a . flächigen Arzneiformen, insbesondere zur Herstellung von transdermalen oder dermalen therapeutischen Syste¬ men

und

b. zur Herstellung von flächigen Vorrichtungen, die flüch¬ tige Substanzen an die ümgebungεluft abgeben.

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren entsprechend dem Oberbegriff von Anspruch 1. Dieses Verfahren soll es bei der Herstellung von im wesentlichen flächigen Arzneiformen oder Vorrichtungen gestatten, flüssige Wirkstoffe, flüssige Wirkstoffzubereitungen, und/oder flüssige Wirk-/Hilfsstoff- gemische mengenmäßig genau sowie in der Fläche gleichmäßig zu den übrigen Bestandteilen der Arzneiform bzw. der Vor¬ richtung zu dosieren.

Solche flächigen Arzneiformen können zum Beispiel transder¬ male therapeutische Systeme, transmucosale Systeme, derma¬ le, d.h. nur topisch wirkende Systeme, aber auch oral zu verabreichende Arzneiformen wie z.B. Sublingualtabletten oder Sublingualoblaten sein.

Besonders wertvoll allerdings ist das Verfahren bei der Herstellung von tranεdermalen oder dermalen Systemen vom Matrixtyp bzw. Membransystemen mit einem nicht flüssigen Reservoir.

Da dem Fachmann die Funktion von solchen transdermalen oder dermalen therapeutischen Systemen und die zu ihrer Her-

Stellung notwendigen Materialien hinreichend bekannt sind, sei hier nur kurz erwähnt, daß der oder die Wirkstoffe in den meistens selbstklebenden Systemen zumindest zum Teil gelöst vorliegen, und bei Applikation des Systems auf die Haut aus dem System in die Haut diffundieren und ihre Wir¬ kung lokal oder systemisch entfalten.

Die Erfindung wird im Vergleich zum Stand der Technik nach¬ stehend anhand von begleitenden Zeichnungen erläutert. Es zeigen:

Fig. 1 eine bekannte Darreichungsform mit Rückschicht, selbstklebender Matrix und entfernbarer Schutz¬ folie;

Fig. 2 eine Darreichungεform, umfassend Rückschicht, eine erste und zweite Matrixschicht mit dazwischen eingelagerter Substratschicht und eine entfernbare Schutzfolie, im Zustand der Laminie- rung;

Fig. 3 im Schnittbild die fertig laminierten Schichten der Darreichungsform nach Fig. 2;

Fig 4a eine Folge von Arbeitsschritten eines bekannten bis 4f Druckvorganges in rein schematischer Darstellung;

Fig 5a eine Folge von Arbeitsschritten des Druckvor- und 5b ganges nach der Erfindung;

Fig. 6 eine schematische Darstellung einer kontinuierli¬ chen Herstellung von Darreichungsformen bzw. Vor¬ richtungen in Form eines Stammbaumes.

Der einfachste Fall liegt bei bekannten einschichtigen Ma¬ trixsystemen vor, die entsprechend Figur 1 aus einer un¬ durchlässigen Rückschicht 3, einer εelbstklebenden Matrix-

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schicht 2 und einer entfernbaren Schutzschicht 1 bestehen können.

Die Matrixschichten (und dies gilt auch für Reservoir¬ schichten der oben angesprochenen Membransysteme) werden überlicherweise in solcher Art und Weise hergestellt, daß Komponenten der Matrix sowie Wirkstoffe in einem Lösemittel gelöst auf eine geeignete Folie (entfernbare Schutzschicht 1) beschichtet und die Lösemittel in einem Trockenprozeß entfernt werden. Dieses Herstellverfahren kann zu enormen Schwierigkeiten führen, wenn Inhaltsstoffe benötigt werden, die entweder mit den Lösemitteln inkompatibel oder sehr temperaturempfindlich sind, bzw. einen bei Trocknungstempe¬ ratur zu hohen Dampfdruck aufweisen.

Beispiele für thermolabile Wirkstoffe sind z.B. Vitamin D ₃ - Derivate, Beispiele für Wirkstoffe mit zu hoher Flüchtig¬ keit sind z.B. die Wirkstoffe Nicotin oder Nitroglycerin. Eine andere wichtige Gruppe von für dermale oder transder¬ male therapeutische Systeme eingesetzten Substanzen sind die sogenannten Penetrationsverstärker. Aufgabe dieser Pe- netrationεverεtärker iεt es, den Durchtritt der Wirkstoffe durch die Haut zu erleichtern.

Beispiele für Penetrationsverstärker mit hoher Flüchtigkeit sind Z.B. Terpene (Eucalyptol, Campher etc.), Ester (Ethyl- acetat, Ethylpropionat etc.), Alkohole (Ethanol, Propanol, Propandiol etc.) oder Ketone (Methyl-hexylketon, Methyl- octylketon etc.).

Inkompatibilitäten zwischen Lösemitteln und InhaltsStoffen sind immer dann zu erwarten, wenn eine chemische Reaktion zwischen ihnen möglich ist. So werden z.B. für viele Kleb¬ stoffe Alkohole eingesetzt, die dann mit Wirkstoffen, die über eine freie Carboxlgruppe oder eine Eεtergruppe verfü¬ gen, im Sinne einer Vereεterung bzw. einer ümesterung rea¬ gieren können.

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Um diesen Schwierigkeiten aus dem Weg zu gehen, wurden Ver¬ fahren entwickelt, bei denen eine flüssige Zubereitung der Problemsubstanzen bei Raumtemperatur auf ein flächiges Sub¬ strat aufgebracht wird und dieses Substrat dann zwischen vorgefertigte Schichten der späteren Arzneiform gebracht wird. Die flüssige Zubereitung mit allen ihren diffusiblen Inhaltsstoffen migriert nun innerhalb von Stunden oder Ta¬ gen zur Gänze in diese Schichten. Ein solches Substrat kann z.B. aus einer Papierfolie, einem Vlies, einem Textil oder anderem saugfähigem Material bestehen. Der einfachste Fall liegt vor, wenn ein mit flüssiger Zubereitung imprägniertes Material (5) entsprechend Figur 2 zwischen ein Laminat aus einer undurchlässigen Rückschicht (3) und einer selbstkle¬ benden Verankerungsschicht (6) und einem zweiten Laminat aus einer entfernbaren Schutzfolie (1) und einer weiteren selbstklebenden Hautkontaktschicht (4) gebracht wird.

Alternativ kann das zu imprägnierende Substrat auch vor dem Aufbringen der flüssigen Zubereitung zuerst auf eine der selbstklebenden Schichten 4 oder 6 laminiert werden.

Da die fertigen Systeme (Figur 3) aus einem großflächigen Gesamtlaminat ausgestanzt werden, ist es bei der Verwendung von sehr teuren Wirk- oder Hilfsstoffen bzw. bei Wirkstof¬ fen, die wie z.B. Narcotica ein hohes Mißbrauchspotential haben, von Vorteil, wenn die flüssige Zubereitung in Form von den späteren Systemen entsprechenden Mustern aufge¬ bracht wird und so der entstehende Stanzabfall frei von diesen Stoffen ist.

Ein Herstellverfahren für solche Systeme ist in der US 4,915,950 beschrieben. Hier werden ganz allgemein beliebige Dosierverfahren unter dem Überbegriff Druckverfahren zusam¬ mengefaßt. Speziell erwähnt werden dabei Tiefdruck, Extru- sionsbeschichtung, Siebdruck, Sprayen und Streichen.

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In keinem der angeführten Beispiele wird jedoch genau beschrieben, welches spezielle Druckverfahren zu seiner Herstellung benutzt wurde.

Es kann deshalb auch nicht beurteilt werden, inwieweit das oder die zu ihrer Herstellung angewandten Verfahren den an Arzneimitteln zu stellenden Anforderungen hinsichtlich Ge¬ nauigkeit der Dosierung gerecht werden.

Ein weiteres Beispiel für ein System, bei dem auf einem Trägermaterial wirkstoffhaltige Zonen und wirkstoffreie Abfall-Zonen aufgebracht und anschließend durch einen Stanzvorgang getrennt werden, ist in der DE 35 31 795 AI beschrieben.

Dabei soll eine genaue Dosiermöglichkeit der Wirkstoffe mittels exakt gravierter bzw. geätzter Druckwalzen oder Druckplatten erreicht werden, wobei die Auftrennung in wirkstofffreie und wirkstoffhaltige Zonen mittels nicht näher beschriebener drucktechnischer Verfahren - genannt werden Siebdruck-, Flexodruck-, Tiefdruck- oder berührungs- lose Druckverfahren wie Ink-Jetting bzw. Aufspritzen durch Düsen etc. - erfolgt. Es fehlen jedoch Angaben darüber, wie bei den bekannten Druckverfahren die Einhaltung vorgegebe¬ ner exakter Dosiermengen von Wirkstoffen mit definierten Flächenkonzentrationen erreicht werden soll. Dies ist of¬ fenbar auch nicht wichtig, weil es sich um Mottenschutzpa- pier handelt, welches einen Insektizid-DuftStoff an die Um¬ gebungsluft über längere Zeiträume abgibt, und im Gegensatz zu einer Darreichungsform mit Hautkontakt keine exakte Flächenkonzentration aufweisen muß.

In der OS 37 27 232 wird ein spezielles Druckverfahren, ein sogenanntes Tamponprintverfahren, zur Wirkstoffdosie¬ rung bei der Herstellung von transdermalen oder dermalen Systemen beschrieben.

Tampondruckverfahren in ihrer modernen Form sind seit 1968 bekannt und, ein Tampondruckwerk ist beispielsweise in der

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DE-OS 19 39 437 beschrieben. Diese Drucktechnik ist spe¬ ziell zum Bedrucken von unebenen Oberflächen geeignet, da sich ein verformbares, das Druckmedium übertragendes Tampon den zu bedruckenden Substraten anpaßt.

Das zu druckende Bildelement ist bei diesem Verfahren in eine Metallplatte eingeätzt. Das Druckmedium - im folgen¬ den Text jeweils Dosiermedium genannt - wird in diese ge¬ ätzte Vertiefung überführt (Figur 4a), mittels eines Rakel¬ vorgangs dosiert (Figur 4b u. c), anschließend von dem Tam¬ pon übernommen (Figur 4d u. e) und auf den zu bedruckenden Gegenstand übertragen ( Figur 4f ) .

Nachteilig bei diesem Verfahren ist, daß die übertragenen Wirkstoffmengen von einer ganzen Reihe von Faktoren abhän¬ gen. In erster Linie werden sie bestimmt durch die Ätztiefe der Druckform, aber auch z.B. durch die Viskosität und Ko- häsion des Dosiermediums, der Adhäsion des Dosiermediums zu dem Plattenmaterial und der Härte und

Oberflächenbeschaffenheit der eingesetzten Tampons. Es ist deshalb u.U. schwierig, diese Faktoren so aufeinander abzu¬ stimmen, daß das gewünschte Dosiergewicht erreicht und über längere Fertigungszeiten eingehalten wird. Speziell bei größeren Flächen und bei von einer kreisförmigen Geometrie abweichenden Druckbildern ist es sehr schwierig, eine gleichmäßige Verteilung des Dosiermediums in der Fläche zu erreichen. Die gleichmäßige Verteilung des Dosiermediums in der Fläche ist jedoch bei der Herstellung von transder¬ malen oder dermalen therapeutischen Systemen von besonde¬ rer, ausschlaggebender Bedeutung.

So bewirkt eine ungleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs in der Fläche im Falle des dermalen Systems eine nicht am gan¬ zen Applikationsort gleich intensive Wirkung, und im Falle eines transdermalen Systems kann die systemisch verfügbare Wirkstoffmenge auch von der Wirkstoffverteilung beeinflußt werden.

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Oft beeinflußt die Konzentration des flüssigen oder halbfe¬ sten Dosiermediums in der Arzneiform auch deren physikali¬ sche Eigenschaften. Bei dermalen oder transdermalen Syste¬ men, die in den allermeisten Fällen auf ihrer gesamten Kon¬ taktfläche zur Haut selbstklebend sind, ist davon vor allem die Klebkraft und Kohäsion betroffen. So können Areale mit zu hoher Konzentration zu weich und dadurch zu aggressiv klebend werden, während Areale mit zu niedriger Konzentra¬ tion möglicherweise zu schwach kleben, und deshalb der für die Funktion der Systeme wichtige intensive Kontakt zur Haut nicht mehr gewährleistet ist.

Es war deshalb Aufgabe dieser Erfindung, ein neues Verfah¬ ren zum präzisen flächigen Dosieren von flüssigen Zuberei¬ tungen speziell für die Herstellung von einzeldosierten Arzneiformen, insbesondere für die Herstellung von einzel¬ dosierten Arzneiformen, insbesondere für die Herstellung von transdermalen und dermalen Systemen, zu entwickeln, das die Nachteile der oben beschriebenen Verfahren vermeidet.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren ent¬ sprechend den im Kennzeichnungsteil von Anspruch 1 genann¬ ten Verfahrensschritten gelöst.

Das Prinzip der Erfindung ist in den Figuren 5a - 5b sowie in Fig. 6 verdeutlicht.

Zunächst wird wie in Figur 4a - 4c die Vertiefung mit dem Dosiermedium befüllt und anschließend abgerakelt. Im Unterschied zum beschriebenen Stand der Technik wird dann allerdings das zu bedruckende Substrat als bahnförmi- ges Material über die Vertiefung geführt (Figur 5 a). Dies ist möglich, wenn das Reservoir für das Dosiermedium in seiner Position fixiert und die Platte mit der Vertie¬ fung der sich bewegende Teil beim Füllvorgang ist. Über eine mechanische Vorrichtung wird nun das bahnförmige Substratband in die gefüllte Vertiefung gedrückt und nimmt

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das Dosiermedium auf (Figur 5 b) . Die Bahnspannung sorgt dann dafür, daß sich das Band wieder aus der Vertiefung löst.

Für die mechanische Vorrichtung, die das Material in die befüllte Vertiefung drückt, sind eine Vielzahl von Möglich¬ keiten denkbar.

So kann sie z.B ein weiches Tampon sein, das eine Auf- und Abbewegung durchführt. Eine andere Möglichkeit besteht dar¬ in, eine dehnbare Membran - etwa wie bei einer Trommel - als Abschluß auf einen Hohlkörper zu setzen, und diesen Hohlkörper im Produktionstakt mit Überdruck zu beaufschla¬ gen. Die sich wölbende Membran drückt dabei das Substrat in die Vertiefung.

Da es sich bei diesem Verfahren im Grunde um eine vom Prin¬ zip her sehr genaue Volumendosierung handelt, und der Transfer mittels des Tampons entfällt, erhält man gegenüber bekannten Verfahren, z.B. nach der DE-OS 37 27 232, einen großen Zugewinn an Genauigkeit und Zuverlässigkeit. Da das Substrat im Gegensatz zu einem Tampon über aufsaugende Ei¬ genschaften verfügen kann, ist auch die maximal zu übertra¬ gende Menge an Dosiermedium wesentlich größer. Das Zudosieren von problematischen Inhaltsstoffe im Sinne der Erfindung ist einfach, wenn diese Inhaltsstoffen selbst bei Raumtemperaturen flüssig sind. In anderen Fällen ge¬ lingt es oft, Lösemittel zu finden, die in dem fertigen System ohne Schaden für den Anwender verbleiben können, oder es ist möglich, das Dosiermedium zu schmelzen.

Da gerade die Penetrationεbeschleuniger in vielen Fällen Flüssigkeiten darstellen, ist es oft möglich, den Wirkstoff in diesen Penetrationsbeschleunigern zu lösen und zusammen mit diesen zu dosieren.

Für das Verfahren müssen die Dosiermedien eine gewisse Min- destviskosität aufweisen. Dabei können viskositätserhöhende Zusätze wie z.B. Aerosile oder Polymere hilfreich sein, die

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entweder natürlichen Ursprungs wie z.B. Gelatine, Stärkede¬ rivate oder synthetischen Ursprungs wie z.B. Polyacrylsäu- rederivate sein können.

Ein System des in Figur 3 gezeigten beispielhaften Aufbaus wird im Sinne der Erfindung analog des in Figur 6 gezeigten ProduktionsSchemas sowie entsprechend dem Verfahrens- anspruch 14 hergestellt.

In Position I des Schemas befindet sich eine Vorratsrolle der sich auf der Schutzfolie befindlichen selbstklebenden Matrixschicht 4, die nach Applikation Kontakt mit der Haut hat und mit einer wieder entfernbaren Folie abgedeckt ist. Diese Folie wird entfernt und in Position II auf eine Rolle gewickelt. In Position III befindet sich eine Vorratεrolle für das Substrat 5.

Position IV stellt die Dosierεtation für die flüεεige Zube¬ reitung dar. In Poεition VI iεt eine Vorratεrolle für die selbstklebende Matrixschicht 6, die sich zwischen der Rück- εchicht und einer wiederentfernbaren Folie befindet. Die wiederentfernbare Folie wird in Poεition V von einer AufWicklung aufgenommen.

In Poεition VII wird daε bedruckte Subεtrat zwischen die beiden Matrixschichten laminiert (siehe auch Figur 2) . Durch sich anschließende Stanzvorgänge werden die einzelnen Pflaster bzw. transdermale oder dermale Systeme gewonnen.

Die zudosierten Inhaltsstoffe diffundieren nun in Überein¬ stimmung mit den Fick'sehen Diffusionsgesetzen in die Ma- trixεchichten. Dieεer Vorgang iεt normalerweiεe schon nach wenigen Tagen abgeschlossen.

In einer Abwandlung des Verfahrens wird schon vor der Do¬ sierεtation die Rückεchicht mit Matrixschicht 6 mit dem Substrat 5 laminiert und dementsprechend in Position VII nur noch die εich auf der Schutzfolie befindliche Matrix¬ schicht 4 zukaschiert.

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Andere Abwandlungen des Verfahrens sind denkbar und liegen im Rahmen dieser Erfindung.

Das Verfahren führt zu einer sehr gleichmäßigen Verteilung der zudosierten Inhaltsstoffe in den Systemen. Die erreichbare Genauigkeit und Reproduzierbarkeit sind so gut, daß die nach diesem Verfahren hergestellten Arzneiformen die gemäß den Pharmacopöen an Arzneimittel zu stellenden Forderungen erfüllen.

Dem erfindungsgemäßen Verfahren sind dabei Pflaster zugäng¬ lich, deren Maximalausdehnung in einer Richtung bis zu 15 cm betragen kann. Ein quadratisches Pflaster kann deshalb bis zu 225 cm ² groß εein.

Bei derart großen Formaten wird dann allerdingε vorteilhaft die zu befüllende Vertiefung in kleinere Einzelareale auf¬ geteilt, die durch εchmale Stege voneinander getrennt sind. Diese Stege können, wenn erforderlich sehr schmal, d.h. ca. 0,2 mm breit, ausgeführt werden und ihr Anteil an der Ge¬ samtfläche ist damit sehr klein.

Handelt es sich bei den zudosierten Inhaltsεtoffen um sehr flüchtige Substanzen, werden die einzelnen Pflaster mit Vorteil on-line direkt verpackt. Als bevorzugtes Verpak- kungsmaterial dienen Vierrandsiegelbeutel. Als nahezu immer geeignet erwiesen sich dabei Vierrandsiegelbeutel, deren innerste Schicht aus Polymeren auf Basis von Acrylnitril besteht, alε besonders geeignet soll hier das Polymerisat Barex ^® (BP Chemicals) genannt werden.

Bei Verwendung einer on-line Verpackung ist es auch möglich, problematische Inhaltsstoffe im Sinne der Erfin¬ dung in einschichtige Matrixsysteme einzuarbeiten. Voraus¬ setzung ist allerdings, daß die Rückschicht des fertigen Pflasterε für das Dosiermedium durchlässig ist und die zu dosierenden Substanzen eine gewisse Flüchtigkeit besitzen.

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Materialien für eine durchlässige Rückschicht sind z.B. textile Materialien, Folien aus Polyurethan oder Ethy- len-Vinylacetat-Copolymeren. Das Dosiermedium wird bei sol¬ chen Systemen auf die Rückschicht bzw. das Trägergewebe des schon ausgestanzten Pflasters dosiert und dann die Pflaster sofort im Primärpackmittel verpackt.

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung solcher einschich¬ tigen Systeme ist es, die problematischen Inhaltsstoffe auf ein gesondertes saugfähiges flächiges Material zu dosieren und dieses zusammen mit dem Pflaster, idealerweise in Kon¬ takt mit dessen durchlässiger Rückschicht, zu verpacken. In dem undurchlässigen Primärpackstoff (Vierrandsiegelbeu¬ tel) diffundiert sodann das Dosiermedium in die selbstkle¬ bende Matrix des Pflasters.

Systeme mit einer durchläsεigen Rückschicht geben nach dem Entfernen aus dem Primärpackmittel ihre flüchtigen Inhalts- Stoffe auch an die Umgebungεluft ab. Während dies für eine Arzneiform nachteilig sein kann, kann man dieεen Effekt mit Vorteil für die Herstellung von Vorrichtungen nutzen, die DuftStoffe, Insektizide oder Insektenreppelentε abgeben. Wenn eine solche Vorrichtung auf die Haut geklebt werden soll, kann man der Resorption dieεer Mittel durch die Haut vorbeugen, indem man in die Vorrichtung eine undurchläεsige Folie integriert.

Der Herstellvorgang solcher Vorrichtungen ist ansonsten der oben detailliert beschriebenen Herstellung von dermalen oder transdermalen Syεtemen - zumindeεt was die im Sinne dieser Erfindung relevanten Fertigungsεchritte angeht - identisch.

Beispiel:

Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems mit Eucalyptol als Penetrationsbeschleuniger gemäß Aufbau Fig. 3 und ProduktionsSchema Fig. 6.

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Die selbstklebende Matrixschicht 1 hat ein Flächengewicht von 25 g/m ² -und ist mit einer abhäsiv ausgerüsteten ( sili- konisierten) Polyethylenfolie als Zwischenabdeckung ge¬ schützt.

Die Rückschicht besteht aus einer 12 μm dicken Polyesterfo¬ lie.

Die ebenfalls selbstklebende Matrixschicht 2 hat ein Flä¬ chengewicht von 100 g/ m ² und befindet sich auf einer 100 μ dicken, abhäsiv auεgerüεteten Polyeεterfolie. Sie ist ebenfalls mit einer abhäsiv ausgerüεteten Polyethylenfolie als Zwiεchenabdeckung geschützt.

Beide Matrixschichten enthalten εchon den Wirkεtoff, sodaß lediglich der Penetrationsbeεchleuniger Eucalyptol zudosiert werden muß.

Eucalyptol ist eine sehr flüchtige und dünnflüssige Sub¬ stanz. Durch den Zusatz von 3 % Ethylcelluloεe wird die Viskosität auf ca. 3 Pas's gesteigert und kann so im Sinne der Erfindung eingesetzt werden.

Das zu bedruckende Substrat besteht aus einem Langfaserpa¬ pier und hat ein Flächengewicht von 30 g/m ² .

Das Pflaster hat eine Größe von 32 cm ² ( x 8 cm) und ist rechteckig mit abgerundeten Ecken.

Die Vertiefung in der Dosierplatte hat eine Tiefe von 140 μm und ist in seinen Dimensionen jeweils 1 mm größer als das Pflaster.

Wie im Text beschrieben, wird von beiden Matrixschichten die Schutzfolie aus Polyethylen entfernt, das Langfaserpa¬ pier bedruckt und zwischen beide Matrixschichten laminiert. Anschließend wird das einzelne Pflaster aus dem bandförmi¬ gen Laminat gestanzt und on-line verpackt.

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Die zudosierte Menge an Eucalyptol betrug 140 μg/Pflaster oder 4,3 mg/ cm ² und die Standardabweichung ( n = 10 ) lag bei 2,6 .

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