Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,

in der

Rl ein WasserstofFatom oder eine C j -Cö-Alkoxygruppe bedeutet,

R2 ein WasserstofFatom, eine C |-Cö- Alkyl-, C _| -Cö- Alkoxy-. Carboxy-. C _] -Cfr- Alkoxycarbonyl-. Carboxy-C ] -Cß-alkyl- oder eine C j -C^-Alkoxycarbonyl-C _| - C _f 3-alkylgruppe bedeutet.

R ^J ein Wasserstoffatom, eine Carboxy-. C | ^-Alkoxycarbonyl-, Carboxy-C 1 -C5- alkyl-. C j -Cö-Alkoxycarbonyl-C j -Cö-alkyl- Carboxv-C j -Cö-alkoxy- oder eine C ] -Cö-Alkoxycarbonyi-C j -Cö-alkoxygruppe bedeutet

R ⁴ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C \-Cß- Alkyl- oder C ] -Cö-Alkoxygruppe bedeutet,

R5 ein WasserstofFatom, eine C | -Cß-Alkyl-, Carboxy- oder C \ -C5- Alkoxy- carbonylgruppe bedeutet,

X eine Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe bedeutet,

Y eine unsubstituieπe oder substituierte Amino- oder Amino-C 1 -Cg-alkylgruppe oder einen unsubstituieπen oder substituierten, gesattigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedπgen Carbo- oder Heterocyclus bedeutet und

n eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeutet,

sowie deren diastereomeren Formen und Gemische und enantiomeren Formen und Gemische

Unter C 1 -Cfc-Alkylresten in den C _j -Cö-Alkyl-, C 1 -Cß- Alkoxy-, C \ -Cö-Alkoxycar- bonyl-, Carboxy-C j-C^-alkyl- und C \ -Cfr Alkoxycarbonyl-C \ -Cό-alkylgruppen in den Resten R' - R^ und Y der allgemeinen Formel I versteht man geradkettige, ver¬ zweigte oder cyclische Reste Bevorzugt unter diesen Gruppen sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, see- oder /erf-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-,' Cyclopro¬ pyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Iso- propyloxy-, Butyloxy-, see- oder /e/7-Butyloxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo¬ nyl-, Propyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, Carboxymethyl-, Carboxyethyl-, Carboxypropyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, Propyloxy- carbonylmethyl-, Methoxycarbonylethyl-, Ethoxycarbonylethyl-, Methoxycarbonyl- - propyl-, Ethoxycarbonylpropyl-, Carboxymethoxy-, Carboxyethoxy-, Carboxypro- pyloxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Ethoxycarbonylethoxy-, Propoxycarbonyimeth-

oxy-, Methoxycarbonylethoxy-, Ethoxycarbonylethoxy-, Aminomethyl-, Amino- ethyl- und die Aminopropylgruppe

Die unter Y zu verstehenden 5- oder 6-gliedrigen Heterocylen enthalten ein oder zwei Heteroatome, bevorzugt Stickstoff- oder Sauerstoffatome. Bevorzugt sind die Pyrro¬ lidin-, Piperidin-, Imidazolin-, Piperazin-, Tetrahydrofuran-, Pyrrol-, Imidazol-, Pyra- zin-, Pyrrolidinon-, Piperidinon- und die Morpholingruppe. Unter den Carbocyclen für Y sind bevorzugt der Cyclopentyl- und der Cyclohexylrest Unter den Substituenten der hetero- und carbocyciischen Reste Y versteht man eine C _j -Cg-Alkyl-, C j-C^- Alkanoyl-, Carbamoyl-, Mono- und Di-C _j -Cö-Alkylcarbamoyl-, Amino-Ci-Cö-alkyl-, Formimidoyl-, C ]-C,j-Alkanoιmιdoyl-, Benzimidoyl-, Carboxyl-, C j-C^-Alkoxy- carbonyl-, Carboxy-C _| -C^-alkyl-, C _] -Cό-Alkyl-carbonyl-C _j -Cg-alkyl-, Amino-Cj - C5-alkyl-, C i-Cö-Alkanoylamino-, C | -Cö-Alkanoylamino-C _] -Cg-alkyl-, Imino- oder eine C ] -C6-Alkoxycarbonyliminogruppe. Unter den Substituenten der Amino- und Amino-Cj -C^-alkylgruppen für Y versteht man die C \ -C -Alkyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolidinyl-, Carbamoyl-, Mono- und Di-C i-Cö-alkylcarbamoyl-, C j-Cό-AJkanoyl-, Formimidoyl, C j-Cö-Alkanimidoyl-, Benzimidoyl- und die C \ -Cß- Alkoxycarbonyl- gruppe

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannt. Sie dienen als Ausgangsverbin¬ dungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß EP-A- 540 051, die als Gerinnungsinhibitoren eingesetzt werden können. Die Herstellung dieser Verbindun¬ gen und ihre Verwendung wurden erstmals darin beschrieben. Insbesondere die Ver¬ bindung DX-9065a, auch AP AP genannt, aus dieser Patentanmeldung ist ein selekti- ver Inhibitor des Gerinnungsfaktors Xa

Sie kann zur Verhinderung von Thrombosen und Embolien eingesetzt werden (T Yokoyama, A B Kelly, U M Marzec, S R Hanson, S. Kunitada, L A Harker, Circiäation 1995, 92, 485 - 491 ) Sie wurde hergestellt ausgehend von einem Stereo- isomerengemisch der Verbindung 1 (EP-A-540 051 Reference Examples 30, 40 und Inventive Examples 27, 33, 39, 45),

in der Boc die /t?r/Butyloxycarbonylgruppe bedeutet Verbindung 1 wurde hergestellt durch Wittig-Reaktion des Phosphoniumsalzes 2 mit dem α-Ketoester 3 (EP 540051 , Reference Example 30)

Es wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung 1 gefunden Dazu werden in an sich bekannter Weise in einer Palladium-katalysierten Kreuzkupp¬ lung (Heck-Reaktion) die Verbindungen 4 und 5 umgesetzt.

^■♦ 1

Das neue Verfahren ist kostengünstiger als das bisher bekannte Verfahren, weil die Synthese der Vorstufen 4 und 5 wesentlicher kürzer ist als diejenige der Verbindun¬ gen 2 und 3

Mit Hilfe des neuen Verfahrens können Verbindungen der allgemeinen Formel I,

in der R ' - R^, X, Y und n die oben genannten Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellt man her durch Palladium¬ katalysierte Kreuzkupplung (Heck-Reaktion) der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III.

In den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III haben R ¹ - R ⁵ , X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen und R^ bedeutet die Trifluormethylgruppe. Die Umsetzung geschieht in einem neutralen Lösungsmittel wie Toluol, Acetonitril, N- Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Ethanol in Gegenwart von Natriumacetat oder Kaliumcarbonat und katalytischen Mengen eines Palladium- Komplexes, vorzugsweise Tetrakis-triphenylphosphin-palladium, Di(μ-acetato)-bis[o-

(di-o-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II), Pd-II-acetat und Triphenylphosphin, Pd auf Kohle und Triphenylphosphin, Bis(l,3-dimethyl-imidazolium)-palladium-diiodid oder mit Bis(dibenzylidenaceton)-palladium in Gegenwart von 1 ,3-Dimethyl- dihydroimidazol-2-yliden bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Losungsmittels, vorzugsweise bei 80 - 140 °C

Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung

Sie werden hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV,

in der R' und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Trifluormethan- sulfonsaure-anhydrid oder Bis(trifluormethanysulfonyl)-anilin in einem neutralen Lösungsmittel wie Toluol, Dichlormethan, Diethylether oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen -20 °C und dem Siedepunkt des Losungsmittels, vor¬ zugsweise bei Raumtemperatur Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind bekannt (S.A Jacobs. R G Harvey, J. Org. Chem. 1983, 48, 5134-5135) oder kön¬ nen nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden

Es wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der all¬ gemeinen Formel IV entwickelt, das ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist. Dazu setzt man die Derivate der Dihydroxynaphthaline der allgemeinen Formel V,

in der R ' und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ eine Schutz¬ gruppe bedeutet, vorzugsweise die Methyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder die Tri- methylsilylgruppe, mit Zinkcyanid um und entfernt anschließend die Schutzgruppe R' Die Umsetzung geschieht in einem neutralen Losungsmittel wie Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid oder Ethanol in Gegen¬ wart von Natriumacetat oder Kaliumcarbonat und katalytischen Mengen eines Palla¬ dium-Komplexes, vorzugsweise Tetrakis-triphenylphosphin-palladium, Di(μ-acetato)- bis[o-(di-o-tolylphosphιno)benzvl]dipalladium(II), Pd-II-acetat und Triphenylphos¬ phin, Pd auf Kohle und Triphenylphosphin, Bis(l,3-dimethyl-imidazolium)-palladium- diiodid oder mit Bis(dibenzylidenaceton)-palladium in Gegenwart von 1,3-Dimethyl- dihydroimidazol-2-yliden bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Losungsmittels, vorzugsweise bei 80 - 140 °C Für den Fall, daß R^ die Methylgruppe ist. erfolgt die Abspaltung durch eine Lewis-Säure wie Aluminium- trichlorid oder Bortribromid Für den Fall, daß R^ die Benzylgruppe ist, erfolgt die Abspaltung durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Bariumsulfat Für den Fall, daß R^ die Methoxybenzylgruppe ist, erfolgt die Abspal¬ tung durch Oxidation, vorzugsweise mit Dichlordicyanochinon. Für den Fall, daß R ⁷ die Trimethylsilylgruppe ist, erfolgt die Abspaltung durch Fluorid-Ionen.

Verbindungen der aligemeinen Formel V können aus den Dihydroxynaphthalinen der allgemeinen Formel VI,

in der R' und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden durch Mono-Alkylierung und nachfolgender Umsetzung mit Trifluormethansulfon- saure oder Bis(trifluormethansulfonyI)-anilin [in einem neutralen Lösungsmittel wie Toluol, Dichlormethan, Diethylether oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen -20 °C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raum¬ temperatur] Wird die Alkylierung mit Dimethylsulfat oder Iodmethan durchgeführt, so entstehen nach diesem Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei denen R die Methylgruppe bedeutet Wird die Alkylierung mit Benzylbromid oder 4- Methoxybenzylbromid durchgeführt, so entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei denen R ⁷ die Benzyl- oder die 4-Methoxybenzyl-Gruppe bedeutet, wird die Alkylierung mit Trimethylsilviiodid durchgeführt, so entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei denen R ⁷ die Trimethylsilylgruppe bedeutet

Verbindungen der allgemeinen Formel III stellt man her in an sich bekannter Weise durch Wittig-Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VII,

in der R3 - R5, X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Methyl- triphenylphosphoniumhalogenid Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind in EP-A-540051 beschrieben.

O 97/36865 PO7EP97/01493

Verbindungen der allgemeinen Formel III',

in der R ³ , R ⁴ , X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und R-> die Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, stellt man bevorzugt her durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel VTII,

in der R ³ , R ⁴ ,R ⁵ ', X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Form¬ aldehyd analog den in G R Arnes, W Davey, J. Chem. Soc. 1958, 1794, angegebe¬ nen Bedingungen

Verbindungen der allgemeinen Formel I'

in der R' - R^, n und Y die oben angegebene Bedeutung haben und X' ein Sauer¬ stoffatom bedeutet, stellt man her durch Umsetzung von Verbindungen der allgemei¬ nen Formel IX,

in der R ' - R- ⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, mit den Verbindungen der all¬ gemeinen Formel X,

R ⁸ -(CH ₂ ) _n -Y ( X )

in der n und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und R ⁸ eine Hydroxy-, Toluolsulfonyloxy-, Bromid-, Chlorid- oder Iodid-Gruppe bedeuten Für den Fall, daß R° die Hydroxygruppe bedeutet, fuhrt man die Reaktion nach Mitsunobu in Gegen- wart eines Dialkyl-azodicarboxylats und eines Triarylphosphins in einem inerten Losungsmittel wie Toluol, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durch. Für den Fall, daß R ⁸ eine Toluolsulfonyloxy- oder eine Halogenidgruppe bedeutet, fuhrt man die Reaktion in Gegenwart in einem inerten Losungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethyl- sulfoxid in Gegenwart einer Base wie einem Trialkylamin oder Kaliumcarbonat durch

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX stellt man her aus den Verbindungen der allgmeinen Formel XI,

in der R ' - R^ und R ⁷ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Abspal¬ tung der Schutzgruppe R ⁷ Für den Fall, daß R ⁷ die Methylgruppe ist, erfolgt die Ab¬ spaltung durch eine Lewis-Saure wie Aluminiumtrichlorid oder Bortribromid Für den Fall, daß R ⁷ die Benzvlgruppe ist. erfolgt die Abspaltung durch Hydrierung in Gegenwart eines Kataivsators wie Palladium auf Bariumsulfat, oder durch Umsetzung mit Mesitylen und Trifluoressigsäure oder mit Thioethern wie Thioanisol Für den Fall, daß R ⁷ die Methoxybenzvlgruppe ist, erfolgt die Abspaltung durch Oxidation, vorzugsweise mit Dichlordicyanochinon Für den Fall, daß R ⁷ die Trimethylsilyl- gruppe ist, erfolgt die Abspaltung durch Fluorid-Ionen

Verbindungen der allgemeinen Formel XI stellt man her durch Umsetzung von Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel XII,

in der R ³ - R-> und R ⁷ die oben genannten Bedeutungen besitzen Die Umsetzung geschieht in einem neutralen Losungsmittel wie Toluol, Acetonitril, N-Methylpyrroli- don, Dimethylacetamid oder Ethanol in Gegenwart von Natriumacetat oder Kalium- carbonat und katalytischer Mengen eines Palladium-Komplexes, vorzugsweise Tetra- - kis-triphenylphosphin-palladium, Di(μ-acetato)-bis[o-(di-o-tolylphosphino)benzyl]di- palladium(II), Pd-II-acetat und Triphenylphosphin oder Pd auf Kohle und Triphenyl-

phosphin, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Losungsmittels Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren (G R Adams, W Davey J Chem Soc 1958, 1794) hergestellt werden

Am Beispiel der Verbindung 3(S)-{ 4-[2-(7-Cyanonaphthalιn-2-yl)- l-ethoxycarbonyl- vinylj-phenoxy } -pyrrolidin- 1 -carbonsaure-tert butylester, die als Ausgangsverbindung zur Herstellung von DX 9065 a dient, wird das Verfahren erläutert

i o

Beispiel 1 :

Tπfluormethansulfonsaure-(7-cvano-naphthalιn-2-yl)-este r

\ s (Stufe a) 8 86 g (50 9 mmol) 7-Methoxy-2-naphthol und 20 0 g (56 0 mmol) N,N- Bιs(tπfluormethansuifonyl)-anιlιn wurden in 80 ml Dichlormethan suspendiert Man tropfte unter Kühlung im Eisbad 7 08 ml (50 9 mmol) Triethylamin zu und rührte 80 min bei Raumtemperatur anschließend wusch man die entstandene braune Losung mit 2 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Natπumchloπdlosung Der nach Trock- 0 nen über Natnumsulfat und Entfernen des Losungsmittels I Vak verbliebene Ruck¬ stand wurde durch Sauienchromatographie an Kieselgel (Elution mit Isohexan / Essigester 90 10) gereinigt Man erhielt 16 4 g gelbes Ol, das in der Kalte kristalli¬ sierte Nach Digerieren mit Isohexan erhielt man 14 1 g (90 %) 7-Methoxynaphthahn- 2-yl-tπfluormethansulfonat als farblose Kristalle mit dem Schmp 34 °C (in P Pπnce,

25 R D Gandour, Synlett 1991, 405-406 ist kein Schmelzpunkt angegeben, die Verbin¬ dung wurde dort durch Umsetzung des Naphthols mit Tπfluormethansulfonsaure- anhydπd und Triethylamin in Dichlormethan als gelbes Ol erhalten) - ^H NMR δ = 3 92 (s, 3 H, CH3), 7 28 (dd, ³ J = 9 2 Hz, ⁴ J = 2 4 Hz, 1 H, 3-H oder 6-H), 7 37 (dd, - ³ J = 9 1 Hz, ⁴ J = 2 4 Hz, 1 H, 3-H oder 6-H), 7 48 (d, ⁴ J _6?8 = 2 4 Hz, 1 H, 8-H), 0 7 92 (d, ³ J = 9 2 Hz, 1 H 4-H oder 5-H), 7 96 (d, ⁴ J _{{ 3} = 2 4 Hz, 1 H, 1-H), 8 01

(d, ³ J = 9.2 Hz, 4-H oder 5-H) - ^{1 3} C NMR. δ = 55 19, 106 16, 1 16 68, 1 17 98, 1 18 40 (q, ¹ J _C ,F ^{= 32 1} Hz. CF ₃ ), 120 05, 127.56, 129 32, 130 49, 134 78, 147 38, 158 54 - 1 ⁹ F NMR δ = -72 57 - EI-MS, m/z (%) 306 (92) [M+], 145 ( 100), [M+- C2F3O3S]

(Stufe b) Die Synthese wurde unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt 8.03 g (26.2 mmol) 7-Methoxynaphthalin-2-yl-trifluormethansulfonat wurden in 80 ml N-Methyl- 2-pyrrolidon gelost Nach Zugabe von 1 85 g (15 8 mmol) Zinkcyanid und katalyti¬ schen Mengen Triphenylphosphin und Palladium-(II)-acetat erhitzte man 60 h auf 140 °C Die Umsetzung wurde durch 5 h Erhitzen auf 160 °C vervollständigt Ungelöste Bestandteile wurden durch Filtration entfernt Das Filtrat wurde mit 100 ml Diethyl¬ ether versetzt und mit 2 N Ammoniaklösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid¬ losung gewaschen Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Diethylether extra¬ hiert Man trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und ent- fernte das Losungsmittel I Vak Aus dem Ruckstand (5.95 g) isolierte man durch Saulenchromatographie an Kieselgel (Gradientenelution mit Isohexan / Essigester 90 10 bis 80 20) 4 5 g eines farblosen Feststoffes, der mit Isohexan / Diethylether digeriert wurde Nach Absaugen der Losungsmittel und Trocknen verblieben 4 05 g (84 %) 7-Methoxy-naphthalin-2-carbonitril als farblose Kristalle mit dem Schmp 81 °C (B Basu, D Mukherjee. J. Chem. Soc. Chem. Commun 1984, 105-106 85 °C, dort aus 7-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-2-carbonitril durch Dehydrierung mit 10 % Pd-C in Xylol erhalten) - ^] H NMR. δ = 3.92 (s, 3 H, CH3), 7.37 (dd, ³ J5 ß = 8 8 Hz, ⁴ J _{6 g} = 2 4 Hz, 1 H, 6-H), 7 45 (d, ⁴ J _{6 8} = 2 4 Hz, 1 H, 8-H), 7 61 (dd, ³ J _{3 ?4} = 8.5 Hz, ⁴ J\ ₃ = 1 5 Hz, 1 H, 3-H), 7 96 (d, ³ J _{5 6} = 8 9 Hz, 1 H, 5-H), 8 02 (d. ³ J _{3 4} = 8.5 Hz, 1 H, 4-H), 8.39 (s, 1 H, 1-H) - ¹³ C NMR δ - 55 42, 106 37, 108 85, 1 19.34, 121.86, 124 06, 129 05, 129.56, 129.87, 132 70, 133 45, 158 34 - EI-MS, m/z (%). 183 (100) [M+], 140 (68 [M+-COCH3]

(Stufe c) Zu einer Losung von 6 46 g (35 3 mmol) 7-Methoxy-naphthalin-2-carboni- tril in 60 ml Dichlormethan tropfte man unter Eiskühlung 8 4 ml (88 mmol) Bortri- bromid in 40 ml Dichlormethan Nach 48 h Rühren bei Raumtemperatur hydrolysierte man mit 80 ml Wasser, filtrierte vom Niederschlag ab, wusch mit Dichlormethan und trennte die Phasen des Filtrats Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extra¬ hiert, die vereinigten organischen Phasen extrahierte man mit 2 N Natronlauge An¬ schließend stellte man in den vereinigten Natronlauge-Extrakten unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsaure pH I -2 ein und extrahierte mit Essigester Der Niederschlag wurde im Essigesterextrakt gelost, man trocknete die Losung über Natriumsulfat Die beim Einengen der Losung gebildeten Kristalle wurden abfiltriert Man erhielt 5 27 g (88%) 7-Hydroxy-naphthalιn-2-carbonitrii als farblose Kristalle mit dem Schmp 189- 190 °C (G W Gray, B Jones. ./ Chem. Soc 1954, 678-683 183-185 °C, dort dar¬ gestellt aus 7-Amino-2-naphthonιtπi durch Diazotierung und anschließende Phenol- verkochung) - i H NMR δ = 7.23-7.58 (m, 3 H), 7 76-8.05 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H, 1- H), 1 1.86 (s, 1 H, OH) - ^{1 3} C NMR δ = 108.62, 109.23, 1 19 44, 121 91 , 122 97, 128.96, 129.00, 129 65, 132 26. 133.26, 133.69, 156.74. - EI-MS, m/z (%) 169 (100) [M+]

(Stufe d) Zu einer Suspension von 2.00 g (1 1 8 mmol) 7-Hydroxy-naphthalin-2- carbonitril und 4 64 g ( 13 0 mmol) N,/V-Bis(trifluormethansulfonyl)-anilin in 20 ml Dichlormethan tropfte man unter Kühlung im Eisbad 1.64 ml (1 1.8 mmol) Triethyl¬ amin und rührte 2 h bei Raumtemperatur Man verdünnte die entstandene gelbe Losung mit 60 ml Diethylether, wusch mit 2 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat, engte die Lösung ein und fil- trierte über 40 g Kieselgel (Elution mit Diethylether) Das Filtrat wurde mit 1.0 g Aktivkohle versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt Nach Abfiltrieren von der Aktivkohle und Entfernen des Diethylethers i Vak. erhielt man 3.50 g (99 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle Die durch anschließende Umkristallisation einer ' analytischen Probe aus Dichlormethan / Cyclohexan erhaltenen farblosen Kristalle wurden zur Schmelzpunktbestimmung und zur Elementaranalyse eingesetzt. Schmp..

77-79 °C (Dichlormethan / Cvclohexan) - Η NMR δ = 7 82 (dd, ³ Js,6 = 9 2 Hz, ⁴ J _{6 8} = 2 4 Hz, 1 H, 6-H), 7 92 (dd, ³ J _{3 4} = 8 5 Hz, ⁴ J _{1 3} = 1 6 Hz, 1 H, 3-H), 8 21- 8 33 (m, 3 H), 8 71 (s, I H, I-H) - ^I3 C NMR δ = 1 10.36, 1 18.33 (q, ^] Jc,F = ³ 21 Hz, CF ₃ ), 1 18 56, 120 13, 122 88. 127 83, 129 56, 131 45, 132 10, 133 42, 134 46, 147 61 - ^{1 9} F NMR δ = -72 28 - IR v = 3084 cm" ¹ (w, C-H), 2236 (m, C≡N), 1609 (w, C=C), 1507 (w. C=C). 1415 (s, S-O), weitere Banden bei 1245 (m), 1223 (m), 1214 (m), 1 142 (m), 1 1 13 (m), 956 (m), 909 (m), 884 (m), 849 (m), 623 (m), 596 (m) - EI-MS, m/z (%) 301 (29) [M+], 168 (50) [M+-SO2CF3], 140 (100) [M+-CO, -SO2CF3J - Analyse, berechnet für C _{j 2} H ₆ F ₃ NO ₃ S (301.25) Ber C 47 85, H 2 01, N 4 65, S 10 64 Gef C 47 83. H I 92, N 4 64, S 10 56

Beispiel 2:

3(S)-H-[(E)-2-(7-Cyanonaphthalιn-2-yl)-l-ethoxycarbonyl- vinyl]-phenoxy}- pyrrolidin- 1 -carbonsaure-tert butylester und 3(S)-{4-ffZ)-2-(7-Cyanonaphthalin- 2-vD- 1 -ethoxycarbonyl-vinylj-phenoxy ^-pyrrolidin- 1 -carbonsaure-tert butylester

(Stufe a) Zu 720 mg (4 mmol) 4-Hydroxyphenylessigsaureethylester, 800 mg (4 mmol) 3(R)-Hydroxypyrrolidin- l -carbonsaure-tert. butylester und 1.3 g ( 5mmol) Triphenylphosphin in 20 mL Tetrahydrofuran tropfte man bei 5 °C 0.9 mL (5 mmol) Azodicarbonsaurediethylester und rührte 16 h bei Raumtemperatur Man entfernte das Losungsmittel i Vak , nahm den Ruckstand in Essigester auf, extrahierte dreimal mit Wasser und einmal mit wäßriger Kochsalzlosung , entfernte den Essigester i Vak , suspendierte den Rückstand in Isohexan und filtrierte über Kieselgel mit Isohexan / Essigester 9 1 bis 8 2 Nach Entfernen des Lösungsmittels verblieben 1 g (71%) 3(S)-

(4-Ethoxycarbonylmethyl-phenoxy)-pyrrolidin-l -carbonsaure-tert butylester - ^H

NMR δ = 1.21 (t, 3H, CH ₃ ), 1 40 (s, 9H, tert. butyl), 2 1 (m, 2H), 3.3 - 3 6 (m, 5H),

4.05 (q, 2H, OCH ₂ -), 4 95 (s, 2 H, Ph-CH ₂ -), 6.35 und 7.20 (m, 4H, AA'BB', Ph) -

^{' 13} C NMR δ = 14 10, 28 16, 30 01 / 30 79, 43 71 / 43 87, 51 17 / 51 34, 60 21,

75 19 / 76 1, 78 50, 1 15 3 1 , 126 79, 130.52, 155 75, 171 40 - EI-MS, m/z 349 [M+]

(Stufe b) 350 mg ( 1 mmol) 3(S)-(4-Ethoxycarbonylmethyl-phenoxy)-pyrrolidin-l - carb 'nsaure-tert butylester. 45 mg Paraformaldehyd ( 1 5 mmol), 221 mg Kaliumcar¬ bonat ( 1 6 mmol), und 7 3 mg Tetrabutylammoruumiodid in 10 mL Toluol rührte man 16 h bei 80 - 90 °C, gab Wasser zu, trennte die organische Phase ab, extrahierte die wäßrige Phase mit Essigester, vereinigte die organischen Phasen, extrahierte zweimal mit wäßriger Kochsalzlosung, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, fil- tπerte. entfernte das Losungsmittel i Vak und erhielt 0 3 g (83%) 3(S)-[4-( l - Ethoxycarbonyl-vinyi)-phenoxy]-pyrrolidin-l -carbonsaure-tert butylester - Η NMR δ = 1 20 (t, 3H, CH ₃ ), 1 40 (s. 9 H. tert.butyl), 2 0 (m, 2H), 3 3 - 3 6 (m, 5 H), 4.20 (q, 2H, CH ₂ ), 5 0 (s, 2H), 5 9 (s, IH), 6 1 (s, IH), 6 9 und 7 35 (m, 4H, AA'BB', Phenyl) - ' ³ C NMR δ = 13 96, 28 04, 29 89 / 30.67, 43 57 / 44 04, 51 04 / 51 23, 60 60, 75 13 / 76 01 , 78 38, I 14 85. 124 48, 128 70, 129 25, 140 09, 156 74, 166 33 - EI-MS, m/z 361 [M+]

(Stufe c) 288 mg (0 8 mmol) 3(S)-[4-(l-Ethoxycarbonyl-vinyl)-phenoxy]-pyrrolidin- 1 -carbonsaure-tert butylester, 241 mg (0 8 mmol) Trifluormethansuifonsaure-(7- cyano-naphthalin-2-yl)-ester, 0 22 mL (1.6 mmol) Triethylamin, 21 mg (0 08 mmol) Triphenylphosphin und 9 mg (0 04 mmol) Palladiumdiacetat in 5 mL trockenem Di¬ methylformamid rührte man 1 1 h bei 100 °C, wobei man 3 und 7 h nach Beginn der Reaktion jeweils 21 mg (0 08 mmol) Triphenylphosphin und 9 mg (0 04 mmol) Palla¬ diumdiacetat zugab Man filtrierte, wusch mit Essigester, extrahierte die organische Phase dreimal mit Wasser, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, fil¬ trierte, entfernte das Losungsmittel i Vak., suspendierte den Ruckstand in Isohexan und filtrierte über Kieselgel mit Isohexan / Essigester 9 1 bis 7 3 Nach Entfernen des Losungsmittels verblieben 200 mg (49%) der Titelverbindung (Mischung aus (E)- und ^~ (Z)- Isomeren) Diese Verbindungen sind identisch mit den in EP 540051 , reference example 30a, beschriebenen

Beispiel 3:

Z-3-(7-Cvano-naphthalιn-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-acryl saure-ethylester

stellte man analog dem Beispiel 2 (Stufe c) in 35 % Ausbeute her aus Trifluormethan- sulfonsaure-(7-cyano-naphthalιn-2-yl)-ester und 2-(4-Methoxyphenyl)-acrylsaureethyl- ester - Schmelzpunkt 166 °C (umkπstallisiert aus Dichlormethan / Cyclohexan) - ^] H NMR (CDC1 ₃ ) δ = I 34 (t. ³ J = 7 1 Hz, 3 H, CH ₂ -CH ₃ ), 3 85 (s, 3 H, O-CH ₃ ), 4 31 (q, ³ J - 7 1 Hz, 2 H, CH ₂ ), 6 89 (d, ³ Jτ ₃ - = 8 8 Hz, 2 H, 3'-H), 7 16 (d, ³ J ₂ ' _, 3' = ^{8 8} Hz, 2 H. 2'-H), 7 21 (dd, ³ J _{5 6} = 8 7 Hz, ⁴ J _{6 8} = 1 5 Hz, 1 H, 6-H), 7 56 (dd, ³ J _{3 4} = 8 5 Hz, ⁴ J] ₃ = 1 7 Hz, I H, 3-H), 7 61 (d, ³ J _{5 6} = 8 7 Hz, 1 H, 5-H), 7 70 (s, 1 H. 8- H), 7 79 (d, λ/ _{3 4} = 8 5 Hz, I H. 4-H), 7 92 (s, 1 H, Vmyl-H), 8 05 (s, 1 H, 1 -H) - ^{I 3} C NMR (CDCI3) δ = 14 38. 55 3 1 , 61 48, 109 88, 1 14 20, 1 19 06, 127 21 , 127 42, 127 71 , 128 90, 130 16, 13 1 03, 13 1 25, 132 03, 134 31, 134 47, 134 74, 138 33, 159 53, 167 80 - IR v = 3062 cπr ¹ (w), 2984 (w), 2969 (w), 2945 (w), 2906 (w), 2860 (w, C-H), 2225 (m, C≡N), 1702 (s, C=O), 1609 (m), 1517 (m, C=C), weitere Banden bei 1293 (w), 1266 (m), 1242 (s), 1210 (m), 1 175 (m), 1047 (m), 1026 (m), 842 (m) - EI-MS, m/z (%) 357 ( 100) [M+], 284 (71 ) [M+-CO2C2H5]