Verfahren zur Herstellung von Carboxy-arensulfonsäuren und deren Carbonsäurederivaten

Verbindungen der allgemeinen Formel (A) oder deren Salze

Y-SO ₂ -Ar-Z (A) worin

Ar einen unsubstituierten oder substituierten Arylenrest,

Y OH, Amino, substituiertes oder disubstituiertes Amino oder Halogen und Z eine Carboxygruppe oder die funktioneile Gruppe eines

Carbonsäurederivats bedeuten, können als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Arzneimitteln, Pflanzenschutzmitteln und Farbstoffen eingesetzt werden (siehe z.B. EP-A- 007687, (US-A-4,383,1 13) WO 92/13845 und Handbücher zur chemische Synthese).

Die Herstellung der Verbindungen der Formel (A) ist aufgrund der Zahl reaktiver funktioneller Gruppen bislang nur mit relativ vielstufigen Synthesesequenzen möglich. Prinzipiell unterscheiden sich Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A) in Reihenfolge und Methode der Einführung von funktionellen Gruppen am aromatischen Kernbaustein.

So ist aus WO 92/13845 beispielsweise ein Herstellungsverfahren von Carbalkoxy-iodbenzolsulfochloriden bekannt, in dem die SO ₂ CI-Gruppe in der letzten Synthesestufe durch Umsetzung der Diazoniumsalze von Amino- iodbenzoesäurealkylestern mit SO ₂ in Gegenwart von Kupferchloriden eingeführt wird. Im Falle der ortho-Stellung der Aminogruppe zur Carbalkoxygruppe tritt

außerdem als Zwischenprodukt zunächst ein Disulfid auf, das zur Überführung in das Sulfochlorid zusätzlich mit Chlor umgesetzt werden muß. Die eingesetzten Amino-iodbenzoesäurealkylester sind zwar nach Standardverfahren auch in größeren Mengen zugänglich, erfordern jedoch vielstufige Synthesewege, wenn sie von wohlfeilen Verbindungen aus hergestellt werden sollen.

Wenn die Carbonsäurefunktion am Ende der Synthesekette eingeführt werden soll, bieten sich prinzipiell Carbonylierungsmethoden an. Beispielsweise sind metallkatalysierte, insbesondere palladiumkatalysierte Carbonylierungen von Arylhalogeniden und von Aryldiazonium-tetrafiuorboraten bekannt, wobei Ester von aromatischen Carbonsäuren bzw. nach deren Hydrolyse die freien Carbonsäuren erhalten werden (siehe z. B.: J. Org. Chem. 39, 3318 (1974); J. Org. Chem. 45, 2365 (1980); JP-A-01 -316364; G. A. Olah et al., Synlett 1990, 596). Die bekannten Methoden zur katalytischen Carbonylierung weisen aber eine Reihe von Nachteilen auf:

Häufig mißlingen die Carbonylierungen von Arylhalogeniden besonders bei Verbindungen, welche weitere funktionelle Gruppen, wie z.B. lod, enthalten, weil keine ausreichende Selektivität erhalten werden kann.

Die in der genannten alternativen Methode für Carbonylierungen eingesetzten Aryldiazonium-tetrafluorborate sind aufgrund der unter anderem aus Stabilitätsgründen erforderlichen BF ₄ -Gruppe verhältnismäßig teuer bzw. schlecht zugänglich, was deren technischen Einsatz einschränkt. Die Anwendbarkeit der Methode wird außerdem durch manche funktionelle Gruppe im Molekül oder Lösungsmittel beeinträchtigt; beispielsweise führt die Anwesenheit eines Alkohols zu unbefriedigenden Ausbeuten und ^~ Nebenprodukten (J. Org. Chem. 45, 2365 (1980)).

Es bestand somit die Aufgabe, ein industriell anwendbares Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereitzustellen, dessen

Ausgangsmaterialien gut zugänglich sind und das die obengenannten Nachteile teilweise oder ganz vermeidet.

Überraschend wurde nun ein verbessertes Verfahren vom Typ der katalytischen Carbonylierung von Diazoniumsalzen von aromatischen Aminoverbindungen gefunden, das die genannte Aufgabe löst.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salzen,

HO ₃ S-Ar-CO-Nuc (I) worin Ar einen unsubstituierten oder substituierten Arylenrest, vorzugsweise einen unsubstituierten oder substituierten 1 ,2-, 1 ,3- oder 1 ,4-

Phenylenrest, und Nuc den Rest eines Nukleophils Nuc-H

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein inneres Diazoniumsalz der Formel (II)

O ₃ S-Ar-N ₂ ⁺ (II)

mit Kohlenmonoxid in Gegenwart eines Metallkatalysators aus der Gruppe, die aus Katalysatoren der Metalle der Gruppe VIII des Periodensystems und des Kupfers besteht, und dem Nucleophil der Formel Nuc-H oder dessen Salz umsetzt.

In den obigen Formeln (I) und (II) und im folgenden bedeutet Ar einen gegebenenfalls substituierten Arylenrest, wobei der aromatische Teil ein carbocyclischer aromatischer, vorzugsweise sechsgliedriger Ring ist, der gegebenenfalls benzokondensiert ist. Beispiele für Ar sind gegebenenfalls substituiertes Phenylen und Naphthylen. Als Substituenten am aromatischen Kern kommen ein oder mehrere Reste in Frage, die allgemein an aromatischen

Resten möglich und vorzugsweise bekannt oder üblich sind. Beispiele für solche Substituenten sind Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, wobei die letztgenannten vier Reste unsubstituiert oder duroh ein oder mehrere Halogenatome oder einen oder mehrere Alkoxyreste substituiert sind, und unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Arylalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Sulfo, Acyl, Alkylsulfonyl, Haloalkylsulfonyl, Alkylthio, unsubstituiertes oder substituiertes Aryloxy, Hydroxy, Monoalkylamino, Dialkylamino und Acylamino. Bei den C-haltigen Substituenten sind solche mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen bevorzugt. Ausgenommen sind naturgemäß Häufungen oder Kombinationen von Substituenten, die mit der Stabilität der Verbindungen (I) und (II) unvereinbar sind.

Aryl auch in zusammengesetzten Bedeutungen wie Arylalkyl oder Aryloxy, bedeutet einen aromatischen Rest, beispielsweise Phenyl oder Naphthyl. Die genannten Substituenten am aromatischen Kern von Ar kommen prinzipiell auch als Substituenten für Aryl oder am Arylteil in Arylalkyl oder Aryloxy in Frage, wobei unüberschaubare Molekülgrößen für (I) und (II) vermieden werden sollten, d. h. Arylalkyl, das durch Arylalkyl substituiert ist, oder durch Phenoxy substituiertes Phenoxy kann lediglich in Einzelfällen sinnvoll sein.

Acyl bedeutet beispielsweise Formyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, unsubstituiertes oder substituiertes Carbonamid, wie N-Monoalkylcarbonamid und N,N-Dialkylcarbonamid, wobei in den zusammengesetzten Bedeutungen Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 1 bis 4 C-Atomen, bevorzugt ist; weiterhin bedeutet Acyl beispielsweise Arylcarbonyl, wie z. B. unsubstituiertes oder substituiertes Benzoyl. Besonders bevorzugt bedeutet Acyl (C ₁ -C ₄ -Alkyl)- carbonyl.

Der Begriff "inneres Diazoniumsalz" der Formel (II) schließt neben den Verbindungen ohne Fremdkationen und -anionen auch solche ein, in denen die Sulfonatgruppe mit Fremdkationen, wie z. B. Na ⁺ und K ⁺ , und die Diazoniumgruppe mit Fremdanionen, wie z. B. CI ^" und ein Äquivalent SO ₄ ^" ,

koordiniert sind.

Bevorzugt bedeutet Ar einen 1 ,2-, 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylenrest, der unsubstituiert oder durch einen oder zwei Reste aus der Gruppe C ₁ -C ₄ -Alkyl, C ₁ -C ₄ -Haloalkyl, C ₂ -C ₄ -Alkenyl, C ₂ -C ₄ -Alkinyl, Benzyl, Halogen, Nitro, Cyano, (C _r C ₄ -Alkyl)-carbonyl, C.,-C ₄ -Alkylsulfonyl, C-,-C ₄ -Alkylthio, Phenoxy, Hydroxy, Mono-(C ₁ -C ₄ -alkyl)-amino und DMC _j -C^alkyD-amino substituiert ist. Von besonderem Interesse ist 1 ,2-, 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei Reste aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und lod, und Nitro, Cyano, (C ₁ -C ₃ -Alkyl)- carbonyl, wie Acetyl, und C^C^Alkylsulfonyl, wie Methyl- oder Ethylsulfonyl, und Hydroxy und Di-(C.,-C ₄ -alkyl)-amino, wie Dimethylamino, substituiert ist; Halogen ist dabei besonders bevorzugt.

Nuc bedeutet den Rest des Nucleophils Nuc-H oder dessen Salz, das erfindungsgemäß mit dem inneren Diazoniumsalz (II) umgesetzt wird. Als Nucieophil kommt eine breite Palette strukturell verschiedenster Verbindungen in Frage, die jedoch ein austauschfähiges Wasserstoffatom ("acides H") oder, im Falle des Salzes, ein austauschfähiges Kation aufweisen müssen. Als übliche Nucleophile sind beispielsweise Verbindungen mit reaktionsfähigen funktionellen OH-, NH- oder SH-Gruppen oder dessen Salze bekannt und in der Regel erfindungsgemäß einsetzbar. - -

Die Nucleophile Nuc-H bzw. deren Salze sind dann z. B. Verbindungen aus der Gruppe enthaltend Alkohole und deren Salze, primäre und sekundäre Amine, Mercaptane, Carbonsäuren und deren Salze; aber auch Ammoniak kommt als Nucieophil in Betracht. Wasser ist als Nucieophil Nuc-H meist weniger geeignet, weil Wasser in der Regel zu Nebenreaktiönen mit dem Diazoniumsalz (II) führt. In Einzelfällen, unter Verwendung geeigneter Lösungsmittelkombinationen, kommt auch Wasser als Nucieophil Nuc-H in Frage. Beispiele für reaktionsfähige Verbindungen Nuc-H sind aliphatische Alkohole, wie die Alkanole Methanol, Ethanol, n- und i-

Propanol, n-, i-, t- und 2-Butanol, und aromatische Alkohole, wie unsubstituiertes und substituiertes Phenol oder Naphthol, sowie deren Salze,

aliphatische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Morpholin, und aromatische Amine, wie unsubstituiertes und substituiertes Anilin,

Alkylthioverbindungen, wie Methylmercaptan, und

aliphatische und aromatische Carbonsäuren und vorzugsweise deren Salze, wie Ameisensäure und Formiate, Essigsäure und Acetate, Propionsäure und Propionate, Benzoesäure und Benzoate.

Beispielsweise bedeutet dementsprechend

Nuc einen Rest der Formel OH, OR ¹ , O-CO-R ² , SR ³ oder NR ⁴ R ⁵ , worin

R ¹ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, wobei die letztgenannten drei Reste unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Nitro, Carboxy, Carbalkoxy, Amino, Monoalkylamino und Dialkylamino substituiert sind, oder unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Arylalkyl, vorzugsweise Alkyl, das unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Halogenatome oder einen oder mehrere Alkoxyreste substituiert ist, oder unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Arylalkyl,

R ² Wasserstoff oder einen Rest analog R ¹ , vorzugsweise Alkyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Nitro, Carbalkoxy und Dialkylamino substituiert ist, oder unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Arylalkyl,

R ³ einen Rest analog R ¹ ,

vorzugsweise Alkyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Alkoxy und Alkylthio substituiert ist, R ⁴ Wasserstoff, Acyl oder einen Rest analog R ¹ , vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl, Acyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, und R ⁵ Wasserstoff, Acyl oder einen Rest analog R ¹ , vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl, Acyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, bedeuten; dabei haben die Bezeichnungen Aryl und Acyl die weiter oben bereits erläuterten Bedeutungen; bei den C-haltigen Substituenten sind solche mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel (I) fallen in Form der freien Sulfonsäuren oder in Form ihrer Salze an, je nachdem welcher pH-Wert bei der Isolierung der Verbindungen (I) eingestellt wird. Als Salze eignen sich aus wirtschaftlichen Gründen vor allem die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, insbesondere die Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze.

Meistens ist es zweckmäßig, die erfindungsgemäße Umsetzung der inneren Diazoniumsalze (II) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchzuführen, das auch ein Gemisch aus mehreren organischen Lösungsmitteln sein kann. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. unpolare Lösungsmittel und vorzugsweise polare protische oder aprotisch dipolare Lösungsmittel und deren Mischungen. Wäßrig-organische Lösungsmittel sind im Einzelfall auch erfindungsgemäß einsetzbar, wobei jedoch weitgehend wasserfreie Lösungsmittel bevorzugt verwendet werden, um Nebenreaktionen zu vermeiden.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind

Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diglyme und

Tetraglyme,

Amide, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid und N-

Methylpyrrolidon, Ketone, wie Aceton,

Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, Butyronitril und Benzonitril, Sulfoxide und Sulfone, wie Dimethylsulfoxid (DMSO) und Sulfolan, halogenierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chlorbenzol. Vor allem in Kombinationen von Lösungsmitteln lassen sich oft auch Alkohole, wie die Alkanole Methanol, Ethanol, n- und i-Propanol, n-, i-, t- und 2-Butanol, einsetzen.

Als Metallkatalysatoren der Gruppe VIII des Periodensystems kommen beispielsweise die Metalle der chemischen Symbole Co, Ni, Pd, Pt, Rh, Ir und Os in Betracht, die in Form der freien Metalle, auf einem Träger (z.B. Silikagel oder Kohle), als Metallsalz (z. B. CoCI ₂ ) oder als Metallkomplex eingesetzt werden können. Diese Katalysatoren sind weitgehend schon als Katalysatoren für Carbonylierungsreaktionen bekannt (siehe obengenannte Literaturstellen).

Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Palladiumdiacetat [ Pd(OAc) ₂ ], Bis- (dibenzylidenaceton)-palladium [ Pd(dba) ₂ ], Tetrakis-(triphenylphosphan)- palladium [ Pd(P(C ₆ H ₅ ) ₃ ) ₄ ], Tetrakis-(tritolylphosphan)-palladium [ Pd(P(C ₇ H ₇ ) ₃ ) ₄ ], Pd/Kohle, Bis-(triphenylphosphan)-palladium-dichlorid [ Pd(P(C ₆ H ₅ ) ₃ ) ₂ CI ₂ ] und Komplexe des Typs Nickel-bis-(diphenylphosphin- alkylen)-dichlorid, wobei "alkylen" z. B. C ₂ -C ₄ -alkylen bedeutet.

Außerdem kann Kupfer als Katalysator eingesetzt werden, beispielsweise in Form der Cu ¹ - oder Cu"-Salze, wie CuCI ₂ .

Bevorzugt wird erfindungsgemäß Palladium in den genannten Anwendungsformen als Katalysator eingesetzt, insbesondere Palladiumdiacetat oder Palladium/Kohle.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Regel so durchgeführt, daß man

zunächst eine Lösung oder Suspension des innere Diazoniumsalzes (II) bereitstellt, beispielsweise durch Auflösen oder Suspendieren des separat hergestellten Salzes oder durch direkte Verwendung der Reaktionsmischung nach Diazotierung der entsprechenden Aminoarensulfonsäure.

Für die Carbonylierung werden, gegebenenfalls nach Zugabe von organischem Lösungsmittel und, falls noch nicht vorhanden, des Nucleophils Nuc-H oder dessen Salz, der nötige Katalysator zugesetzt und Kohlenmonoxid zugeführt. Die Zuführung von CO kann beispielsweise durch Einleiten oder Aufpressen unter Druck erfolgen, wobei die Umsetzungsrate vom jeweiligen Druck abhängt.

Der optimale Druck für die industrielle Verfahrensweise kann durch Vorversuche leicht ermittelt werden und liegt in der Regel von 1 bis 120 bar (10 ⁵ bis 120- 10 ⁵ Pascal), vorzugsweise 1 bis 50 bar, insbesondere 3 bis 15 bar. Bevorzugt beziehen sich die Druckangaben auf den Partialdruck des CO. Das Kohlenmonoxid kann beispielsweise als Reingas zugeführt werden; jedoch sind auch Mischgase mit einem Gehalt an CO, z. B. Synthesegas (CO + H ₂ ) oder Gasmischungen von CO mit Stickstoff oder anderen unter den Reaktionsbedingungen inerten Gasen, einsetzbar. Bei Durchführung der Reaktion unter Überdruck sind zweckmäßig übliche Apparaturen wie Druckkessel, Autoklaven, Bombenrohre und ähnliches verwendbar.

Die Reaktionstemperatur für die Carbonylierung sollte so niedrig gewählt werden, daß die Stabilität des Diazoniumsalzes nicht gefährdet ist. Die Carbonylierungsreaktion wird in der Regel im Bereich von -78 °C bis zur Zersetzungstemperatur des Diazoniumsalzes durchgeführt, vorzugsweise von -50 bis + 100 °C, insbesondere von -20 bis + 50 °C.

Die Umsetzungsrate kann außerdem vom Mengenverhältnis der Verbindung (II) zur Menge an Katalysator und der Konzentration des Katalysators abhängen; Das Mengenverhältnis läßt sich jedoch meistens in einem großen Bereich variieren. Bezogen auf das Gewicht ist das Verhältnis (ll):Katalysator

vorzugsweise im Bereich von 10000:1 bis 1 : 1 , insbesondere 1000:1 bis 10: 1 .

Das Verfahren zur Carbonylierung läßt sich technisch verhältnismäßig einfach batchweise oder kontinuierlich und mit guten Ausbeuten durchführen. Dieses vorteilhafte Resultat war nicht zu erwarten. Überraschenderweise können die inneren Diazoniumsalze (II) erfindungsgemäß eingesetzt werden, ohne daß eine Überführung in Tetrafluorborate erforderlich ist. Außerdem war nicht zu erwarten, daß die aromatischen Sulfonsäuregruppen mit ihrem bekannt starken Einfluß auf die elektronischen Verhältnisse des aromatischen Kerns die Carbonylierungsreaktion als solche und auch die Selektivität der Carbonylierung bei Anwesenheit weiterer prinzipiell reaktionsfähiger Gruppen, wie Halogenatome, praktisch nicht beeinträchtigen würden.

Die erfindungsgemäß in der Carbonylierungsstufe einzusetzenden inneren Diazoniumsalze (II) sind teilweise neu; beispielsweise sind Verbindungen der Formel (II), worin Ar ein durch ein oder zwei lodatome substituiertes Phenylen bedeutet, neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die bekannten und die neuen Verbindungen der Formel (II) können analog bekannten Methoden aus den entsprechenden Aminoarensulfonsäuren hergestellt werden (siehe z.B. Houben- Weyl, Meth. d. Org. Chem. Bd. X/3, S. 16 ff. und Bd. E16/2). Dabei kann man beispielsweise das Diazoniumarensulfonat (II) entweder in wäßrigem Medium mit einem Diazotierreagenz wie salpetriger Säure oder Nitrosylschwefelsäure herstellen, anschließend isolieren und in ein organisches Medium überführen oder man kann das Diazoniumarensulfonat (II) direkt in dem bei der anschließenden Carbonylierungsreaktion zu verwendenden Lösungsmittel mit einem Diazotierungsreagenz wie Alkylnitrit oder Nitrosylschwefelsäure darstellen.

Es ist bekannt, daß sich isolierte Aryldiazoniumsulfonate explosionsartig zersetzen können (Houben-Weyl, Methoden d. org. Chemie, Bd X, 3, S. 32 ff; H. Wichelhaus, Chem. Ber. 1901. 34, 1 1 ).

Zur Verbesserung der Stabilität gegen spontane oder explosionsartige Zersetzung können verschiedene Inertstoffe dem inneren Diazoniumsalz, vorzugsweise vor dessen Isolierung oder vor der direkten Weiterverarbeitung der Reaktionsmischung zugesetzt werden.

Als stabilisierende Inertstoffe kommen beispielsweise organische Lösungsmittel in Frage, wie sie bereits oben als Lösungsmittel für die Carbonylierung zur Verbindung (I) erwähnt worden sind, vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Xylol oder Nitrile wie Acetonitril oder Alkohole wie t-Butanol. Weiterhin kommen anorganische Inertstoffe, z.B. Mineralsalze oder Kieselgur oder organische Inertstoffe, z.B. Aktivkohle, Polyoxymethylen, Polypropylen oder Polyethylen, in Frage. Die stabilisierenden Inertstoffe werden vorzugsweise der wäßrigen Reaktionsmischung vor der Isolierung der inneren Diazoniumsalze oder vor der direkten Verwendung der Reaktionsmischung für die Carbonylierung zugesetzt.

Die allgemeine Reaktionssequenz für die kombinierte Verfahrensweise, welche die Herstellung des Diazoniumarensulfonats (II) einschließt, ist in Schema 1 am Beispiel von Aminobeπzolsulfonsäuren (III) dargestellt:

Schema 1

( i n ) ( M ) ( i )

Die zugrundeliegenden Aminoarensulfonsäuren, vorzugsweise Anilinsulfonsäuren (III), sind wohlfeile, im technischen Maßstab herstellbare Verbindungen (siehe beispielsweise Sulfonierung von gegebenenfalls substituierten Anilinen in Houben-Weyl, Meth. d. Org. Chem. Bd. IX, 465ff., 512ff.) oder können aus

wohlfeilen einfacher substituierte Aminoarensulfonsäuren bzw. Anilinsulfonsäuren durch eine große Zahl geeigneter Derivatisierungsreaktionen in die gewünschten Verbindungen (III) überführt werden; siehe beispielsweise die lodierung von Anilinsulfonsäuren in J. Chem. Soc. 1909. 1683).

Die nach der Carbonylierung anfallenden Rohprodukte sind Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze, je nachdem welcher pH-Wert bei der Isolierung des Produkts eingestellt wird. Zur Aufarbeitung des Reaktionsansatzes können gegebenenfalls die in Labor und Verfahrenstechnik üblichen Methoden zur Isolierung und Reinigung, wie z.B. Kristallisation, Extraktion, Destillation und Chromatographie, angewendet werden. Vor allem bei größeren Ansätzen ist es zweckmäßig, den Katalysator zurückzugewinnen und für den nächsten Ansatz zu verwenden.

In manchen Fällen sind die Produkte der Formel (I) selbst sehr reaktive Zwischenstufen wie z. B. Anhydride oder aktivierte Ester; sie können vorteilhaft entweder direkt oder nach kurzer Zwischenisolierung in einem Folgeschritt zu stabileren Produkten der Formel (I) oder anderen Produkten weiterverarbeitet werden; häufig bietet sich bei Anhydriden als primärem Hauptprodukt zunächst eine alkalische Hydrolyse zur freien Carbonsäure (II), Nuc = OH, an.

Allgemein stellen die Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von wichtigen Anwendungsprodukten, wie Arzneimitteln, Pflanzenschutzmitteln und Farbstoffen, dar oder können mit Hilfe einer Vielzahl von Standardmethoden in die gewünschten Zwischenprodukte der obengenannten allgemeinen Formel (A) überführt werden. Von besonderem Interesse sind die Weiterverarbeitung zu Sulfochloriden und Sulfonamiden; siehe beispielsweise Sulfochloride nach Houben-Weyl, Meth. d. Org. Chem. Bd. IX, 564ff. und Sulfonamide nach Houben-Weyl, Meth. d. Org. Chem. Bd. IX, 605ff.

Beispiele

1 ) 5-lod-carboxy-benzolsulfonsäure-mononatriumsalz

1a) Herstellung des Diazoniumsalzes

7,5 g (25, 1 mmol) 2-Amino-5-iod-benzolsulfonsäure werden in 20 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 1 ,64 ml konzentrierter Schwefelsäure und

1 ,82 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser bei 0 °C diazotiert. Anschließend wird 1 h gerührt, abgesaugt, mit Methanol und Diethylether jeweils zweimal gewaschen.

Man erhält 2-Diazonium-5-iod-benzolsulfonat als hellgelbes Pulver mit einem

Zersetzungspunkt von 143 °C und folgenden NMR-Daten:

¹ H-NMR (D ₂ O): δ [ppm] = 8,95 (d, 1 H); 8,35 (dd, 1 H); 8,21 (d, 1 H)

1 b) Carbonylierung

Das nach 1 a) erhaltene Diazoniumsalz wird in 75 ml Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 4,92 g Natriumacetat und 0,22 g Palladiumdiacetat wird das Gemisch bei 0 °C in einen Autoklaven gefüllt und nach Aufpressen von 10 bar Kohlenmonoxid für 2 Stunden intensiv geschüttelt. Nach dem Entspannen des Autoklavs wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Rückstand mit 50 ml 20 %ige Natronlauge 1 Stunde gerührt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gestellt, wonach das Produkt ausfällt. Nach Trocknen des Produkt werden 5,5 g (63% d. Th.) 5-lod-carboxy-benzolsulfonsäure-mononatriumsalz als weißes Pulver erhalten. Die Mutterlauge enthält noch größere Mengen an Produkt und kann in den Hydrolyseschritt des nächsten Ansatzes zurückgeführt werden. Physikalische Daten des erhaltenen Produkts:

Schmelzpunkt (Fp.) von über 280 °C

¹ H-NMR (D ₂ O): <J [ppm] = 8,15 (d, 1 H); 7,84 (dd, 1 H); 7,19 (d, 1 H)

2) 5-lod-2-methoxycarbonyl-benzolsulfonsäure

Variante 2a)

22,5 g 2-Amino-5-iod-benzolsulfonsäure wurden in 150 ml Acetonitril fein

suspendiert und mit 4,18 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Man diazotiert mit 7,73 g n-Butylnitrit bei 25 °C und zerstört anschließend den Überschuß an Butylnitrit mit Amidosulfonsäure. Die erhaltene Suspension wird mit 9,13 ml Methanol und 1 ,0 g Palladium/Kohle (10 %ig, Wassergehalt 50 %ig) versetzt und in einen 1 -Liter-Autoklaven gefüllt. Nach Spülen mit Schutzgas wird Kohlenmonoxid mit einem Druck von 10 bar aufgepreßt. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden unter intensivem Schütteln bei Raumtemperatur wird der Autoklav entspannt, mit Schutzgas gespült und die Reaktionslösung filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, und man erhält 24,6 g (95% d. Th.) 5-lod-2-methoxycarbonyl-benzolsulfonsäure in Form eines dunklen Öls, das beim Stehenlassen langsam kristallisiert. NMR- Daten des Produkts: ^-NMR (DMSO-d ⁶ ): δ [ppm] = 8,03 [(d); 1 H]; 7,76 [(dd); 1 H]; 7, 10 [(d);

1H]; 3,72 [(s); 3H]; 9,3 [(s), breit] Variante 2b)

16 g eines nach Beispiel 1 a) erhaltenen Diazoniumsalzes werden mit 1 ,0 g Palladium/Kohle (10 %ig, Wassergehalt 50 %ig) und 6,28 ml Methanol versetzt und in einen 1 -Liter-Autoklaven gefüllt. Nach Spülen mit Schutzgas wird Synthesegas (50 Vol.-% CO und 50 Vol.-% H ₂ ) mit einem Druck von 20 bar aufgepreßt. Nach einer Reaktionszeit von 4 Stunden unter intensivem Schütteln bei Raumtemperatur wird der Autoklav entspannt, mit Schutzgas gespült und die Reaktionslösung filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, und man erhält 14,2 g (80,4% d. Th.) 5-lod-2-methoxycarbonyl- benzolsulfonsäure in Form eines dunklen Öls, das beim Stehenlassen langsam kristallisiert. NMR-Daten des Produkts: wie in Variante 2a).

Variante 2c)

25 g (81 mmol) 2-Amino-5-iod-benzolsulfonsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit 27,8 g (87,6 mmol) Nitrosylschwefelsäure (40 %ig) diazotiert. Nach vollständiger Diazotierung wird der Nitrosyl-Überschuß durch wenig Amidosulfonsäure zerstört.

Zu der erhaltenen Suspension werden 75 g Kieselgur gegeben und nach Zugabe

von 50 ml Wasser intensiv untergemischt. Man saugt ab, wäscht den Rückstand je zweimal mit Wasser und Methanol und einmal mit Acetonitril. Die Mischung wird durch Stehenlassen an der Luft getrocknet. Man erhält 97,3 g des inneren Diazoniumsalzes auf Kieselgur, welches in 200 ml Acetonitril suspendiert wird. Man gibt bei 25°C 2 g Palladium/Kohle (Typ Degussa E10 N/W) sowie 8,85 ml (0,21 mol) Methanol zu. Die Mischung wird in einen 1-l-Autoklaven überführt, der mit Kohlenmonoxid zweimal gespült wird. Der Autoklav wird verschlossen und es werden 10 bar CO aufgepreßt. Unter intensivem Rühren läßt man 4 Stunden bei 25 °C reagieren. Der Autoklav wird entspannt, zweimal mit Stickstoff gespült und der Inhalt filtriert. Der Rückstand wird mit Acetonitril gewaschen und das gereinigte Filtrat im Vakuum vom Solvens befreit.

Man erhält 25,5 g eines dunklen Öls. Der Reingehalt beträgt 80, 1 % an 5-lod-2- methoxycarbonyl-benzolsulfonsäure.

Beispiele 3-31

Analog den Beispielen 1 und 2 werden aus entsprechend substituierten Aminobenzolsulfonsäuren (III) die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel (la) erhalten:

Tabelle 1 : Verbindungen der Formel (la)

n = 0-2

Bsp. (R) _n n Nuc Position M Nr. v. SO ₃ M

3 - 0 OCH ₃ 2 H

4 - 0 OCH ₃ 3 H

5 - 0 OCH ₃ 4 H

6 2-CI OCH ₃ 4 H

7 4-CI OCH ₃ 2 H

8 2-F OCH ₃ 4 H

9 4-Br OCH ₃ 2 H

10 4,6-l ₂ 2 OCH ₃ 2 H

1 1 4-NO ₂ OCH ₃ 2 H

12 4-CN OCH ₃ 2 H

13 4-I O-CO-CH ₃ 2 Na

14 4-I N(C ₂ H ₅ ) ₂ 2 H

1 5 4-I NH-C ₆ H ₅ 2 H

1 6 4-I N-morpholinyl 2 H

Bsp. (R) _n n Nuc Position M Nr. v. SO ₃ M

17 - 0 OH 2 Na

18 - 0 OH 3 Na

19 - 0 OH 4 Na

20 4-CI OH 2 Na

21 2-CI OH 4 Na

22 4-Br OH 2 Na

23 4,6-l ₂ 2 OH 2 Na

24 4-CH ₃ OH 2 Na

25 2-CH ₃ OH 2 Na

26 4-OH OH 2 Na

27 4-COCH ₃ OH 2 Na

28 4-CN OH 2 Na

29 4-SO ₂ CH ₃ OH 2 Na

30 4-NO ₂ OH 2 Na

31 - 0 S-CH -CgHg 2 H

32 4-CH ₃ 1 OCH ₃ 2 H

Charakteristische Daten zu Verbindungen aus Tabelle 1:

Die Verbindung aus Beispiel Nr.3 ist ein Öl mit folgenden chemischen Verschiebungen im ¹ H-NMR-Spektrum in DMSO-d ⁶ :

δ [ppm] = 7,74 [dd; 1H]; 7,45 [td; 1H], 7,38 [td; 1H]; 7,28 [dd, 1H];

3.72 [s; 3H]

Die Verbindung aus Beispiel Nr.7 ist ein Öl mit folgenden chemischen Verschiebungen im ¹ H-NMR-Spektrum in DMSO-d ⁶ :

δ [ppm] = 8,73 [breit; SO ₃ H]; 7,71 [d; 1H]; 7,49 [dd; 1H]; 7,36 [d; 1H];

3.73 [s, 3H]

Die Verbindung aus Beispiel Nr.32 bildet schmierige Kristalle mit folgenden ^" Η-NMR-Resonanzen in DMSO-d ⁶ : δ [ppm] = 7,54 [d; 1H]; 7,51 [breit; SO ₃ H]; 7,18 [d; 1H]; 7,16 [s; 1H]; 3,69 [s, 3H]; 2,33 [s; 3H]