Die Erfindung betrifft das in den Patentansprüchen gekenn¬ zeichnete Verfahren zur Herstellung von Diaminoalkan-Derivaten.

Diaminoalkan-Derivate, wie zum Beispiel die Retropeptide sind bekanntlich Verbindungen, deren Synthese sehr aufwendig ist (J. A er. Chem. Soc. 92, 1975, 5295-5297 und 99_, 1977, 8075-8076 und 107,1985, 5821-5822; J. Org. Chem., 44, 1979, 1746-1747, Accounts of Chemical Research, _12, 1979, 1-7, Bioche . Biophys. Res. Comm. 115, 1983, 864-870, Perspectives in Peptide Chemistry (Karger, Basel 1981), 283-294, Science 204, 1979, 1210-1212, Peptides; Structure and Biological Function (Proc. of the Sixth Amer. Peptide Sy p. 1979) 455-458 und Europäische Patentanmeldung 0128654) . Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, diese Verbindungen in relativ einfacher Weise unter Erzielung recht hoher Ausbeute zu synthetisieren.

Die elektrochemische Variante des erfindungsgemäQen Verfahrens kann unter Verwendung von Vorrichtungen durchgeführt werden, die üblicherweise zur elektrochemischen Umsetzung organischer Verbindungen verwendet werden. (Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie Band IV/lb, Oxidation Teil 2" Georg Thieme Verlag Stuttgart, BR Deutschland 1975, 993-1026; "Ull anns Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Band 3, Verfahrenstechnik II und "Reaktionsapparate", Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr. 1973, 277-303). So kann man diese Variante beispielsweise in Vorrichtungen durchführen, die als Anode Platin- oder Kohleelektroden und als Kathode Platin-, Kohle-, Silber-, Gold-, Titan- oder Zinn- oder Kupferelektroden ent¬ halten.

ErfindungsgemäQ wird die elektrochemische Variante des er¬ findungsgemäQen Verfahrens in Gegenwart von Halogenidionen (gmeint sind Chloridionen, Bromidioneπ und Jodionen) enthaltende Elektrolyten durchgeführt, wie dies bei dem elektrochemischen "Hoffmanπ'scheπ Abbau'l üblich ist. (Chemistry Lettersj Chem. So

Japan, 1982, 565-568). Solche Elektrolyte sind beispielsweise Alkalimetallhalogeπide oder Halαgenide tertiärer oder quartärer Amine. Als geeignete Elektrolyte seien beispielsweise genannt:

ithiumchlorid,. Lithiumbromid, Lithiumiodi,d, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumbromid, Natriumiodid, Kaliumbromid, Kaliu iodid, Kalziumchlorid, Kalziumbromid, Kalziu iodid, Triethylammαniumbro id, Triethanαlammoniumbromid, Tetramethyl- ammoniumbromid, N-Methyl- morpholin-Hydrobromid, Chαlinhydro- bromid Puridinumbromid, etc.. Als besonders geeignete Elektrolyt haben sich nach den bisher durchgeführten Versuchen die obenge¬ nannten Bromide erwiesen.

Zur Durchführung dieser elektrochemischen Variante des er¬ findungsgemäßen Verfahrens werden die Ausgaπgsverbindungen der allgemeinen Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert. Geeignete Lösungsmittel sind bei¬ spielsweise Alkohole mit maximal 8 Kohlenstoffatomeπ, wie Methanol, Ethanαl, tert.-Butanol, Benzylalkohol oder Tri- fluorethanol; Ketone mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon oder Methylisαbutylketαn, Ester mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, wie Ethylacetat oder Butylacetat, chlorierte Kohlenwasserstoffe mit bis zu 4 Kαhlen- stoffatomen, wie Dichlαrmethan, Trichlormethan, 1,1,2-Tri- chlorethan oder 1,1,2,2-fetrachlorethan, Ether mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, wie Diethylether, Diisαpropylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrαfuran und dipolare aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid, Sulfolan, N-Methylacetamid, oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Führt man die Reaktion unter Verwendung aprotischer Lösungsmitte durch, sα kann man als Verfahrensprodukte die Isocyanate der Formel I a erhalten. Diese Produkte kann man manchmal auch erhalten, wenn man die Reaktion in einem zweiphasigen

System bestehend aus einer wässrigen den Elektrolyten ent¬ haltenden Phase und der Lösung der Ausgangsverbinqüng in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durchführt. Diese Isocyanate können dann anschließend in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Aminen gespalten werden. Führt man die Reaktion in Gegenwart von Alkoholen durch, so kann man Urethane der allgemeien Formel I c herstellen. Die Her¬ stellung der Diacylverbindungen der allgemeinen Formel I d ist grundsätzlich möglich, wenn man die Reaktion in Gegenwart einer Carbonsäure durchführt. Die Umsetzung des primär ge¬ bildeten Isocyanats der Formel I a mit der Carbonsäure verläuft aber in der Regel nur dann vollständig, wenn man der Reaktions¬ mischung noch zusätzlich Katalysatoren, wie zum Beispiel Pyridin, Lutidin oder insbesondere 4-Dimethylaminopyridin zusetzt. Führt man die elektrochemische Variante des erfin- dungsge äßen Verfahrens in wasserhaltigen Lösungen durch, so werden die primär gebildeten Isocyanate der allgemeinen Formel I a je nach Reaktionsbedingungen zu den Aminen oder Halogenaminen der allgemeinen Formel Ib gespalten. Werden Halogenamine der allgemeinen Formel I b gebildet so können diese auch mittels Reduktionsmittel (wie zum Beispiel Na- triumthiαsulfat) in einfacher Weise in die entsprechenden Amine überführt werden.

Die elektrochemische Variante des erfindungsge äßen Verfahrens wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von -30° C bis 80° C und insbesondere bei -10° C bis +50° C durchgeführt. Es ist in der Regel erforderlich, das Reak- tioπsgemisch zwecks Aufrechterhaltung einer konstanten Temperatur zu kühlen. Während der elektrochemischen Umsetzung wird der pH-Wert des Reaktionsgemischs zweck- mäßigerweise auf pH 9-14 und vorzugsweise auf pH 11-13 eingestellt. Die elektrochemische Reaktion wird vorzugs¬ weise bei einer anodischeπ Stromdichte von 0,001 b s θ-,3 A/cm ²

und einer Klemmenspannung von 1 bis 20 V durchgeführt und wird beendet, nachdem die Ausgangsverbindung analytisch (z.B. dünnschichtchrαmatographisch) nicht mehr oder nur noch in Spuren nachweisbar ist oder bis mindestens 100 % der theoretisch benötigten Strommenge verbraucht wurden.

Die nicht-elektrochemische Variante des erfindungsge äßen Verfahren wird zur Darstellung der Amiπe der allgemeinen Formel Ib mit Z in der Bedeutung von Wasserstoff beispielsweise so durchgeführt, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem wasserhaltigen dipolaren aprotischen Lö¬ sungsmittel (wie Acetαnitril, Dimethylformid, Sulfolan, N- Methylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) oder in einem wasserhaltigen niederen, maximal 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkohol (wie Methanol, Ethanαl, Isαprαpanαl ^* oder tert.-Butanol) löst oder suspendiert und in Gegenwart von Alkalimetallbasen mit einer wässrigen Alkalimetallhypα- bromit-Lösung oder Alkalimetallhypochlorit-Lösuπg (frisch hergestellt aus Chlor oder Brom und wässriger Alkalimetallbase) umsetzt. Als Alkalimetallbase wird vorzugsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet, wobei man pro mal Chlor oder Brom vorzugsweise 1,5 bis 10 mal Base anwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise mit einem 0,1 - 1,0 molaren Überschuß an Chlαr oder Brom bezogen auf die eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel II durchgeführt. (Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß zur Durchführung dieser Verfahrens¬ variante nur solche Verbindungen der Formel II geeignet sind, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen gegen Alkali¬ metallbasen inert sind.) Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -20° C bis +50° C und insbesondere bei einer Temperatur von -5° C bis +15° C durchgeführt.

Zur Herstellung der Urethane der allgemeinen Formel Ic wird diese nicht-elektrochemische Variante des erfindyπgsgemäßen Verfahrens unter Verwendung niederer primärer oder sekundärer Alkohole mit maximal 4 Kohlenstoffatomen (Methanol, Ethanol, Prαpanol, Isopropanol etc.) und unter Verwendung von Alkali- metallalkoholaten (Natrium- bzw. Kaliumalkohαlat) durchgeführt.

Die bei dieser nicht-elektrochemischen ^" Variante des erfin- dungsgemäßen Verfahrens primär gebildeten Isocyanate der Formel Ia lassen sich nur in Ausnahmefällen in befriedigenden Ausbeuten isolieren. Zur Herstellung von Halogenaminen der allgemeinen Formel Ib ist diese nicht-elektrochemische Variante in der Regel ungeeignet; dagegen eignet sie sich meist recht gut zur Herstellung der Diacylaminoalkane der Formel Id, indem man die primär gebildeten Amine der Formel Ib mit reak- . tionsfähigen Derivaten der Carbonsäuren R,0H - mit R- in der obengenannten Bedeutung - umsetzt. Geeignete reaktionsfähige Derivate der Säuren sind beispielsweise die Säurechloride oder - gegebenenfalls gewünschte - Anhydride dieser Säuren. Zur Durchführung dieser Acylierung ist es nicht erforderlich die Amine zu isolieren, sondern man kan diese Reaktion recht gut im "Eintopfverfahren" durchführen, indem man beispielsweise die das Amin enthaltende Reaktionsmischung durch Einleiten von C0- oder durch Zugabe von Mineralsäuren weitgehend neu¬ tralisiert und dann mit dem reaktionsf higen Säurederivat (oder einer Lösung desselben in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlαrmethan, Trichlormethan, Tetrachlorethan oder dem für den Hoffmann'schen Abbau verwendeten dipolaren aprotischen Lösungsmittel) nach Art einer Schotten-Baumann Reaktion umsetzt.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangs¬ substanzen der allgemeinen Formel II können als Substituenten R ₂ und R.. Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen tragen. Solche Alkylgruppen sind beispielsweise Methylgruppeπ, Ethyl- gruppe , Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Iso- butylgruppen, sek.-Butylgruppen, tert.-Butylgruppen, Pentyl- gruppen oder Hexylgruppen. Die Alkylgruppen R„ können ge¬ gebenenfalls auch durch eine Hydroxygruppe, eine nieder- Alkanoyloxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine nieder-Alkoxy- carbαπylgruppe oder eine Benzyloxycarbonylgruppe substituiert sein. Unter einer nieder-Alkanoyloxygruppe oder einer nieder- Alkoxygruppe sollen erfinduπgsgemäß solche Gruppen verstanden werden, die maximal 4 Kohlenstoffatome besitzen. Andererseits kann der Substituent R„ aber auch eine gegebenenfalls durch eine πieder-Alkanαyloxygruppe oder Benzoyloxygruppe - vor¬ zugsweise in 4-Stellung - substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine nieder-Alkanoyloxygruppe oder Benzoyloxygruppe - vorzugsweise in 5-Stellung - substituierte 3-Iπdαlylmethylgruppe oder eine 4-Imidazolylmethylgruppe sein, deren nieder-Alkanoylgruppen ebenfalls maximal 4 Kohlen¬ stoffatome besitzen. Als niedere Alkoxygruppen seien bei¬ spielsweise genannt: .die Methαxygruppe, die Ethoxygruppe, die Propoxygruppe oder die tert.-Butyloxygruppe. Geeignete Alkanoylgruppen sind beispielsweise die Acetylgruppe, die Propionylgruppe oder die Trimethylacetoxygruppe.

Besonders bevorzugt sind solche Ausgangsverbindungen die als Substituenten R, ein Wasserstoffatom tragen, d. h. von Amiden N-acylierter α-Aminosäuren wie Alanin, Leucin, Isoleucin, Valin, α-Aminobuttersäure, Serin, Threonin, Phenylalanin, 4-Hydroxyphenylalanin, 5-Hydroxytryptophaπ, Asparaginsäure, Glutaminsäure oder Histidin.

Als Substituenten R, tragen die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise die in den Patentansprüchen 2 bis 4 gekennzeichneten Acylreste. Zur Synthese von Retro- peptiden sind solche Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II geeignet, die als Substituenten R. den Acylrest eines Peptidbausteines tragen. Erfinduπgsgemäß soll unter Peptidbaustein, wie allgemein üblich eine Aminosäure, ein Oligopeptid oder ein Polypeptid mit vorzugsweise maximal 10 Aminosäuren verstanden werden, deren Aminogruppen und gegebenenfalls auch Hydroxygruppen und Mercaptogruppen mittels der üblichen Schutzgruppen blockiert sind (Römpps Chemie- Lexikon, Franck'sche Verlagshandlung Stuttgart, BR Deutsch¬ land, 7. Auflage 1974, 2546 und 2547, Houben Weyl "Methoden der organischen Chemie", Georg Thieme Verlag Stuttgart, BR Deutschland, 4. Auflage, 1974 Band XI/1 32-49). Als geeignete Schutzgruppeπ dieser Peptidbausteine seien beispielsweise genannt: die tert.-Butylgruppe, die tert.-Butyloxycarbonylgruppe, die Benzyloxycarbonylgruppe, die Benzylgruppe, die 4-Nitrαbenzyl- gruppe, die 2-Nitrαρhenylsulfonylgruppe, die 9-Fluαrenyl- methyloxycarbonylgruppe oder die Trimethylsilylgruppe.

Ausgangsverbindungen dieses Typus sind beispielsweise Pep- tid-Derivate der allgemeinen Formel II a

V -C0NH2 (Ha)

worin

R„ die obengenannte Bedeutung besitzt n die Ziffer 0 bis 3 darstellt,

V eine Aminschutzgruppe, wie zum Beispiel die Benzyloxycarbonyl¬ gruppe oder die tert.-Butyloxycarbonylgruppe symbolisiert und W eine Carboxylschutzgruppe, wie die tert.-Butylgruppe oder Benzylgruppe darstellt.

Die aus diesen Ausgangsverbindungen der Formel II a hergestellte Diaminoalkan-Derivate sind bekanntlich wertvolle Zwischen¬ produkte, die beispielsweise zur Herstellung von Süßstoffen dienen können (Europäische Patentanmeldung 0128654).

Weitere Ausgangssubstanzen dieses Typus sind beispielsweise

Peptid-Derivate der allgemeinen Formel II b

(Hb)

worin m die Ziffer 1 bis 4 darstellt,

V eine Aminschutzgruppe, wie zum Beispiel die Benzyloxy¬ carbonylgruppe oder die tert.-Butyloxycarbonylgruppe sym¬ bolisiert und

R- und R-' gleich oder verschieden sind und eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine nieder-Alkanoyloxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine nieαVer-Alkoxycarbαnyl oder eine Benzyloxycarbonylgruppe, substituierte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine nieder-Alkanoyloxygruppe oder Benzoyloxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine nieder-Alkanαyl- oxygruppe oder Benzoyloxygruppe substituierte 3-Indolyl- methylgruppe oder eine 4-Imidazolylmethylgruppe darstellen.

Die aus diesen Ausgaπgsverbiπdungen der Formel II b her¬ gestellten Diaminoalkaπ-Derivate sind bekanntlich wertvolle Zwischenprodukte, die beispielsweise zur Herstellung von phar akologisch wirksamen Retroinversopeptiden (J. Amer. Chem. Soc, 5^, 1977, 8075, J. Amer. Chem. Soc, 101, 1979, 6129, J.Org.Chem. 44, 1979,1746, J.C.S. Chem. Comm. 1982, 280, Angew. Chem. Int. Ed. 8_, 1969, 492, Biochem. Biαphys. Res. Comm. 115, 1983, 864, Science, _, 204, 1979, 1210) dienen können.

Eine weitere Gruppe von Ausgangsverbindungen sind beispielsweise solche, deren Substituent R, die im Patentanspruch 4 genannte Bedeutung besitzt. Dies sind unter anderem Verbindungen der allgemeinen Formel II c

worin

R~ die obengenannte Bedeutung besitzt, und

R„, R„, R... und R. ₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstαff- atome, Alkylgruppen mit maximal 4 Kohlenstoffatomen (Methyl¬ gruppen, Ethylgruppen, Propylgruppen, Isoprαpylgruppen etc.) oder jeweils paarweise Ethyleπgruppen darstellen, worin R. _Q und R., Wasserstαffato e, Alkylgruppen mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Methylengruppe, die gleichzeitig den Substituenten R„ bildet substituierte Ethylengruppe, 1,3-Propyleπgruppe oder 1,4-Butylengruppe bedeuten und R, .ein- Wasserstoffatom darstellt, oder worin R- bis R,„ die oben genannte Bedeutung besitzen und R., und -. eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung darstellen.

Säuren, von denen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I b ableiten sind beispielsweise die Essigsäure, die Propiαn- säure, die Buttersäure, die 2-Methylpropioπsäure, die 2,2- Dimethylpropionsäure, die Cyclopentancarbonsäure, die 2,5- Dimethylcyclopeπtancarbαnsäure, die 2,2,5,5-Tetramethylcyclo- pentancarbonsäure, die 2,6-Dimethylcyclohexancarboneäure, die 2,2,6,6-Tetramethylcyclohexancarbonsäure, die Dicyclo-

Propylessigsäure, die 2,6,6-Trimethyl-l-cyclαhexenylcarbon- säure, die Bicyclα[2,2,l]-heptan-2-carbαnsäure, die 1,3,3- Trimethylbicyclo[2,2,l]-heptan-2-carbonsäure, die 1-Methyl- cyclopropancarboπsäure und die 2,2,5,5-Tetramethylthiethan- 3-carboπsäure.

Auch diese Ausgangsverbiπdungn können mittels des erfindungs- ge äßeπ Verfahrens in Produkte überführt werden, die beispiels¬ weise als Zwischenprodukte zur Synthese von Süßstoffen Ver¬ wendung finden können (Europäische Patentanmeldung 0128654).

Es wurde bereits erwähnt, daß es grundsätzlich möglich ist, die bei dem erfiπdungsgemäßen Verfahren primär gebildeten Isocyanate der Formel I a mittels Carbonsäuren in die Di- acylaminoalkan-Derivate der allgemeinen Formel I d zu über¬ führen. Die hierzu benötigten Carbonsäuren können die gleichen Acylreste tragen wie die Ausgangsverbindungen der Formel II.

Letztlich seien als geeignete Ausgaπgsverbindungen auch solche genannt, in denen der Acylrest R, eine Alkoxycarbonylgruppe mit maximal 6 Kohlenstoffatomeπ im Alkylrest, wie die Methoxy- carbonylgruppe, die Ethoxycarbonylgruppe oder die tert.-But- oxycarbonylgruppe oder eine Benzyloxycarbonylgruppe darstellt.

Die aus diesen Verbindungen hergestellten Diamanoalkaπ-Derivate sind ebenfalls zur Herstellung von Retroinversopeptiden oder Süßstoffen geeignet.

Die für das erfiπdungsgemäße Verfahren benötigten Ausgangs¬ verbindungen können aus den entsprechenden N-acylierten Amino¬ säuren mittels Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind und die beispielsweise in der Europäischen Patentanmeldung 0128654 näher erläutert sind.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßeπ Verfahrens. ^{~" ~~}

B eispiel 1

2,00 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbαnyl)-L-alanin- amid werden in 100 ml Methanol gelöst, mit 1,00 g Kaliumbromid versetzt und in einer Zelle mit 5 mm voneinander entfernten Platinelektroden der Elektrolyse unterworfen, wobei die Elektrodenspannung 3 V und cUe Stromdichte 15-45 mA/cm ² beträgt.

Nachdem 1,2 Äquivalente Strom durchgeflossen sind wird das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit 50 Sigem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und man erhält das N-C ^* 2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancar- bonyl)-N'-methoxycarbαnyl-R-l,1-diaminoethan in einer Ausbeute von 79 % der Theorie.

Beispiel 2

Unter den Bedingungen des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung einer Zelle mit 4 cm voneinander entfernten Kαhleelektroden werden 2,00 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbαnyl- L-alaninamid der Elektolyse unterworfen, wobei die Elektroden¬ spannung 15 V und die Stromdichte 15 mA/cm ² beträgt. Nachdem 2,0 Äquivalente Strom durchgeflossen sind, arbeitet man das Reaktionsgemisch auf, wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält das N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbαnyl)- N ^r -methoxycarbonyl-R-l,l-diaminαethaπ in einer Ausbeute von 77 % der Theorie.

Beispiel 3

2,00 g N-tert.-Butylαxycarbonyl-L-alaninamid werden in 100 ml Methanol gelöst, mit 1,00 g Tetramethylammoniumbromid versetzt und der Elektrolyse unterworfen, wie in Beispiel 1 beschrieben.

Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält das N-tert.-Butylαxycarbαnyl-N'-meth- oxycarbonyl-R-l,l-diaminoethan.

Beispiel 4

2,00 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)-L-alaninamid werden in einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 40 ml Ethylacetat gelöst, mit 2,00 g Kaliu bromid versetzt und in einer Zelle der Elektrolyse unterworfen, wie in Beispiel 1 beschrieben.

Nachdem 1,8 Äquivalente Strom durchgeflossen sind, wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Ethyl¬ acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen erhalten das N-Brom-N ^, -(2,2,5,5-tetramethylcyclopentaπcarbonyl)-l,l- diamiπoethan, sie werden mit einer mit Natronlauge auf pH 10 eingestellten 5 SSigen wässrigen Natriu thiosulfatlösung ver¬ setzt, 30 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann trennt man die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und man erhält das N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclαhexancarbonyl)- S-l,l-diaminoethan in einer Ausbeute von 82 % der Theorie. Schmelzpunkt 149-150° C.

Beispiel 5

2,00 g N-(Dicycloprαpylacetyl)-L-alaninamid werden in einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 2,00 g Tetra ethylammoniumbromid versetzt und der Elek¬ trolyse unterworfen, wie in Beispiel 4 beschrieben.

Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, wie im Beispiel 4 beschrieben und erhält das N—Dicyclopropylacetyl-l,l-S- diaminoethan.

Beispiel 6

1,00 g ^' N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentylcarbonyl)-L-alaninamid werden in 30 ml Wasser und 30 ml Acetoπitril gelöst. Man gibt zu der Mischung 1,00 g Kaliumbromid und unterwirft sie der Elektrolyse wie im Beispiel 4 beschrieben.

Es scheidet sich das N-Brom-N'-(2,2,5,5-tetramethylcyclo- peπtancarbonyl-R-l,l-diaminαethaπ aus, welches mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.

Beispiel 7

Analog Beispiel 4 werden 1,00 g N -Benzyloxycarbonyl-ß-benzyl- L-aspartyl-D-alanylamid in N-(N -Benzyloxycarbonyl-ß-benzyl- L-aspartyl)-l,l-R-diaminαethan überführt.

Beispiel 8

2,40 g N-(2,2,5, -Tetramethylcyclopentylcarbonyl)- -alaninamid und 2,00 g Kaliumbromid werden in einer Mischung aus 150 ml Wasser und 150 ml Acetonitril gelöst, auf 0° C gekühlt und bei dieser Temperatur in einer Zelle mit 1 cm ² großen Platin¬ elektroden unter Rühren der Elektrolyse unterworfen, wobei der pH-Wert auf 12 bis 12,5 eingestellt wird. Die Stromdichte beträgt 300 bis 350 mA.

Sobald dünnschichtchrαmatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist (nach ca. 1,5 Stunden) wird die Elektrolys beendet und die Reaktionsmischung zur völligen Hydrolyse des primär gebildeten N-Brom-N'-(2,2,5,5-tetramethylcyclo- pentancarbonyl)-S-l,l-diaminoethan weitere 3 bis 4 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit sind im Reaktionsgemis ^' ch nach dünn- schichtchromatographischer Analyse ca. 80 % der Theorie an N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)-S-l,l-diaminoetha n gebildet worden.

Beispiel 9

2,40 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentylcarbonyl)-L-alaninamid und 2,00 g Kaliumbromid werden in einer Mischung aus 150 ml Wasser und 150 ml Tetrahydrofuran der Elektrolyse unterworfen, wie in Beispiel 8 beschrieben, aufbereitet und man erhält nach dünπschichtchromatographischer Analyse ca. 80 % der Theorie an N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbαnyl)-R- 1,1-diaminoethan.

Beispiel 10

2,40 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentylcarbonyl)-L-alaminamid und 2,4 g Tetramethylammαniumbrαmid werden in 40 ml Trifluor- ethanol gelöst und in einer Zelle mit 1 cm ² großen Platin¬ elektroden der Elektrolyse unterworfen, wobei die Elektroden¬ spannung 3 V und die Stromstärke 220 mA beträgt.

Nach 6 Stunden ist die Elektrolyse beendet. Man rührt noch weitere 17 Stunden lang engt die Mischung im Vakuum ein chromat graphiert den Rückstand über Kieselgel und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Ethylacetat/Hexan um. Man erhält so das N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentylcarbonyl)-N ^, -trifluor- ethoxycarbonyl-R-l,l-diaminoethan.

Beispiel 11

4,8 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentylcarboπyl)-L-alaninamid und 2,24 g Kaliumhydroxid werden in einer Mischung von 120 ml Wasser und 70 ml Acetonitril gelöst, unter starkem Rühren auf 5° C gekühlt und innerhalb von 60 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 4,8 g Brom und 4,48 g Kaliumhydroxid in 60 ml Wasser versetzt. Man rührt noch 90 Minuten bei Raum¬ temperatur und extrahiert die Reaktionsmischung mit 20 ml Chloroform. Die organische Phase wird zweimal mit je 50 ml Wasser extrahiert, die wässrigen Phasen vereinigt und viermal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtriert, engt im Vakuum ein und erhält 2,8 g öliges N- (2,2,5,5-Tetramethylcyclopentaπcarbonyl)-S-l,l-diaminoethan .

Beispiel 12

4,8 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclαpentancarbonyl)-L-alaninamid und 2,24 g Kaliumhydroxid werden in einer Mischung von 120 ml Wasser und 70 ml Tetrahydrofuran gelöst, wie im Beispiel 11 beschrieben umgesetzt, aufgearbeitet und man erhält das N-(2,2, 5,5-Tetramethylcyclopentancarboπyl)-l,l-diaminoethan in 66 Siger Ausbeute.

Beispiel 13

4,8 g N-(2,2,5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)-L-alaninamid und 2,24 g Kaliumhydroxid werden in einer Mischung aus 120 ml Wasser und 70 ml Isopropanol gelöst, wie in Beispiel 11 be¬ schrieben umgesetzt, aufbereitet und man erhält das N-(2,2, 5,5-Tetramethylcyclopentancarbonyl)-l,l-diaminoethan in 58 Jόige Ausbeute.