkoholen. Mischung von einem oder mehreren protischen Lö- sungsmitteln mit einem oder mehreren aprotischen organischen Lösungsmitteln, die teilweise oder vollständig mit dem protischen Lösungsmittel(n) mischbar sind, wie THF, Dioxan, Ethylacetat, Aceton oder dergleichen, können ebenfalls verwendet werden. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel Wasser, ein oder mehrere Ci-C6-Alkohole oder einem Gemisch aus Wasser mit einem oder mehreren Ci-C6-Alkoholen verwendet. Lösungen, welche die Kohlenhydratderivate in jeder Konzentration enthalten sowie Suspensionen der Kohlenhydratderivate in dem/den genannten Lösungsmittel(n) sind ebenfalls geeignet. Das Reaktionsgemisch wird in der Regel bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 100 °C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 50 °C, und einem Wasserstoffdruck im Bereich von 1 bis 50 bar in Gegenwart des Hydrierkatalysators, wie beispielsweise Palladium, Raney-Nickel oder einem anderen geeigneten Metallkatalysator, vorzugsweise Palladium auf Kohle oder Palladiumschwarz, bis zur Beendigung der Reaktion gerührt. Die Konzentration des Hydrierkatalysators in dem Reaktionsgemisch liegt im Allgemeinen im Bereich von 0,1 % bis 10 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,15 % bis 5 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,25 % bis 2,25 Gew.- %, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Benzyl-geschützten Kohlenhydratver- bindung. Eine Transferhydrierung kann ebenfalls durchgeführt werden, in dem der Wasserstoff in situ aus Cyclohexen, Cyclohexadien, Ameisensäure oder Ammonium- formiat erzeugt wird. Die Hydrogenolyse wird vorzugsweise in einem neutralen pH- Bereich, z. B. in einem pH-Bereich von 6,5 bis 7,5, durchgeführt. Allerdings können der katalytischen Hydrogenolyse auch organische oder anorganische Basen oder Säuren und/oder basische oder saure lonenaustauscherharze hinzugefügt werden, um die Kinetik der Hydrogenolyse zu verbessern. Die Verwendung basischer Zusätze ist beispielsweise dann besonders vorteilhaft, wenn es sich bei den Benzylschutzgruppen um Halogen-substituierte Benzylgruppen handelt. Organische Säure werden beispielsweise in den Fällen bevorzugt als Co-Lösungsmittel bzw. Additiv eingesetzt, wenn mehrere Benzylgruppen entfernt werden müssen. Geeignete organische Basen, die als Zusatz bei der katalytischen Hydrogenolyse eingesetzt werden können, sind beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Ammoniak, Ammoniumcarbamat, Diethyl- amin und dergleichen. Geeignete organische Säuren, die als Zusatz bei der katalytischen Hydrogenolyse eingesetzt werden können, sind beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen. Mit den genannten Hydrogenolyse-Bedingungen lässt sich in der Regel eine vollständige Abspaltung der benzylischen Schutzgruppen aus der Verbindung der Formel (III) erreichen, wobei die 2'-0-Fucosyllactose in ausgezeichneter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten wird. Alternativ können die benzylischen Schutzgruppen auch oxidativ entfernt werden. Dabei handelt es sich ebenfalls um eine dem Fachmann allgemein bekannte Methode. Bei der oxidativen Entfernung der Benzylschutzgruppen wird die Benzyl-geschützte Ausgangsverbindung zunächst mit einem geeigneten Oxidationsmittel behandelt, wobei die benzylische Methylengruppe zu einer Carbonylgruppe oxidiert wird. Geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise Ozon oder Ruthenium(VIII)-oxid, insbesondere Ozon. Die so erhaltenen Benzoylgruppen lassen sich anschließend, wie auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise, basisch verseifen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.4) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin

R a und R b gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubsti- tuiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, R c für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R 1 für einen Rest -C(=0)-R 11 oder einen Rest SiR 12 R 13 R 14 steht, worin

R 11 für Wasserstoff, Ci-C 8 -Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, C 3 -C 8 -

Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R 12 , R 13 und R 14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Ce-

Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C 3 -C 8 -Cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl, und R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit einem Ci-C 4 -Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (lllc) erhält:

(lllc)

worin

R a ", R b " und R c ' unabhängig voneinander für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C 4 -Alkyl oder Ci-C 4 -Alkoxy ausgewählt sind, und

R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

anschließend die Verbindung der Formel (lllc) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt, und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernen.

Die Behandlung der unter c.4) genannten Verbindungen der Formel (III) mit C1-C4- Alkanol und einer Alkalimetallbase und die Behandlung der Verbindung der Formel (Nie) mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Falls es sich bei R 1 in den unter c.4) genannten Verbindungen der Formel (III) um eine Silylschutzgruppe handelt, kann die Desilylierung auch in der zuvor beschriebenen Weise mit Desilylierungs-Reagenzien erfolgen. Die Entfer- nung der benzylischen Schutzgruppen kann auf die für die Ausführungsform c.3) beschriebene Weise erfolgen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.5) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin

R a und R b gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C 6 -Alkyl, -C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind, stehen, oder R a und R b gemeinsam für einen Carbonylrest

-(C=0)- steht,

R c für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C 4 -Alkyl oder Ci-C 4 -Alkoxy ausgewählt sind,

R 1 für einen Rest -C(=0)-R 11 oder einen Rest SiR 12 R 13 R 14 steht, worin

R 11 für Wasserstoff, Ci-C 8 -Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, C 3 -C 8 -

Cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N0 2 , d-C 4 -Alkyl, d-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R 12 , R 13 und R 14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Ce-

Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C 3 -C 8 -Cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl, und R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit einem Ci-C 4 -Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (llld) erhält:

(Nid)

worin

R c ' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

anschließend die Verbindung der Formel (llld) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt und die verbleibende benzylische Schutzgruppe mit Wasserstoff in Gegen- wart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernen.

Die Behandlung der unter c.5) genannten Verbindungen der Formel (III) mit C1-C4- Alkanol und einer Alkalimetallbase und die Behandlung der Verbindung der Formel (llld) mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Falls es sich bei R 1 in den unter c.5) genannten Verbindungen der Formel (III) um eine Silylschutzgruppe handelt, kann die Desilylierung auch in der zuvor beschriebenen Weise mit Desilylierungs-Reagenzien erfolgen. Die Entfernung der benzylischen Schutzgruppe kann auf die für die Ausführungsform c.3) beschriebene Weise erfolgen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.6) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin

R a und R b gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(R d R e )- stehen, worin R d und R e gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste R d und R e gemeinsam für lineares

C4-C6-Alkenyl stehen, R c für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R 1 für einen Rest -C(=0)-R 11 oder einen Rest SiR 12 R 13 R 14 steht, worin

R 11 für Wasserstoff, Ci-C 8 -Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, C 3 -C 8 -

Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R 12 , R 13 und R 14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Ce-

Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C 3 -C 8 -Cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl, und R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (llld') erhält:

(llld')

worin

R a ' und R b ' gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(R d R e )- stehen, worin R d und R e gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste R d und R e gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,

R c ' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, anschließend die Verbindung der Formel (llld') mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt und die verbleibende benzylische Schutzgruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernen.

Die Behandlung der unter c.6) genannten Verbindungen der Formel (III) mit C1-C4- Alkanol und einer Alkalimetallbase und die Behandlung der Verbindung der Formel (llld') mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Falls es sich bei R 1 in den unter c.6) genannten Verbindungen der Formel (III) um eine Silylschutzgruppe handelt, kann die Desilylierung auch in der zuvor beschriebenen Weise mit Desilylierungs-Reagenzien erfolgen. Die Entfernung der benzylischen Schutzgruppe kann auf die für die Ausführungsform c.3) beschriebene Weise erfolgen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.7) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin

R a und R b gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubsti- tuiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R c für einen Rest R Si steht,

R 1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy

der -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl-ausgewählt sind, und

R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit einem Ci-C4-Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (Nie) erhält:

(Nie) worin

R a " und R b " gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsub- stituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R 1 ' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkoxy ausgewählt sind, und

R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

anschließend die Verbindung der Formel (Nie) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel (IVb') erhält:

R a " und R b " gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R 1 ' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkoxy ausgewählt sind,

und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in

Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernen.

Die Behandlung der unter c.7) genannten Verbindungen der Formel (III) mit C1-C4- Alkanol und einer Alkalimetallbase und die Behandlung der Verbindung der Formel (Nie) mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Alternativ kann die Desilylierung auch in der zuvor beschriebenen Weise mit Desilylierungs-Reagenzien erfolgen. Die Entfernung der benzy- lischen Schutzgruppen kann auf die für die Ausführungsform c.3) beschriebene Weise erfolgen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.8) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin

R a , R b und R c gleich oder verschieden sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl un- substituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R 1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy

der -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und

R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (lllb') erhält:

(lllb')

worin

R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, und

anschließend die Verbindung der Formel (lllb') mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandeln.

Die Entfernung der benzylischen Schutzgruppen kann auf die für die Ausführungsform c.3) beschriebene Weise erfolgen. Die Behandlung der Verbindungen der Formel (lllb') mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) be- schriebene Weise erfolgen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.9) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin R a und R b gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl, -C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind, stehen, oder R a und R b gemeinsam für einen Carbonylrest

-(C=0)- steht,

R c für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C 4 -Alkyl oder Ci-C 4 -Alkoxy ausgewählt sind,

R 1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy

der -0-C(=0)-Ci-C 4 -Alkyl ausgewählt sind, und

R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit einem Ci-C 4 -Alkanol und einer Alkalimetallbase behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (Ulf) erhält:

(Ulf)

worin

R c ' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C 4 -Alkyl oder Ci-C 4 -Alkoxy ausgewählt sind,

R 1 ' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C 4 -Alkyl oder C1-C4- Alkoxy ausgewählt sind, und

R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

anschließend die Verbindung der Formel (Ulf) mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (IVc) erhält:

(IVc)

worin

R c ' für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R 1 ' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkoxy ausgewählt sind,

und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in

Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernen.

Die Behandlung der unter c.9) genannten Verbindungen der Formel (III) mit C1-C4- Alkanol und einer Alkalimetallbase und die Behandlung der Verbindung der Formel (Ulf) mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Die Entfernung der benzylischen Schutzgruppen kann auf die für die Ausführungsform c.3) beschriebene Weise erfolgen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform c.10) der Erfindung wird man die Verbindung der Formel (III), worin

R a und R b gemeinsam für einen substituierten Methylenrest -C(R d R e )- stehen, worin R d und R e gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste R d und R e gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen,

R c für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, R 1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy

der -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und

R 2 und R 3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen,

zunächst mit Wasser in Gegenwart einer Säure behandeln, wobei man eine Verbindung der Formel (IVc) erhält:

(IVc)

worin

R c' für Benzyl steht, das unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, und

R 1 ' für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkoxy ausgewählt sind,

und anschließend die verbleibenden benzylischen Schutzgruppen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder oxidativ entfernen.

Die Behandlung der unter c.10) genannten Verbindungen der Formel (III) mit Wasser in Gegenwart einer Säure kann auf die für die Ausführungsform c.1 ) beschriebene Weise erfolgen. Die Entfernung der benzylischen Schutzgruppen kann auf die für die Ausführungsform c.3) beschriebene Weise erfolgen.

Die nach Entfernung der Schutzgruppen anfallende 2'-0-Fucosyllactose kann durch übliche Reinigungsverfahren wie Chromatographie oder Kristallisation, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Zusatzstoffen wie Aktivkohle, Kieselgel oder Polyvinypyrro- lidon, aufgereinigt werden. Typische Kristallisationsbedingungen finden sich in Chem. Ber. 1956 1 1 2513. Je nach Verfahrensweise der Reaktion und Aufreinigungsmethode kann die 2'-0-Fucosyllactose noch Laktose enthalten, z. B. im Bereich 1 % bis 20 %, bezogen auf das Produkt. Die chemische Reinheit der 2'-0-Fucosyllactose, abzüglich Laktose, beträgt dann in der Regel wenigstens 90 %, insbesondere wenigstens 95 % oder liegt noch höher. Lactose ist jedoch als Verunreinigung unproblematisch, da sie für den Einsatz in Nahrungsmitteln in diesen Mengen nicht bedenklich ist.

Insbesondere gelingt es durch das erfindungsgemäße Verfahren 2'-0-Fucosyllactose so herzustellen, dass der Gehalt an dem unerwünschten ß-lsomer ß-2'-0-Fucosyl- lactose (= ß-L-Fucopyranosyl)-(1 ^2)-0-ß-D-galactopyranosyl-(1 -^4)-D-glucopyrano- se) bereits vor der Aufarbeitung so gering ist, dass man nach Aufreinigung des Reaktionsprodukts eine 2'-0-Fucosyllactose erhält, die weniger als 1 Gew.-% ß-2'-0-Fucosyl- lactose, insbesondere weniger als 0,5 Gew.-% ß-2'-0-Fucosyllactose, bezogen auf 2'-0-Fucosyllactose enthält. Dies war bislang nicht möglich. Da das erfindungsgemäße Verfahren, anders als die Verfahren des Standes der Technik, zudem keine Übergangsmetallkatalysatoren zur hydrogenolytischen Abspaltung von Benzylschutzgrup- pen benötigt, liegt der Gehalt an Übergangsmetallen in der erfindungsgemäß erhältlichen 2'-0-Fucosyllactose häufig unterhalb 1 ppm und insbesondere unterhalb der Nachweisgrenze.

Die in Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzten Verbindungen der Formel (I) sind neu, sofern die Reste R a , R b und R c nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl oder für 4-Methoxybenzyl stehen. Dementsprechend betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung die geschützten Fucosederivate der all emeinen Formel (Γ),

R a und R b gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,

-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Sub- stituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy,

Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, oder Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, stehen, oder

R a und R b gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methylenrest -C(R d R e )- stehen, worin R d und R e gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste R d und R e gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen, R c für einen Rest R Si oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R Si gleich oder verschieden sein kann und für einen Rest der Formel

SiR f R9R h steht, worin R f , Rs und R h gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C 8 -Alkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, Phenyl und C3-C 8 -Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, wobei die Reste R a , R und R c nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl oder für

4-Methoxybenzyl stehen. Bezüglich bevorzugte und besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R a , R b , R c und R Si in den Verbindungen der Formel (Γ) wird auf das zuvor Gesagte Bezug genommen.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (Γ) sind beispielsweise ausgewählt unter

1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-2-CI-benzyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose ,

1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose ,

1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranos e,

1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyra nose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyra nose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucop yranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucop yranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fuco pyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-f ucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyra nose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucop yranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucop yranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fuco pyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-f ucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyr anose,

1-0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl- fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fuco pyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fuc opyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)- fucopyranose,

1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-benzyl-fucopyranose, 1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranose,

1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-F-benzyl-fucopyranose,

1 ,2-Di 0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranose,

1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranose,

1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranose ,

1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(4-CI-benzoyl)-fucopyran ose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(4-F-benzoyl)-fucopyrano se,

1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranos e,

1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyrano se,

1 -0-Trimethylsilyl-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyr anose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyran ose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fuco pyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucop yranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fuco pyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fuc opyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)- fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyran ose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fuco pyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucop yranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fuco pyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fuc opyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)- fucopyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyra nose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fuc opyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fuco pyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fuc opyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fu copyranose,

1 -0-Trimethylsilyl-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl) -fucopyranose, 1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranose,

1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(4-CI-benzoyl)-fucopyranose,

1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(4-F-benzoyl)-fucopyranose,

1 ,2-Di 0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranose,

1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranose,

1 ,2-Di-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranos e.

Bevorzugt erfolgt die Herstellung der in Schritt a) eingesetzten Verbindungen der Formel (I) durch die Umsetzung einer Fucose der allgemeinen Formel (1-1 ), worin R a , R b und R c die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, mit einem Silylchlo- rid der allgemeinen Formel CI-SiR f R9R h , worin R f , R und R h gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und

Cs-Cs-Cycloa I kyl-Ci -C 4 -a I kyl .

Bevorzugt sind Reste R f , R und R h in den Silylchlorid-Verbindungen der allgemeinen Formel CI-SiR f R9R h gleich oder verschieden und stehen insbesondere für Ci-C 4 -Alkyl, speziell für Methyl.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (1-1 ) zu den Verbindungen (I) erfolgt üblicherweise in Gegenwart einer Base und orientiert sich beispielsweise an dem in Syn- lett, 1996(6), pp. 499-501 , beschriebenen Vorgehen zur Persilylierung von Fucose.

Hierfür geeignete bzw. bevorzugte Basen sind beispielsweise die zuvor im Zusammenhang mit der Umsetzung in Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens genannten Basen.

Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird die Base vorzugsweise in wenigstens äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (1-1 ), eingesetzt. Üblicherweise setzt man die Base in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (1-1 ), bevorzugt in einer Menge von 1 bis 1 ,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (1-1 ), insbesondere in einer Menge von 1 bis 1 ,2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (1-1 ) ein.

Üblicherweise beträgt das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel (1-1 ) und der Silylchlorid-Verbindung der allgemeinen Formel CI-SiR f R9R h in der Umsetzung 1 : 1 ,5, besonders bevorzugt 1 : 1 ,2, insbesondere 1 : 1 ,1 .

Die Umsetzung der Verbindung der Formel (1-1 ) mit den Silylchlorid-Verbindung der allgemeinen Formel CI-SiR f R9R h erfolgt in der Regel in einem inerten organischen Lö- sungs- oder Verdünnungsmittel. Bevorzugt sind aprotische Lösungsmittel, insbesonde- re solche mit einem geringen Gehalt an protischen Verunreinigungen, wie Wasser, Alkohole oder Säure. Bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise die zuvor im Zusammenhang mit der Umsetzung in Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Halogenalkane, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Dichlorethan oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylole. Ganz besonders bevorzugt sind Dichlormethan und Toluol.

Die zur Herstellung der in Schritt a) eingesetzten Verbindungen der Formel (I) benötigten Verbindungen der Formel (1-1 ) mit freier OH-Gruppe am anomeren Zentrum sind entweder im Stand der Technik bekannt oder können analog zu den dort bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (1-1 ), in denen die Reste R a , R b und R c gleich sind und für Benzyl stehen, wobei Benzyl unsub- stituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, analog zu den in Carbohydrate Research (1993), 245(2), pp. 193-218, WO 2010070616,

WO 2014130613 und der darin zitierten Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (1-1 ), in denen entweder nur der Rest R c für Benzyl steht oder die Reste R a , R b und R c unterschiedliche Benzylgruppen tragen, können z. B. nach den in der WO 2010070616, WO 20121 13404 oder in Mendeleev Communications (1999), (3), pp. 1 14-1 16, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ver- bindungen der Formel (1-1 ), in denen R a und R b verschieden sind, können z. B. auch analog zu den in J. Org. Chem., 1984, 49 (6), pp. 992-996, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Alternativ zu den oben beschriebenen Herstellungsmethoden können die Verbindun- gen der Formel (I), worin der Rest R c für R Si steht und beide Reste R Si gleich sind, auch durch die Umsetzung einer Fucose der allgemeinen Formel (I-2),

(I-2) worin R a und R b die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, mit einem Silylchlorid der allgemeinen Formel CI-SiR f R9R h , worin R f , R und R h gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-Cs-Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und

C3-C8-Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, hergestellt werden. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (1-2) zu den Verbindungen (I) erfolgt größtenteils analog zur Umsetzung der Verbindungen der Formel (1-1 ).

Üblicherweise wird die in der Umsetzung der Verbindungen der Formel (I-2) eingesetz- te Base jedoch in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I-2), bevorzugt in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I-2), insbesondere in einer Menge von 1 bis 2,4 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I-2) eingesetzt. Üblicherweise beträgt das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel (1-1 ) und der Silylchlorid-Verbindung der allgemeinen Formel CI-SiR f R9R h in der Umsetzung der Verbindungen der Formel (I-2) 1 : 3, besonders bevorzugt 1 : 2,4, insbesondere 1 : 2,2.

Die in Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Verbindungen der Formel (l.a) sind ebenfalls neu, sofern die Reste R a , R b und R c nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl stehen und, falls R a und R b gemeinsam einen Dimethylmethylenrest -C(CH 3 CH 3 )- bilden, R c nicht für einen tert.-Butyldimethylsilyl-Rest steht.

Dementsprechend betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung die geschützten 1 -lodfucosederivate der allgemeinen Formel (l.a'),

(l.a')

worin

R a und R b gleich oder verschieden sind und für -C(=0)-Ci-C6-Alkyl,

-C(=0)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Sub- stituenten aufweist, die unter Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy,

Ci-C4-Haloalkyl und Ci-C4-Haloalkoxy ausgewählt sind, oder Benzyl, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, stehen, oder R a und R b gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methylenrest -C(R d R e )- stehen, worin R d und R e gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C4-Alkyl oder beide Reste R d und R e gemeinsam für lineares C4-C6-Alkenyl stehen, R c für einen Rest R Si oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R Si gleich oder verschieden sein kann und für einen Rest der Formel

SiR f R9R h steht, worin R f , R und R h gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C 8 -Alkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, Phenyl und C 3 -C 8 -Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, wobei die Reste R a , R b und R c nicht alle drei gleichzeitig für Benzyl stehen und, falls R a und R b gemeinsam einen Dimethylmethylenrest -C(CH3CH3)- bilden, R c nicht für einen tert.-Butyldimethylsilyl-Rest steht.

Bezüglich bevorzugte und besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R a , R b , R c und R Si in den Verbindungen der Formel (l.a') wird auf das zuvor Gesagte Bezug genommen. Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (l .a') sind beispielsweise ausgewählt unter

1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-2-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2,3,4-tri-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliod id,

1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliod id,

1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosylio did,

1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosy liodid,

1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyliod id,

1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliod id,

1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosylio did,

1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranosy liodid,

1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-benzyl-fucopyranosyliodid ,

1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosylio did,

1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosylio did,

1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosyli odid, 1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyranos yliodid,

1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-benzyl-fucopyranosyliodid ,

1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-CI-benzyl-fucopyranosyl iodid,

1 -Deoxy-2 0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-Me-benzyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-OMe-benzyl-fucopyranosy liodid,

1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzyl)-fucopyran osyliodid,

1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(4-F-benzoyl)-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-benzyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranosyliodid ,

1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranosylio did,

1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranosyliod id,

1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranosylio did,

1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyli odid,

1 -Deoxy-2-(4-CI-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranos yliodid,

1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranosylio did,

1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranosyliod id,

1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranosylio did,

1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyli odid,

1 -Deoxy-2-(4-Me-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyranos yliodid,

1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-CI-benzoyl-fucopyranosyli odid,

1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-F-benzoyl-fucopyranosylio did,

1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranosyli odid,

1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranosyl iodid,

1 -Deoxy-2-(4-OMe-benzyl)-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyrano syliodid,

1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-benzoyl-fucopyranosyliodi d,

1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(4-CI-benzoyl)-fucopyrano syliodid,

1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(4-F-benzoyl)-fucopyranos yliodid,

1 -Deoxy-2 0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-Me-benzoyl-fucopyranosyliodid,

1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-4-OMe-benzoyl-fucopyranos yliodid,

1 -Deoxy-2-0-Trimethylsilyl-3,4-di-0-(2,4-CI-benzoyl)-fucopyra nosyliodid.

Verbindungen der Formel (II), worin R 1 für einen Rest C(=0)-R 11 steht, sind bekannt, z. B. aus den eingangs zitierten Literaturstellen, oder aus Tetrahedron Letters, 1981 , 22 (50), 5007-5010, WO 2010/1 15934, WO 2010/1 15935 und Carbohydrate Research, 1981 , 88, 51 -60, oder können in Analogie zu den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (II), worin R 1 für einen Rest SiR 12 R 13 R 14 steht, können in einfacher Weise durch selektive Silylierung der Ch -OH-Gruppe aus den Verbindungen der Formel (11-1 ) hergestellt werden.

(11-1 ),

In Formel (11-1 ) haben R 2 und R 3 die zuvor genannten Bedeutungen, insbesondere die folgenden Bedeutungen:

R 2 steht insbesondere für Ci-C4-Alkyl und speziell für Methyl, oder zwei an das gleiche C-Atom gebundene Reste R 2 stehen gemeinsam für 1 ,5-Pendandily und bilden so mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan- 1 , 1 -diyl-Rest. Insbesondere stehen alle Reste R 2 für Methyl.

R 3 steht insbesondere für Ci-C4-Alkyl und speziell für Methyl.

Zur selektiven Silylierung wird man üblicherweise die Verbindung der Formel (11-1 ) mit einem geeigneten Silylierungsreagenz, z. B. einer Verbindung der Formel

SiXR 12 R 13 R 14 , worin R 12 , R 13 und R 14 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen und insbesondere für Methyl stehen und X für Halogen, insbesondere für Chlor steht, umsetzen. Die Umsetzung mit dem Silylierungsreagenz erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base. Zur selektiven Silylierung wird man üblicherweise 0,9 bis 2 Mol, insbesondere 1 bis 1 ,5 Mol, speziell etwa 1 , 1 Mol des Silylierungsreagenzes, pro Mol der Verbindung der Formel (11-1 ) einsetzen.

Um die Reaktion selektiv zu führen, führt man die Umsetzung von (11-1 ) vorzugsweise im Temperaturbereich von -40 bis +40 °C, insbesondere im Bereich von -20 bis +20 °C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von -5 bis +5 °C, z. B. bei etwa 0 °C, durch.

Geeignete Basen sind vor allem Aminbasen, insbesondere sekundäre und tertiäre Amine, speziell Pyridinbasen und tertiäre aliphatische oder cycloaliphatische Amine. Geeignete Pyridinbasen sind beispielsweise Pyridin, Chinolin und Ci-C6-Alkyl-substi- tutierte Pyridine, insbesondere Mono-, Di- und Tri-(Ci-C6-alkyl)pyridine wie

2,6-Di(Ci-C6-alkyl)pyridine und Collidine. Geeignete tertiäre aliphatische oder cycloaliphatische Amine sind Tri-(Ci-C6-alkyl)amine, wie Triethylamin, Diisopropyl- methylamin, Tri-n-butylamin oder Isopropyldimethylamin, C3-C8-Cycloalkyl-di-(Ci-C6- alkyl)amine, wie Cyclohexyldimethylamin, N-(Ci-C6-alkyl)piperidin wie

N-Methylpiperidin und Di-(C3-C8-cycloalkyl)-Ci-C6-alkylamine, wie Biscyclohexylme- thylamin. Die Base wird typischerweise in einer Menge von 0,9 bis 2 Mol, insbesondere in einer Menge von 1 bis 1 ,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (11-1 ) eingesetzt.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel (11-1 ) mit dem Silylierungsreagenz erfolgt in der Regel in einem inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel. Bevorzugt sind aprotische Lösungsmittel, insbesondere solche mit einem geringen Gehalt an protischen Verunreinigungen, wie Wasser, Alkohole oder Säure. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind Halogenalkane, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylole, Dialkylether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dialkylamide aliphatischer Carbonsäuren wie Dimethylformamid oder Dime- thylacetamid, sowie Alkylnitrile, wie Acetonitril, sowie Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. Bevorzugt wird das Lösungsmittel so gewählt, dass alle Bestandteile in gelöster Form vorliegen. Die Verbindungen der Formel (11-1 ) sind bekannt, z. B. aus Carbohydrate Research, 212 (1991 ), S. C1 -C3; Tetrahedron Lett, 31 (1990) 4325; Carbohydrate Research, 75 (1979) C1 1 ; Carbohydrate Research, 88 (1981 ) 51 ; Chem. 5 (1999) 1512;

WO 2010/070616, WO 2012/1 13404, WO 2010/1 15934 und WO 2010/1 15935 oder können nach den dort beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (II), worin R 1 für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, C1-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, können ebenfalls in einfacher Weise durch selektive Benzylierung der Ch -OH-Gruppe aus den Verbin- düngen der Formel (11-1 ) hergestellt werden. Entsprechende Verfahren sind dem Fachmann bekannt, beispielsweise aus P.G.M. Wuts et al., "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, Wiley 2006 und der darin zitierten Literatur, oder den eingangs zitierten Literaturstellen zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose.

Verbindungen der Formel (III), in denen R a und R b für Benzyl oder Acyl steht und R c für Benzyl steht, das unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, sind literaturbekannt z. B. aus Carbohydrate Research, 1991 , Vol. 212, pp. 1 -1 1 , Carbohydrate Research, 1981 , Vol. 88, pp. 51 -60, IT 1392456, WO 2010 070616, WO 2013004669, J. Carb. Chem., 2001 , Vol. 20, pp. 61 1 -636, WO 20101 15934,

WO 20101 15935. Einige der Verbindungen der Formel (III) sowie teilgeschützte Verbindungen davon sind aber neu.

Dementsprechend betrifft ein weiterer Gegenstand der Erfindung die geschützten 2'-0-Fucosyllactosederivate der allgemeinen Formel (lila),

(lila)

worin

R a , R b , R 2 und R 3 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen,

R c" für Wasserstoff oder einen Rest R Si steht,

R 1" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R 11 oder einen Rest SiR 12 R 13 R 14 steht,

worin

R 11 für Wasserstoff, Ci-C 8 -Alkyl, Ci-C 8 -Haloalkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, C 3 -C 8 - Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN,

N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind, und R 12 , R 13 und R 14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C 8 - Alkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C 3 -C 8 -Cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl, oder

für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy

der -0-C(=0)-Ci-C 4 -Alkyl ausgewählt sind, und

R 2 und R 3 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die geschützten 2'-0-Fucosyllactose- derivate der allgemeinen Formel (lllb),

worin

und R b"' gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- oder einen substituierten Methylenrest -C(R d R e )- stehen, worin R d und R e gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Wasserstoff, Phenyl und Ci-C 4 -Alkyl oder beide Reste R d und R e gemeinsam für lineares C 4 -C6-Alkenyl stehen,

R c die zuvor genannten Bedeutungen aufweist,

R für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R 11 oder einen Rest SiR 12 R 13 R 14 steht, worin R 11 für Wasserstoff, Ci-C 8 -Alkyl, Ci-C 8 -Haloalkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, C 3 -C 8 - Cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind, und

R 12 , R 13 und R 14 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter Ci-C 8 - Alkyl, Ca-Cs-Cycloalkyl, Phenyl und C 3 -C 8 -Cycloalkyl-Ci-C 4 -alkyl, oder für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy

oder -0-C(=0)-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, und

R 2 und R 3 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die teilgeschützten 2'-0-Fucosyllactose- derivate der allgemeinen Formeln (IVa),

(IVa)

worin

R a und R b die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen,

R 1'" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R 11 , worin

R 11 für Wasserstoff, Ci-C 8 -Alkyl, d-Ce-Haloalkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, C 3 -C 8 - Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind,

oder

für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy

der -0-C(=0)-Ci-C 4 -Alkyl ausgewählt sind.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die teilgeschützten 2'-0-Fucosyllactose- derivate der allgemeinen Formel (IVb), H

(IVb)

worin

R a"" und R b"" gemeinsam für einen Carbonylrest -(C=0)- stehen,

R c' für Benzyl steht, das unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substi- tuenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind,

R 1'" für Wasserstoff, einen Rest -C(=0)-R 11 , worin

R 11 für Wasserstoff, Ci-C 8 -Alkyl, Ci-C 8 -Haloalkyl, C 3 -C 8 -Cycloalkyl, C 3 -C 8 - Cycloalkyl-Ci-C4-alkyl oder Phenyl steht, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unter Halogen, CN, N0 2 , Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy, Ci-C 4 -Haloalkyl und Ci-C 4 -Haloalkoxy ausgewählt sind,

oder

für Benzyl steht, wobei Benzyl unsubstituiert ist oder gegebenenfalls 1 , 2 oder 3

Substituenten aufweist, die unter Halogen, Ci-C 4 -Alkyl, Ci-C 4 -Alkoxy

der -0-C(=0)-Ci-C 4 -Alkyl ausgewählt sind.

Bezüglich bevorzugte und besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste

R a , R b , R c , R a"' , R b"' , R a"" , R b"" , R c" , R 1" , R 2 und R 3 in den Verbindungen der Formeln (lila), (lllb), (IVa) und (IVb) wird auf das zuvor Gesagte Bezug genommen.

Wie bereits erwähnt, besteht der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens darin, dass insbesondere das unerwünschte ß-lsomer nicht oder in sehr viel geringerem Ausmaße gebildet wird als bei den Verfahren des Standes der Technik. Das Verfahren und die in dem Verfahren anfallenden Edukte der Formeln (Γ) und (l.a') sowie die Zwischenprodukte der Formeln (lila), (lllb), (IVa) und (IVb) sind daher in besonderer Weise zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose geeignet. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen For- mein (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb), wie zuvor definiert, zur Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose.

Wie bereits erwähnt, zeichnet sich die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält- liehe 2'-0-Fucosyllactose dadurch aus, dass sie im Vergleich zu der bekannten

2'-0-Fucosyllactose keine oder in sehr viel geringeren Anteilen solche Verunreinigungen enthält, die sich nicht entfernen lassen.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder

(IVb), wie zuvor definiert, zur Herstellung von Nahrungsmitteln und Nahrungsmittelzusätzen, umfassend die Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose aus wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb). Beispiele für Nahrungsmittel, in denen die durch die Verwendung wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) hergestellte 2'-0-Fucosyllactose eingesetzt werden kann, sind dem Fachmann geläufig, z. B. aus dem eingangs zitierten Stand der Technik. Hierbei kann es sich um Zusammensetzungen auf Basis von natürlich vorkommenden Produkten, z. B. Molkereiprodukte, wie auch künstlich hergestellte Formulierungen handeln, beispielsweise zur diätetischen oder medizinischen Ernährung. Letztere können gebrauchsfertige Formulierungen und direkt anwendbar sein, oder es kann sich um Konzentrat-Formulierungen, z. B. um flüssige oder halbfeste Konzentrate oder um feste Produkte, wie Granulate, Flocken oder Pulver, handeln, die vor ihrer Verwendung durch Zusatz von Flüssigkeit, insbesondere von Wasser, in eine gebrauchsfertige Formulierung überführt werden oder die in ein konventionelles Nahrungsmittel eingearbeitet werden.

Bei den Konzentraten wie auch den gebrauchsfertigen Formulierungen kann es sich um feste, flüssige oder halbfeste Formulierungen handeln.

Insbesondere handelt es sich bei den Nahrungsmitteln, in denen die durch die Verwendung wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) hergestellte 2'-0-Fucosyllactose zum Einsatz kommt, um Nahrungsmittelzusammensetzungen für die Kinderernährung, insbesondere um Babynah- rung und speziell um Säuglingsnahrung.

In der Regel handelt es sich bei den Nahrungsmitteln, in denen die durch die Verwendung wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) hergestellte 2'-0-Fucosyllactose zum Einsatz kommt, um feste, halbfeste oder flüssige Nahrungsmittelzusammensetzungen, insbesondere um halbfeste oder speziell um flüssige Nahrungsmittelzusammensetzungen.

Die Herstellung der Nahrungsmittelzusammensetzungen, d. h. der gebrauchsfertigen Nahrungsmittelzusammensetzungen und der Konzentrate, kann in an sich bekannter Weise durch Einarbeitung der 2'-0-Fucosyllactose, die aus wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Γ), (l.a'), (lila), (lllb), (IVa) oder (IVb) hergestellt wurde, in eine Nahrungsmittelformulierung erfolgen. Diese Nahrungsmittelformulierung kann neben der 2'-0-Fucosyllactose weitere Nährmittel enthalten und enthält in der Regel wenigstens einen für Nahrungsmittel geeigneten Träger, wobei Letzterer fest, flüssig oder halbfest sein kann. Der Träger kann ein Nahrungsmittel oder eine Substanz mit Nährwert sein, oder er kann eine Substanz sein, die selber keinen Nährwert besitzt, z. B. ein Ballaststoff oder Wasser. Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: d: Duplett

s: Singulett

t: Triplett

m: Multiplett

DCM: Dichlormethan - bevorzugt stabilisiert mit Amylene oder ohne Stabilisator

DMF: Dimethylformamid

d.Th.: der Theorie

eq: Moläquivalente

MeOH: Methanol

NEt.3: Triethylamin

RT: Umgebungstemperatur, etwa 22 °C

Rt: Retentionszeit

TMS: Trimethylsilyl

TMSI: Trimethylsilyliodid

2'-FL: 2'-0-Fucosyllactose

Soweit nichts anderes angegeben ist, wurde die HPLC-Analytik mit einer Agilent-Series 1200 und einer Gemini-NX Säule (3 μηη; 250 x 4,6 mm) durchgeführt. Die Säule wurde auf 35 °C temperiert und bei 160 bar betrieben. Als Eluent wurden Acetonitril/Wasser 65/35 v/v verwendet; die Detektion erfolgte mit einem Rl D-Detektor. Die Flussrate betrug 1 mml/min, die Laufzeit 10 bis 40 min. Das Probenvolumen betrug 5 μΙ.

Zur Probenvorbereitung wurden jeweils 10 mg Probe in 1 ml Acetonitril/Wasser im Vo- lumenverhältnis 65/35 gelöst.

Beispiele:

Beispiel 1 (Herstellungsbeispiel): Herstellung von 3,4-O-lsopropylidenfucose (Methode A):

9,95 g L-Fucose (60 mmol) wurden in 1 18,7 g (2,04 mol) Aceton mit 19,5 g CuS0 4 für 16 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und der erhaltene Feststoff 2-mal mit je 50 ml Aceton gewaschen. Der Feststoff wurde 5 h im Vakuum getrocknet, nochmals in 150 ml Aceton suspendiert und dann 16 h bei RT gerührt. Die Suspension wurde erneut abfiltriert und der Feststoff 2-mal mit je 50 ml Aceton gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. 3,0 g des Austrages wurden über Kieselgel 60 (Korngröße 0,04-0,063 mm, Bettvolumen der Säule 580 ml) mit Essigsaurethylester chromatographiert. Man erhielt 1 ,2 g der Titelverbindung.

NMR als Gemisch der anomeren o und ß-Form:

3C-NMR(CD 2 CI 2 , 500 MHz): δ (ppm) 1 10.07, 109.46, 96.58, 91 .86, 79.25, 76.79, 76.14, 74.96, 75.89, 69.77, 69.46, 64.33, 28.35, 27.80, 26.40,25.93, 16.78m, 16.65.

Beispiel 2 (Herstellungsbeispiel): Herstellung von 3,4-O-lsopropylidenfucose (Methode B):

9,95 g (60 mmol) L-Fucose wurden in 100 ml DMF bei RT vorgelegt. Der Ansatz wurde auf 0 °C abgekühlt und 4,55 g (1 eq.) 2-Methoxypropen langsam zugetropft; danach wurden 65 mg (0,004 eq., bezogen auf die eingesetzte Fucose) Camphersulfonsäure hinzugefügt und 1 h bei 0 °C gerührt. Anschließend wurden nochmals weitere 4,55 g (1 eq.) 2-Methoxypropen langsam zugetropft und die Mischung 2 h bei 0 °C gerührt. Dann wurden 10 g Natriumcarbonat langsam zugegeben und die Mischung 1 h bei RT gerührt.

Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. 18,9 g des Austrages wurden über Kieselgel 60 (Korngröße 0,04-0,063 mm, Bettvolumen der Säule 1300 ml) mit Essigsäureethylester chromatographiert. Es wurden 2,3 g der Titelverbindung erhalten, das gemäß HPLC mit dem aus Beispiel 1 identisch ist.

Beispiel 3: Herstellung von 4-0-(3,4-isopropyliden-ß-D-galactopyranosyl)-2,3;5,6-bis- O-isopropyliden-D-glukose-dimethylacetal (Verbindung 11—3 : Verbindung der Formel (II) mit R = H, R 2 = CH 3 und R 3 = CH 3 )

205,4 g (0,6 Mol) Lactose wurden in 409 ml 1 ,4 Dioxan vorgelegt. Hierzu gab man 28,44 g (0,12 mol = 0,2 eq.) DL-Camphersulfonsäure und 376,4 ml (3 Mol = 5 eq.) Di- methoxypropan. Die Mischung wurde 4 h zum Rückfluss erhitzt. Danach gab man 10,04 ml Triethylamin zu. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung bei vermindertem Druck (2 mbar) und 50 °C eingeengt, wobei man währenddessen zweimal je 300 ml Toluol zugab und codestillierte. Der verbleibende Rückstand wurde in 1000 ml Methanol/Wasser 9 : 1 v/v aufgenommen und 1 h bei 60 °C gerührt. Nach Entfernen des Methanols im Vakuum gab man 600 ml DCM zu und wusch die erhaltene Lösung zweimal mit 5%iger wässriger NaHC0 3 Lösung. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der Rückstand in 50 ml Ethylacetat aufgenommen und unter Zusatz von 50 ml Cyclohexan und 160 ml Diisopropylether bei -10 °C kristallisiert. Filtration und Waschen der Kristalle mit 2-mal 50 ml kaltem Diisopropylether liefert 1 18,9 g der Titelverbindung mit einer Reinheit von 92 %. H-NMR (CD2CI2): δ 4,5 (t, 1 H), 4,4 (d, 1 H), 4,4-4,3 (m, 2 H), 4,2 (m, 1 H), 4,1 -3,8 (m, 7 H, ), 3,6 (m, 1 H), 3,5 (m, 1 H), 3,4 (s, 6 H), 3,3 (d, 1 H), 2,9 (s, 1 H), 1 ,5 (2 s, 6 H), 1 ,4 (s, 6 H), 1 ,3 (s, 6 H). Beispiel 4: Herstellung von 4-0-(6-0-Acetyl-3,4-isopropyliden-ß-D-galactopyranosyl)- 2,3;5,6-bis-0-isopropyliden-D-glukose-dimethylacetal (Verbindung II-4: Verbindung der Formel (II) mit R = Acetyl, R 2 = CH 3 und R 3 = CH 3 )

58,8 g (92%ig = 0,106 Mol) der Verbindung II-3 aus Beispiel 3 wurden in 183 ml DCM gelöst. Man versetzte die Lösung mit 25,12 ml (0,181 Mol) NEt 3 und kühlte auf -5 °C. Hierzu tropfte man innerhalb von 70 min. eine Lösung von 60,9 g (0,16 Mol) Acetyl- chlorid gelöst in 61 ml DCM und rührte die erhaltene Mischung 20 h bei 0 °C. Zur Aufarbeitung versetzte man die Mischung mit 100 ml Eiswasser, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml DCM.

Die vereinigten organischen Phasen wurden sukzessive mit je 50 ml 1 N wässriger

Salzsäure, 50 ml 5 % wässriger NaHC0 3 -Lösung gewaschen, über Na2S0 4 getrocknet und im Vakuum (250 mbar) bei 40 °C eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung 11-4 in einer Menge von 65,1 g mit einer Reinheit von 73 %. Das Produkt wurde direkt weiter umgesetzt oder durch Chromatographie oder Kristallisation der Nebenkomponenten aus Cyclohexan auf 90 % Reinheit aufgereinigt. H-NMR (CD2CI2): δ 4,5-4,4 (m, 2 H), 4,4 (m, 1 H), 4,4-4,2 (m, 2 H), 4,2-4,1 (m, 2 H), 4,1 -3,9 (m, 5 H), 3,5 (m, 1 H), 3,4 (2 s, 6 H), 2,1 (s 3 H), 1 ,5 (s 2 6H), 1 ,4 (2 s 6 H), 1 ,3 s, 6H).

Beispiel 5 (Herstellungsbeispiel): Herstellung von 1 ,2-Di-0-trimethylsilyl-3,4-0-isopro- pylidenfucose:

3,4 g (15 mmol) 90%iges Acetonid (3,4-0-lsopropylidenfucose)aus den Beispielen 1 bzw. 2 wurden in 15,7 g DMF gelöst, mit 3,34 g (33 mmol) NEt 3 versetzt und auf 0 °C abgekühlt. 3,54 g (32 mmol) Chlortrimethylsilan wurden langsam innerhalb von 15 min. bei -5 bis 0 °C zugetropft und die Mischung 4 h bei 0 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 25 ml Pentan versetzt und 10 min. bei -5 bis 0 °C gerührt. Danach wurden 17 ml kaltes H2O langsam bei -5 bis 0 °C zugetropft und die dabei entstandenen Phasen getrennt. Die organische Phase wurden 3-mal mit je 10 ml H2O und 1 -mal mit 10 ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2S0 4 getrocknet und im Vaku- um eingeengt. Es wurden 4,1 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten mit einer Reinheit gemäß NMR von 90 %. 3C-NMR(CD 2 CI 2 , 500 MHz): δ (ppm) 108.76, 94.02, 77.12, 76.55, 72.64, 63.26, 28.54, 26.49, 16.58, 0.44, 0.44, 0.44, 0.08, 0.08, 0.08.

Beispiel 6: Herstellung der Verbindung der Formel (III) mit R 1 = Acetyl, R 2 = CH3, R 3 = CH 3 , R a und R b = -C(CH 3 ) 2 - und R c =-Si(CH 3 ) 3 :

3,87 g (10 mmol) Disilylverbindung (1 ,2-Di-0-trimethylsilyl-3,4-0-isopropylidenfuco- se)aus Beispiel 5 in 10 ml Methylenchlorid wurden mit 2,06 g (10 mmol) TMSI bei RT versetzt und für 20 min. gerührt. Anschließend wurden 10 ml Toluol zugegeben und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum bei 40 °C abdestililert. Es wurden noch 2-mal mit je

10 ml Toluol codestilliert. Dann wurde der Austrag in 10 ml CH2CI2 aufgenommen.

In einem zweiten Kolben wurden 0,8 g getrocknetes und zerriebenes Molekularsieb (4 Ä), 1 ,32 g (13 mmol) Triethylamin, 0,13 g lod (0,5 mmol), 0,07 g Nal (0,5 mmol) und

5,49 g (10 mmol) Lactosebaustein aus Herstellungsbeispiel 4 in 7 ml DCM gegeben und zum Rückfluss erwärmt. Die Lösung der geschützten 1 -lodfucose in Methylenchlorid wurde zur zweiten Lösung getropft und die Mischung für 24 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite abfiltriert und mit 10 ml CH2CI2 nachgewaschen. Das Filtrat wurde 2- mal mit je 20 ml 10%iger Natriumthiosulfatlösung und 1 -mal mit 20 ml H2O gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2S0 4 getrocknet, abfiltriert und am Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Korngröße 0,04-0,063 mm, Bettvolumen der Säule 1200 ml) mit Cyclohexan/Ethylacetat 1/1 mit einem Zusatz von 1 % Triethylamin chromatographiert. Man erhielt 1 g der Titelverbindung. 3C-NMR(CD 2 CI 2 , 500 MHz): δ (ppm) 170.97, 1 10.46, 1 10.32, 108.97, 108.57, 105.91 , 101 .33, 96.75, 80.50, 78.15, 77.80, 76.80, 76.71 , 75.77, 75.54, 74.83, 74.18, 71 .89, 71.34, 65.55, 63.65, 63.23, 56.15, 53.77, 28.73, 27.93, 27.39, 27.09, 26.84, 26.67, 26.38, 25.32, 21 .03, 16.71 , 0.25, 0.25, 0.25.

Beispiel 7: Herstellung der Verbindung der Formel (III) R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = CH 3 , R a und R b = -C(CH 3 ) 2 - und R c = H:

Zu einer methanolischen Lösung aus 0,33 g (0,41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden 220 mg (4 eq.) K2CO3 zugegeben und bei RT gerührt. Nach 20 h wurden weitere 55 mg (1 eq.) K2CO3 zugegeben und 22 h bei RT gerührt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, der Rückstand in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit je 10 ml Wasser 3-mal gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2S0 4 und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 280 mg der Titelverbin- dung erhalten.

Beispiel 8: Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose:

Das Rohprodukt aus Beispiel 7 wurde in 10 ml 0,5 N HCl 16 h bei RT gerührt. An- schließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Gemäß einer HPLC-Analyse wurde die Titelverbindung 2'-0-Fucosyllactose erhalten, die eine Retentionszeit aufwies, die mit der Retentionszeit einer authentischen Referenzprobe von

2'-0-Fucosyllactose identisch war. Beispiel 9: Herstellung von 2,3,4-Tri-O-benzylfucose:

Zu 170 g Methanol wurden bei 0 °C 7,6 g (94,5 mmol) Acetylchlorid innerhalb von 20 min. langsam zugetropft. Der Ansatz wurde anschließend auf RT erwärmt und für 10 min. bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 14,92 g (90 mmol) L-Fucose wurde für 7 h unter Rückfluss gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt, 16,16 g (126 mmol) Na2C03 zugegeben und weitere 16 h bei RT gerührt. Die Suspension wurde filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dann wurde die 1 -O-Methyl- fucose weiter umgesetzt:

Hierzu wurde der Rückstand in 300 ml DMF gelöst und portionsweise 20,1 g

(502,8 mmol) Natriumhydrid (60 %) zugegeben. Nach 30 min. Rühren wurden 87,7 g (502,8 mmol) Benzylbromid (98 %) zugetropft und 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 200 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 200 ml Essigsäureethylester zugegeben. Nach kurzem Rühren wurden die Phasen getrennt und die organische Phase mit 2-mal je 100 ml H2O gewaschen. Es wurden 61 ,6 g Rohprodukt erhalten. 19,7 g (44 mmol) des Rohprodukts wurden in 287 ml 80%ige Essigsäure in H2O und 80 ml 1 N HCl zum Rückfluss (Innentemperatur: 100 °C; Temperatur Bad: 1 15 °C) erwärmt und 4 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt und 2-mal mit 100 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2-mal mit je 50 ml gesättigter NaHCO-3-Lösung gewaschen, über

MgSC getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 17,3 g der Titelverbindung als Gemisch der Anomeren 9-I und 9-II.

Anomer 9-I:

3C-NMR(CD 2 CI 2 , 500 MHz): δ (ppm) 139.24, 139.19, 138.84, 128.79, 128.79, 128.59, 128.59, 128.54, 128.54, 128.26, 128.26, 128.00, 127.98, 127.87, 127.85, 127.84, 127.79, 127.22, 92.03, 79.18, 78.29, 77.06, 75.41 , 73.59, 72.98, 66.91 , 16.94.

Anomer 9-II:

3C-NMR(CD 2 CI 2 , 500 MHz): δ (ppm) 139.24, 139.19, 138.84, 128.79, 128.79, 128.69, 128.69, 128.59, 128.59, 128.00, 128.00, 127.98, 127.98, 127.87, 127.87, 127.84, 127.79, 127.22, 97.98, 82.79, 81 .08, 77.38, 75.46, 75.22, 73.17, 70.95, 17.10.

Beispiel 10 (Herstellungsbeispiel): Herstellung von 1 -0-Trimethylsilyl-2,3,4-tri-0- benzylfucopyranose:

10,3 g (21 ,3 mmol) 90%iges Produkt aus Beispiel 9 in 22 g DMF wurden mit 2,6 g Triethylamin versetzt und auf 0 °C abgekühlt. Dann wurden innerhalb von 25 min. 2,5 g (22,4 mmol) Chlortrimethylsilan langsam bei -5 bis 0 °C zugetropft und die Reaktions- mischung 4 h bei 0 °C gerührt. Anschließend wurden 35 ml Pentan zugesetzt und kurz bei -5 bis 0 °C gerührt. Danach wurden langsam 23 ml kaltes H2O bei -5 bis 0 °C zugetropft und nach kurzem Rühren die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde 3- mal mit je 10 ml H2O und 1 -mal mit 10 ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und eingeengt. 10,5 g des Austrages wurden über Kieselgel 60 (Korngröße 0,04-0,063 mm, Bettvolumen der Säule 1200 ml) chromatographiert. Es wurden 6,6 g der Titelverbin- Titelverbindung als Gemisch (85 : 15) der Anomeren 10-1 und 10-11 mit einer Reinheit von 85 bis 90 % erhalten. Anomer 10-I:

3C-NMR (CD2CI2, 500 MHz): δ (ppm) 139.43, 139.42,139.43, 128.67, 128.67, 128.59, 128.59, 128.55, 128.55, 128.48,128.48, 128.86, 128.86,127.86, 127.86, 127.82, 127.79, 127.73, 92.61 , 79.34, 78.84, 77.57, 75.42, 73.16, 73.15, 66.44, 16.89, 0.03, 0.03, 0.03.

Anomer 10-11:

3C-NMR (CD2CI2, 500 MHz): δ (ppm) 139.66, 139.30,139.26, 128.71 , 128.71 , 128.65, 128.65, 128.57, 128.57, 127.79, 127.79,127.76, 127.76 127.73, 127.73, 127.71 , 127.37, 126.89, 98.48, 82.65, 81 .41 , 77.55,75.38, 75.20, 73.22, 70.63, 17.13, 0.27, 0.27, 0.27.

Beispiel 1 1 : Herstellung der Verbindung der Formel (III) mit R 1 = Acetyl, R 2 = CH3, R 3 = CH 3 , R a = R b = R c = Benzyl: 6,5 g (10,9 mmol) 85%iges Produkt aus Beispiel 10 wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2,52 g (10,9 mmol) TMSI versetzt und 20 min. gerührt. Danach wurden 10 ml Toluol zugegeben und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal mit je 10 ml Toluol codestilliert. Das Rohprodukt wurde

anschließend in 10 ml DMF aufgenommen.

In einem zweiten Kolben wurde eine Suspension aus 1 ,3 g zerriebenem Molekularsieb (4 Angström), 5,93 g (10,9 mmol) Laktosebaustein aus Beispiel 4, 1 ,43 g (14,2 mmol) Triethylamin, 0,138 g (0,55 mmol) lod und 0,083 g (0,55 mmol) Natriumiodid bei RT vorgelegt und auf 50 °C erwärmt. Zu dieser Suspension wurde die zuvor in dem ersten Kolben hergestellte, geschützte 1 -lodfucose in DMF zugetropft und bei 50 °C für 24 h gerührt. Die festen Bestandteile der Reaktionsmischung wurden abfiltriert und das Filtrat 2-mal mit je 20 ml 10%iger Natriumthiosulfatlösung und 1 -mal mit 20 ml H2O gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden bei 40 °C eingeengt und über Kieselgel 60 (Korngröße 0,04-0,063 mm, Bettvolumen der Säule 1200 ml) mit

Cyclohexan/Ethylacetat 1/1 chromatographiert. Es wurden 130 mg der Titelverbindung erhalten. 3C-NMR(CD 2 CI 2 , 500 MHz): δ (ppm) 170.97, 139.79, 139.54, 139.46, 128.62, 128.62, 128.50, 128.50, 128.50, 128.50, 128.37, 128.37, 128.03, 128.03, 127.77, 127.73 127.73, 127.66, 127.65, 1 10.58, 1 10.19, 108.98, 105.93, 101.54, 95.38, 80.64, 79.34, 79.00, 78.03, 77.55, 76.92, 75.68, 75.44, 75.41 , 75.31 , 74.18, 73.34, 72.88, 71 .24, 66.74, 65.74, 63.59, 56.21 , 53.70, 27.97, 27.39, 27.15, 27.08, 26.51 , 25.40, 21.03, 17.00. Beispiel 12: Herstellung der Verbindung der Formel (III) mit R 1 = H, R 2 = CH 3 , R 3 = CH 3 , R a = R b = R c = Benzyl:

0,13 g (0,13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1 wurden mit 38 mg K2CO3

(0,26 mmol) in 10 ml MeOH für 22 h bei RT gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 3 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde noch 2-mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Es wurden 130 mg der Titelverbindung erhalten. 3C-NMR(CD 2 CI 2 , 126 MHz): δ (ppm) 139.76, 139.50, 139.46, 128.66,128.66,

128.50,128.50, 128.50,128.50, 128.35,128.35, 128.08, 128.08, 127.78, 127.74, 127.74, 127.70, 127.68, 1 10.70, 109.83, 109.02, 108.05, 101 .93, 95.40, 81.19, 79.23, 79.04, 78.25, 77.51 , 76.92, 75.82, 75.47, 75.40, 75.09, 75.01 , 74.44, 73.26, 72.87, 66.66, 65.50, 62.60, 57.82, 54.63, 28.04, 27.19, 27.17, 26.93, 26.53, 25.31 , 17.04.

Beispiel 13: Herstellung von 2'-0-Fucosyllactose

0,13 g der Verbindung aus Beispiel 12 wurden in 50 ml Methanol gelöst und in

Gegenwart von 13 mg 10 % Pd/C bei 5 bar H2 für 24 h gerührt, abfiltriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde dann in 25 ml 0,5 N HCl für 24 h gerührt, durch Filtrieren über 80 g basischen Ionenaustauscher neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt ist nach 13 C-NMR und HPLC mit einer

authentischen Probe von 2'-FL identisch.