Verfahren zur Herstellung von 2,3-Difluor-6-nitrophenol

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,3-Difluor-6-nitrophenol in guten Ausbeuten und hoher Selektivität. Die Verbindung stellt ein wertvolles Vorprodukt zur Herstellung von Chinoloncarbonsäureantibiotika dar.

Die inredestehende Verbindung konnte bisher nur durch Reaktion von Natriumhydroxid mit 2,3,4-Trifluornitrobenzol bei 25 °C, anschließendes Ansäuern bis zum Ausfallen des Produkts und dessen Abfiltrieren gemäß dem Reaktionsschema

(1) (2) (3) (4)

hergestellt werden, wobei Isomerenrestgehalte an 2,3-Difluor-4-nitrophenol (3) auftreten.

Diese Isomerengehalte ließen sich durch Extraktion des Produktes mit Nicht-Halogenkohlenwasserstoffen senken (Ihara Chem. Ind. Co., JP 62/181241 A2), während bei der Extraktion mit Halogenkohlenwasserstoffen nur ein Produkt von ungefähr 90 prozentigem Gehalt anfiel.

Als wesentlich für die Reaktionsführung erweist sich bei dieser Methode wegen der geringen Löslichkeit von 2,3,4-Trifluor-nitrobenzol (1) bzw. der Alkalimetallsalze

von (2) in wäßriger Alkalimetallhydroxidlösung der Zusatz von polar aprotischen Lösungsmitteln (Daiichi Seiyaku Co. Ltd., JP 61/246150, 246151, 246171, 246188, JP 58/135840).

Die Abtrennung des zugesetzten Lösungsmittels (in der Regel Dimethylsulfoxid) mußte durch Extraktion mittels eines weiteren organischen Lösungsmittels (Chloroform) aus alkalischer Lösung erfolgen. Nach Ansäuern der abgetrennten wäßrigen Phase erfolgte die Isolierung des Produktes (2) ebenfalls durch Extraktion mit Chloroform (Daiichi Seiyaku Co. Ltd., JP 61/246150, 1.11.86).

Es bestand somit ein Bedürfnis nach einen besseren Verfahren, bei dem der Zusatz von Lösungsvermittlern und die Extraktion mit organischen Lösungsmitteln entfällt. r

In Lösung der somit gestellten Aufgabe wurde nun gefunden, daß man isomerenreines 2,3-Difluor-6-nitrophenol in guten Ausbeuten und hoher Selektivität vorteilhaft herstellen kann, indem man 2,3,4-Trifluornitrobenzol mit wäßriger Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxidlδsung- bzw. -Suspension, vorzugsweise Kaliumhydroxidlösung, in Abwesenheit von Lösungsmitteln bei Temperaturen von etwa 20 °C bis etwa 100 °C, vorzugsweise von etwa 30 °C bis etwa 60 °C, umsetzt, das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Säure auf einen pH- ert von etwa 1 bis etwa 6, vorzugsweise von etwa 2,5 bis etwa 4,5, besonders bevorzugt von etwa 1,5 bis etwa 3,0 stellt, das entstandene Produkt durch Einleiten von Wasserdampf in die Reaktionsmischung wasserdampfdestilliert und das 2,3-Difluor-6-nitrophenol nach Abkühlen aus dem Destillat isoliert.

Es ist zweckmäßig, die wäßrige Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxidlösung- bzw. -Suspension einer vorgelegten Mischung aus Wasser und

2,3,4-Trifluornitrobenzol langsam zuzudosieren. Dadurch wird eine Selektivität von 95 bis 96 % erreicht und die Rührbarkeit der Lösung bleibt erhalten.

Nach dem er indungsgemäßen Verfahren gelingt die Isolierung des isomerenreinen 2,3-Difluor-6-nitrophenols in 86 %iger Ausbeute der Theorie, wobei auch bei der Isolierung der genannten Verbindung kein organisches Lösungsmittel verwendet wird.

Als wäßrige Alkalimetallhydroxidlösungen können beispielsweise Lithium- , Natrium- oder

Kaliumhydroxidlösungen oder Mischungen daraus, vorzugsweise Kaliumhydroxidlösungen, als

Erdalkalimetallhydroxidlösungen- bzw. -Suspensionen beispielsweise Calcium- , Strontium- oder

Bariumhydroxidlösungen- bzw. Suspensionen oder Mischungen daraus, vorzugsweise Calciumhydroxidlösungen- bzw. -Suspensionen, angewandt werden. Diese Lösungen werden zweckmäßigerweise in Form von etwa 10 bis etwa 80 prozentigen Lösungen bzw. Suspensionen, vorzugsweise von etwa 30 bis etwa 50 prozentigen Lösungen bzw. Suspensionen eingesetzt.

Das Ansäuern kann mit den üblichen nicht-oxidierenden Mineralsäuren, wie beispielsweise verdünnter Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, sowie mit ausreichend starken organischen Säuren, wie beispielsweise Ameisensäure oder Essigsäure, erfolgen.

Das so erhaltene Produkt 2,3-Difluor-6-nitrophenol kann nach literaturbekannten Methoden in antibakterielle Mittel überführt werden (Daiichi Seiyaku Co. Ltd., EP 322815 A2; EP 241806 A2; JP 62/246188 A2; EP 206283 A2; JP 57/203085; EP 47005 AI; JP 61/246171; JP 61/246151; JP 61/246172; EP 101829 A2; JP 58/072588 A2; Sankyo Co. Ltd., übe Ind. Ltd., JP 63/0600990; JP 62/155282; JP 61/204188 A2; Hofmann-LaRoche, F. und Co. A.-G., EP 259804 A2; EP 216345 A2; S. Radi, V. Zikan, Collect. Czech. Chem. Commun., 54(2), 506-15 (1989); K. Sakano, S. Yokohama, I. Hayakawa, S.

Atarashi, S. Kadoya, Agric. Biol. Chem. , 51(5), 1265-1270 (1987); I. Hayakawa, T. Hiramitsu, Y. Tanaka, Chem. Pharm. Bull., 32(12), 4907-13 (1984)).

Das Verfahren wird zweckmäßigerweise bei Atmosphärendruck durchgeführt; es kann jedoch auch bei Überdruck vorgenommen werden.

Durch die nachstehenden Beispiele wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert, ohne darauf beschränkt zu werden.

Beispiel 1

1,77 kg (10 Mol) 2,3„4-Trifluornitrobenzol werden in 4 1 Wasser gegeben. Dann wird die Mischung auf 40 °C erwärmt und kräftig gerührt. Anschließend tropft man 389,4 g (22 Mol) 31,7 prozentige K!aliumhydroxidlösung so zu, daß die Temperatur zwischen 40 und 55 °C bleibt. Nach ca. 4 h ist die Reaktion beendet (GC-Kontrolle) . Man bringt das Reaktionsgemisch mit 70 prozentiger Schwefelsäure bei 70 °C auf pH 3. Anschließend wird in die Lösung Wasserdampf eingeleitet, wobei das Produkt mit übergeht und nach Kühlen auf 10 °C isoliert wird. Man erhält nach dem Trocknen 1,51 kg 2,3-Difluor-6-nitrophenol mit einem Gehalt. > 99,9 % (GC) (Schmelzpunkt 63,5 °C) , was einer Ausbeute von 86 % der Theorie entspricht.

Statt mit der 70 %igen Schwefelsäure kann auch mit beispielsweise 85 %iger Phosphorsäure angesäuert werden.

Beispiel 2

1,77 kg (10 Mol) 2,3,4-Trifluornitrobenzol werden in 2 1 Wasser gegeben, auf 40 °C erwärmt und kräftig gerührt. Anschließend tropft man 1760 g (22 Mol) 31,7 prozentige

Natriumhydroxidlösung so zu, daß die Temperatur nicht über 60 °C steigt. Nach ca. 2 h zeigt GC-Kontrolle keine AusgangsVerbindung mehr an. Man bringt das Reaktionsgemisch mit 70 prozentiger Schwefelsäure auf pH 2,5. Anschließend wird in die Lösung Wasserdampf eingeleitet, wobei das Produkt mit dem Wasserdampf übergeht. Die abgeschiedene Lösung wird unter Rühren auf 10 °C gekühlt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Das Wasser mit einem Restgehalt von ca. 0,1 % 2,3-Difluor-6-nitrophenol kann im Folgeansatz verwendet werden. Man erhält nach dem Trocknen 1,48 kg 2,3-Difluor-6-nitrophenol mit einem Gehalt > 99,9 % (GC) (Schmelzpunkt 64 °C) , was einer Ausbeute von 85 % der Theorie entspricht.

Statt mit der 70 %igen Schwe elsäure kann auch mit beispielsweise 36 %iger wässriger Salzsäure angesäuert werden.

Beispiel 3

1,77 kg (10 Mol) 2,3,4-Trifluornitrobenzol werden in 2,5 1 Wasser gegeben, auf 40 °C erwärmt und kräftig gerührt. Anschließend tropft man 1320 g (22 Mol) 40 prozentige Lithiumhydroxidlösung so zu, daß die Temperatur binnen 2,5 h von 40 auf 55 °C steigt. Nach dieser Zeit zeigt GC-Kontrolle keine Ausgangsverbindung mehr an. Man bringt das Reaktionsgemisch mit 70 prozentiger Schwefelsäure auf pH 2. Anschließend wird, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält nach dem Trocknen 1,48 kg 2,3-Difluor-6-nitrophenol mit einem Gehalt > 99,9 % (GC) (Schmelzpunkt 63,5 °C) , was einer Ausbeute von 85 % der Theorie entspricht.

Statt mit der 70 %igen Schwefelsäure kann auch mit Ameisensäure angesäuert werden.

Beispiel 4

1,77 kg (10 Mol) 2,3,4- rifluornitrobenzol und 1,56 kg (21 Mol) Calciumhydroxid werden in 5 1 Wasser auf 70 °C erhitzt und gut gerührt. Nach etwa 6 h ist die Umsetzung abgeschlossen, wie gaschromatographisch nachgewiesen werden kann. Man säuert mit 70 %iger Schwefelsäure auf pH 1,5 an und arbeitet, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, auf (die alkalische Lösung kann vor dem Ansäuern auch bei 60 °C von anorganischen Salzen filtriert werden) . Es werden 1,40 kg gelbes 2,3-Difluor-6-nitrophenol isoliert; ein Restgehalt an 2,3-Difluor-4-nitrophenol kann nicht nachgewiesen werden. Die Ausbeute entspricht 80 % der Theorie.

Säuert man mit Bromwasserstoffsäure statt mit Schwefelsäure an, so erhält man im wesentlichen dasselbe Ergebnis. Ebenso analog verlaufen Ansätze unter Verwendung von 2,55 kg (21 Mol) Strontium- oder 3,68 kg (21,5 Mol) Bariumhydroxid anstatt Calciumhydroxid.