MERTENS ALFRED (DE)
| EP0384522A1 | 1990-08-29 | |||
| EP0336466A1 | 1989-10-11 |
| 1. | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in welcher R*L ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder ver¬ zweigten Alkylrest mit 16 Kohlenstoffatomen, R. |
| 2. | ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigen Alkylrest mit 16 Kohlenstoffatomen, eine geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 36 Kohlenstoffatomen, einen C3CgAlkinylrest, einen CsCgCycloalkylrest oder einen CiCgCycloalkylrest substituiert sein kann, sowie deren optisch aktive und diastereomeren Formen dadurch gekennzeichnet, daß man ERSATZBLATT ine Verbindung der Formel IX in der R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel X H2N— C CO2 5 in der Ri die angegebene Bedeutung hat und R5 Wasser¬ stoff oder einen Alkylrest bedeutet, umsetzt, ERSATZBLATT die erhaltene Verbindung der Formel VIII in welcher Ri, R3, R4, R5 und Y die angegebenen Bedeu¬ tungen haben nach üblichen Methoden einer Amidierungs¬ reaktion unterwirft. ie erhaltene Verbindung VII in der Rτ_, R3, R. |
| 3. | und Y die angegebenen Bedeutungen haben, mit Borwasserstoff oder Diboran reduziert, die erhaltene Verbindung der Formel VI in der Ri, R3, R4 und Y die angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert. ERSATZBLATT e) die erhaltene Verbindung der Formel IV in der Ri, 3 und R4 die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel V R2X in der R2 die angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt. f) in der erhaltenen Verbindung der Formel III ERSATZBLATT in der Ri, 2 R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen haben, die NitroGruppen in üblicher Weise in eine Aminogruppe überführt und g) die erhaltene Verbindung der Formel II in der Ri, R2, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen haben mit Schwefelkohlenstoff, Thiocarbonyldiimidazol, Thiophosgen oder Thioharnstoff in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt. |
| 4. | 2 Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R*L Methyl, R2 3Methyl2butenyl, R3 Wasserstoff oder Chlor und R4 Wasserstoff bedeuten. Verbindungen der Formel VI in der ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 16 Kohlenstoffatomen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C*LCgAlkoxy, C CgAlkyl oder Amino bedeuten und Y Halogen darstellt, sowie deren optisch aktive und diastereomeren Formen. |
| 5. | 4 Verbindungen gemäß Anspruch 3, wobei R*j_ Methyl, R3 Wasserstoff oder Chlor und R4 Wasserstoff und Y Brom oder Chlor bedeuten. ERSATZBLATT . |
| 6. | Verbindungen der Formel IV Rl ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1. |
| 7. | Kohlenstoffatomen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein¬ ander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, CiCgAlkoxy, Cτ_ CsAlkyl oder Amino bedeuten, sowie deren optisch aktive und diastereomeren Formen. |
| 8. | 6 Verbindungen gemäß Anspruch 5, wobei Ri Methyl, R3 Wasserstoff oder Chlor und R4 Wasserstoff bedeuten. |
| 9. | Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 3 oder 4 zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, 2, 5 oder 6. |
| 10. | Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 5 oder 6 zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2. ERSATZBLATT Zusammenfassung Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in der Rl ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 16 Kohlenstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 16 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 36 Kohlenstoffatomen, einen C3CgAlkinylrest, ERSATZBLATT einen CsCgCycloalkylrest oder einen CiCgAlkyl rest, der noch durch einen Phenylrest oder einen C3CgCycloalkylrest substituiert sein kann. R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, CiCg Alkoxy, CiCgAlkyl oder Amino bedeuten. sowie Zwischenprodukte der Formel IV und VI IV VI in denen R*L, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Halogenatom bedeutet, zur Herstellung von Ver¬ bindungen der Formel I. ERSATZBLATT. |
Gegenstand der Erfindung sind 2-[ (3-Nitro-benzyl)amino]alkyl- a ine und ein Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetra- hydro-imidazo-[4,5,ljk] [1.4]-benzodiazepin-2(IH)-thionen über die 2-[ (3-Nitro-benzyl)amino]alkylamine als Zwischen¬ produkte.
In der Zeitschrift Nature, Vol. 343. S. 470 wird die Wirkung von 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)- imidazo-[4 ,5,1jk] [1.4]-benzodiazepin-2(IH) hionen und dessen 9-Chlor-Derivat beschrieben. Diese Verbindungen hemmen die HIV-l Replikation, aber nicht HIV-2 oder andere DNA- oder RNA-Viren, sodaß diese Verbindungen zur Behandlung von AIDS in Frage kommen.
Verfahren zur Darstellung 4,5,6,7-Tetrahydro-imidazo- [4,5,ljk] [1.4]-benzodiazepin-2(IH)thionen sind zwar in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0384522 beschrieben. Nach diesen Verfahren lassen sich die gewünschten Produkte jedoch nur in geringer Gesamtausbeute herstellen.
Es bestand nun die Aufgabe, ein wirtschaftliches und problem¬ los durchführbares Herstellungsverfahren für 4,5,6,7-Tetra- hydro-imidazo-[4,5,1j ] [1.4]-benzodiazepin-2 (IH)thionen zu entwickeln. Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydro-imidazo-[4,5,ljk] [1.4]- benzodiazepin-2(IH)thionen der allgemeinen Formel I
in welcher
Rl ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder ver¬ zweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatom,
R2 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder ver¬ zweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, einen C 3 -Cg-Alkinylrest, einen C 3 -C 5 - Cycloalkylrest oder einen Cτ_-Cg-Alkylrest, der noch durch einen Phenylrest oder einen C3-Cg-Cycloalkylrest substituiert sein kann,
3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein¬ ander Wasserstoff-, Halogen-, Hydroxy-, Ci-Cg-Alkoxy-, Cx-Cg- Alkyl- oder Amino bedeuten.
R*L bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Bevor¬ zugt sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl und die Isohexylgruppe
2 kann ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C^-Cg Alkylgruppe bedeuten. Bevorzugt sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- und Isohexyl¬ gruppe
R2 kann auch eine geradkettige oder verzweigte C3-C6-
Alkylengruppe bedeuten. Bevorzugt sind die Allyl-, 2- Methylallyl, Isobutenyl-, Pentenyl-, Isopentenyl-, Hexenyl- und Isohexenylgruppe.
R2 kann auch eine geradkettige oder verzweigte C3-C6- Alkinylgruppe bedeuten. Hierunter versteht man im besonderen einen 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, Pentinyl- oder Hexinylrest. Unter einem C3~C5-C clo- alkylrest für R3 versteht man einen Cyclopropyl-, Cyclo- butyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
R3 und R4 können gleich oder verschieden sein und bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, Alkyl, wie Methyl oder Ethyl, oder Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy,
Abhängig von der Natur der verschiedenen Substituenten können die Verbindungen der allgemeinen Formel I ein oder mehrere
ERSATZBLATT
asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen. Gegenstand der Er¬ findung sind daher auch sämtliche optisch aktiven und dia- stereomeren Formen und racemische und diastereomeren Gemische.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R*j_, 2, R 3 und R4 die angegebenen Bedeutungen be¬ sitzen, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
ERSATZ
in der Rτ_, R 2 , R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen be¬ sitzen, nach einer herkömmlichen Methode mit einem die Thio- carbonyl-Gruppe übertragenden Reagenz, wie z.B. mit Schwefelkohlenstoff, Thiocarbonyl-diimidazol, Thiophosgen oder Thioharnstoff umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden herge¬ stellt, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
in der Ri, R2, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen be¬ sitzen, nach einer dem Fachmann bekannten üblichen Methode die Nitrogruppe in eine Aminogruppe überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können darge¬ stellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen
ERSATZBLATT
Formel IV,
in der R]_, 3 und R4 die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
R 2 -X V
in der X ein Halogenatom oder eine Sulfonestergruppierung darstellt, zur Reaktion bringt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können dargestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
ERSATZBLATT
in der R_, 3 und 4 die angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Halogenatom bedeutet, einer Cyclisierungsreaktion unterwirft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden darge¬ stellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,
in der R]_, R3, R4 und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen, einer Reduktion mit Borwasserstoff oder Diboran unterwirft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können darge¬ stellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen
ERSATZBLATT
Formel VIII,
in der R , R 3 , R4 und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen, und R5 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, nach dem Fachmann bekannten Methoden einem Amidierungsreaktion unter¬ zieht.
Die Verbindungen des allgemeinen Formel VIII können darge¬ stellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen
ERSATZBLATT
Formel IX,
0. .0
* H
in der R 3 , R4 und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X,
H I H 2 N— C■ CC-2R5 X,
*1
in der Ri die angegebenen Bedeutungen besitzten und R 5 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, in üblicher Weise zur Reaktion bringt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind literatur¬ bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden darge¬ stellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X sind literatur¬ bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt
ERSATZBLATT
werden und betreffen Racemate oder optisch aktive Ver¬ bindungen.
Die Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem eine Thiocarbonylgruppe übertragenden Reagenz zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I werden durchge¬ führt, indem man z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Schwefelkohlenstoff in einer wäßrig-alkoholischen Lösung in Gegenwart von Alkali nach einer dem Fachmann be¬ kannten Methode zur Reaktion bringt oder indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Thiocarbonyldiimida- zol in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid zur Reaktion bringt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden herge¬ stellt, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel die Nitrogruppe nach einer dem Fachmann bekannten Methode in eine Aminogruppe überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formel III werden durchgeführt, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Methylethylketon oder Alkohol bei bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 40"C und 60 β C in Gegenwart eines alkalischen Kondensa¬ tionsmittels, wie z.B. Natriumkarbonat oder Kaliumcarbonat nach dem Fachmann bekannten Methoden zur Reaktion bringt.
Die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kann durchge¬ führt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen
Formel VI in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethyl¬ formamid, Dimethylacetamid, Aceton, Methylethylketon oder Alkohol in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z.B. Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungs¬ mittels zur Reaktion bringt.
Die Cyclisierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kann auch durchgeführt werden, daß man eine Verbindung der all¬ gemeinen Formel IV in Gegenwart eines alkalischen Kondensa¬ tionsmittels, wie z.B. Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat ohne Zusatz eines Lösungsmittels auf Temperaturen zwischen 100"C und 200 β C, vorzugsweise zwischen 130 β C und 170°C er¬ hitzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden darge¬ stellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Borwasserstoff oder Diboran in einem inerten Lösungs¬ mittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion bringt oder indem man eine Verbindung der allgmeinen Formel VI in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid der Reduktion mit einem Tetraalkylammoniumborhydrid unterwirft.
Als Reduktionsmittel kommen übliche Boran-Ko plexe in Frage wie z. B. ein Boran-Ammoniak-Komplex, Boran-tert.-Butylamin- Komplex, Boran-N,N-Diethylanilin-Komplex, Boran-Dimethylamin- Ko plex, Boran-4-Dimethylaminopyridin-Komplex, Boran- Dimethylsulfid-Komplex, Boran-Dimethylsulfid-Komplex, Boran- N-Ethyldiisopropylamin-Komplex, Boran-N-Ethylmorpholin- Komplex, Boran-2,6-Lutidin-Komplex, Boran-N-Methylmorpholin- Komplex, Boran-Morpholin-Komplex, Boran-1,4-Oxathian-Komplex, Boran-N-Phenylmorpholin-Komplex, Boran-Piperazin-Kόmplex,
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Boran-Piperidin-Komplex, Boran-Poly-(2-vinylpyridin)-Komplex, Boran-Pyridin-Komplex, Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Boran- 1,4-Thioxan-Komple , Boran-Tributylphosphin-Komplex, Boran- Trimethylamin-Komplex oder Boran-Triphenylphosphin-Komplex.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden darge¬ stellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII nach dem Fachmann und literaturbekannten Methoden einer Amidbildungsreaktion unterzieht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können darge¬ stellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX nach dem Fachmann bekannten Methoden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X zur Reaktion bringt.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein neues und wirt¬ schaftliches Verfahren zur Herstellung von
(+)-S-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)- imidazo-[4,5,1jk] [1,4]-benzodiazepin-2(IH)-thion,
(-)-R-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)- imidazo-[4,5,ljk][l,4]-benzodiazepin-2(IH)-thion
(+)S-4,5,6,7-Tetrahydro-9-chlor-5-methyl-6-(3-methyl-2- butenyl)-imidazo-[4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(IH)-thion und
(-)-R-4,5,6,7-Tetrahydro-9-chlor-5-methyl-6-(3-methyl-2- butenyl)-imidazo-[4,5,ljk] [1,4]-benzodiadiazepin-2(IH)-thion
ERSATZBLATT
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Bevorzugte Zwischen¬ produkte der Formel VI sind z. B.
S-2-[ (2-Brom-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
S-2-[ (2-Chlor-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
R-2-[ (2-Brom-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
R-2-[ (2-Chlor-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
S-2-[ (2,5-Dichlor-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
R-2-[ (2,5-Diσhlor-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
Die Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls neu und Gegen¬ stand der Erfindung. Bevorzugte Zwischenprodukte der Formel IV sind z. B.
S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-(IH)-1,4-benzodiaze pin
R-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-(IH)-1,4-benzodiaze pin
S-7-Chlor-9-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-(IH)-1,4-be nzo- diazepin
R-7-Chlor-9-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-(IH)-1,4-be nzo- diazepin
Das folgende Ausführungsbeispiel belegt insbesondere ien erfinderisches Verfahren zur Herstellung von (+)-S-4,5,6,7- Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)-imidazo- [4,5,ljk] [l,4]-benzodiazepin-2(IH)-thion, auch unter dem
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Namen TIBO bekannt, welches ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist.
Experimenteller Teil
(+)-S-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)- imidazo-[4,5,1jk] [1,4]-benzodiazepin-2(IH)-thion
1. Stufe: (-)-S-2-[ (2-Brom-3-nitro-benzoyl)-amino]-propion- säureethylester
6.5 g L-Alaninethylester werden in einer Mischung aus 50 ml Methylenchlorid und 8 ml Triethylamin gelöst. Hierzu gibt man 13.2 g 2-Brom-3-nitro-benzoylσhlorid, gelöst in 50 ml Methylenchlorid. Man rührt über Nacht, gibt 50 ml 2 N Salzsäure zu und trennt die Phasen. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 100 ml Ether durchgearbeitet, abgesaugt und mit Ether ge¬ waschen. Man erhält 16.2 g (-)-S-2-[ (2-Brom-3-nitro- benzoyl)-amino]-propionsäureethylester vom Schmp. 148 β C.
2. Stufe: (-)-S-2-[(2-Brom-3-nitro-benzoyl)-amino]- ropionsäureamid
16 g (-)-S-2-[ (2-Brom-3-nitrobenzoyl)-amino]-propion¬ säureethylester werden 400 ml konz. Ammoniak suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Nieder¬ schlag wird abgesaugt und mit Alkohol und Ether ge¬ waschen. Man erhält 14.5 g (-)-S-[ (2-Brom-3-nitro- benzoyl)-amino]-propionsäureamid vom Schmp.: 198 β C.
ERSATZBLATT
3. Stufe: S-2-f (2-Brom-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
5.5 g (-)-S-2-[ (2-Brom-3-nitro-benzoyl)-amino]-propion- säureamid werden in 100 ml absol. Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren bei 0°C zu 105 ml einer 1 molaren Lösung von Borwasserstoff in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendeter Zugabe rührt man 1 Stunde bei Raum¬ temperatur weiter und erhitzt dann noch 1 Stunde am Rückfluß. Man kühlt ab, gibt 35 ml halbkonzentrierte Bromwasserstoffsäure zu und destilliert das Tetrahydro¬ furan ab. Der Rückstand wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und die Wasserphase mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wird über Natrium¬ sulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,5 g eines amorphen Rückstands von S-2-[ (2-Brom-3-nitro- benzyl)-amino]-propylamin.
4.Stufe: S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-(IH)-1,4- benzodiazepin
5 g S-2-[ (2-Brom-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin werden in 100 ml absol. Dimethylformamid gelöst. Hierzu gibt man 8 g Kaliumkarbonat und erhitzt die Mischung unter Rühren 3 Stunden auf 100 β C. Dann wird i. Vak. eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurück¬ bleibende rotbraune öl wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Laufmittel: Aceton/Toluol 2:1). Nach Eindampfen der Säulenfraktionen erhält man 1.8 g (= 50 % d.Th.) eines rotbraunen Öls von S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-(IH)-1,4-benzodia- zepin.
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Stufe: S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-4-(3-methyl- 2-butenyl)-(IH)-1.4-benzodiazepin
1,4 g s-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-(lH)-l,4- benzodiazepin werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 4,7 g Kaliumkarbonat und 0.95 ml 3,3-Dimethylallylbromid und erwärmt 1 Stunde unter Rühren auf 50 " C. Man dampft i. Vak. ein, gibt 20 ml Wasser zu und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Laufmittel:Ether) . Man erhält 1.2 g (= 65 % d.Th.) eines orange-roten Öls von S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-4-(3-methyl-2- butenyl)-(lH)-l,4-benzodiazepin.
6. Stufe: (+)-S-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-2-butenyl)- imidazo-r4.5.likl r1.41-benzodiazepin-2(IH)-thion
1 g S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-4-(3-methyl-2- butenyl)-(IH)-1,4-benzodiazepin wurden in 10 ml konz. Salzsäure gelöst. Hierzu gibt man im Verlauf von einigen Minuten 2 g Zinkstaub, wobei sich die rote Lösung sofort entfärbt. Dann wird die Reduktionslösung unter Kühlung mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird eingedampft und der Eindampfrückstand mit einer Lösung von 250 mg Kalium¬ hydroxid in einer Mischung aus 1 ml Wasser und 5 ml Ethanol versetzt. Hierzu gibt man 0.25 ml Schwefel- Kohlenstoff und erhitzt 3 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird verworfen. Die salzsaure Lösung wird alkalisch gestellt
ERSATZBLATT
und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Laufmittel: Isohexan/Essigester 3:1). Man erhält 650 mg der Titelverbindung vom Schmp.: 174-175 β C.
20 [t-ϊ] = + 16° (c = 1 in Ethanol) . D
Analog wurden dargestellt:
(-)-R-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)- imidazo-[4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(IH)thion aus dem Reaktionsprodukt von 2-Brom-3-nitro-benzoesäure mit R-Alanin- ethylester. Schmp.: 174-175 β C;
20 M : -15.8° (c = 1, in Ethanol) D
(+)-S-9-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2- butenyl)-imidazo-[4,5,1jk] [1 ,4]-benzodiazepin-2(IH)thion aus dem Reaktionsprodukt von 2,5-Dichlor-3-nitro-benzoesäure mit L-Alaninethylester; Schmp: 186-187 β C
20 [o ] = +12 β C (c = 1 in Methanol) D
(-)-R-9-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2- butenyl)-imidazo-[4,5,ljk] [l,4]-benzodiazepin-2 (IH)thion aus dem Reaktionsprodukt von 2,5-Dichlor-3-nitro-benzoesäure mit R-Alaninethylester; Schmp: 186-187"C
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20 [dl] = 12.5 β C (c = 1 in Methanol) D
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