以下、本発明を好適な実施形態に即して詳� ��く説明する。
 本発明において、「熱塑性変形する温度感� ��性物質」とは、「温度上昇により固体性か� ��粘塑性に変化する温度感受性物質」のこと� ��あり、このような物質としては、樹脂、糖( 特に多糖類)、それらの混合物などがあげら� �る。なお、好ましい温度感受性物質として� �生体親和性の高い材料が選択され、より好� �しくは生体内分解性の材料が選択される。� �た、該物質は、通常、チップ、フィルム、� �ート等の平板状の成形物に予め成形して使� �される。

 また、本発明において、治具は、温度感� ��性物質が熱塑性変形する温度において固体� ��態を維持できる材料であれば特に制限され� ��いが、好適には、シリコン製や金属製の治� ��が挙げられる。また、治具の形状は、製造� ��べきマイクロニードルの針状突起(微小針)� �数、形状等に対応して決定される。

 本発明では、治具を温度感受性物質に接� ��させ、接触部位の温度感受性物質を粘塑性� ��態にした後、該接触部位と治具間を引き離� ��て、粘塑性状態の温度感受性物質が糸状に� ��き伸ばされることによって針状突起を形成� ��る。このための治具は、汎用手段で作製さ� ��たもので十分であり、例えば、特許文献2に 記載のワイヤカッテイング法、特許文献3に� �載の鋳型方法、特許文献4に記載のエッチン� ��法等が挙げられる。

 本発明において、温度感受性物質と治具� ��の位置関係は、特に限定されない。典型例� ��しては、水平面に対して垂直方向、すなわ� ��、鉛直方向(重力方向)の一直線上に、温度� �受性物質と治具のいずれか一方を上部に、� �ずれか他方を下部に設置する態様、水平面� �平行な一直線上に、温度感受性物質と治具� �並べて設置する態様が挙げられる。

 本発明の製造方法は、大別すると次の3つ の主要プロセスから構成される。

(第一のプロセス)
 治具の温度を温度感受性物質の粘塑性状態� ��なる温度以上に加熱する。
 図1は治具の一具体例である、基盤2に複数� �針状突起1がアレイ状に配置された、シリコ� ��製あるいは金属製のマイクロアレイ20であ� �、これを例えば加熱板、電熱線等の加熱手� �で加熱する。

 治具の加熱は、加熱板等の加熱手段を用い� ��加熱し、治具の温度感受性物質に接触させ� ��べき部分(例えば、図1のマイクロアレイ20に おける針状突起1)が温度感受性物質を軟化さ� ��得る温度となるように加熱する。加熱手段� ��公知の加熱手段を使用することができる。
 温度感受性物質に接触する治具の先端部の� ��度は、微小針の均一な成形を行うために、� ��のガラス転移温度よりもかなり高い方が良� ��場合がある。しかし、温度感受性物質が溶� ��するまで加熱すると、微小針の引き出しが� ��難になるため、治具の温度と温度感受性物� ��との接触時間を適宜調節することが望まし� ��。

 本発明において、温度感受性物質は、皮� ��に挿入し留置するものであるため、生体親� ��性を有するものであり、好ましくは生体親� ��性であると共に生体内分解性を有すること� ��望ましい。このことから、生体内分解性樹� ��や多糖類が好ましい。生体内分解性樹脂と� ��ては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール� ��、乳酸・グリコール酸共重合体等の脂肪族� ��リエステル(ポリ脂肪酸エステル)が好まし� �、中でも、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸� �重合体が好ましく、ポリ乳酸が特に好まし� �。また、多糖類としては、例えば、マルト� �ス、ラクトース、スクロース、マンニトー� �、ソルビトール等を挙げることができ、中� �も、マルトースが好適である。

 本発明でいう、ポリ乳酸は、L-乳酸及び/� ��たはD-乳酸を主たる単量体成分とするポリ� �ーである。また、ポリ乳酸は、例えば、乳� �メチル、乳酸ブチル、乳酸ヘキサデシル等� �乳酸エステルとの混合、あるいは、経皮製� �として使用可能な可塑剤、酸化防止剤等の� �加剤との混合によって所望の物性のものを� �ることができる。

 加熱手段の温度は、温度感受性物質の種� ��、治具の材質、大きさ等を考慮して適宜設� ��すればよく、例えば、加熱板でシリコン製� ��治具を加熱して、重量平均分子量が10000の� �リ乳酸(温度感受性物質)を加熱する場合、重 量平均分子量が10000のポリ乳酸のガラス転移� ��が約55℃であるため、加熱板の温度は60℃を 超え、100℃未満が好ましく、80℃前後が特に� ��適である。加熱板の温度が60℃以下では、� �えば治具の微小針の先端部がポリ乳酸のガ� �ス転移点に到達していても、治具の熱容量� �小さいため、温度感受性物質(ポリ乳酸)と接 触して冷却されるため、直ぐにポリ乳酸のガ ラス転移点以下となって、温度感受性物質の 微小針を引き出すことが困難となる。また、 加熱板の温度が100℃以上の場合、治具の微小 針の先端部が熱くなりすぎて、所望の長さの 温度感受性物質製微小針を引き出すことが困 難となる。また、温度感受性物質がマルトー スである場合、マルトースの融点は108℃であ るので、治具の熱容量を勘案し、加熱板の温 度は130~170℃が好ましく、約150℃前後がより� �ましい。

 なお、本発明において、治具の加熱温度を� ��較的低い温度に設定する場合は、治具と温� ��感受性物質の接触時間を長くすればよく、� ��具の加熱温度を比較的高い温度に設定する� ��合は、治具と温度感受性物質の接触時間を� ��くすればよい。すなわち、治具と温度感受� ��物質の接触時間を適宜調整することで、好� ��な粘塑性状態の温度感受性物質を形成でき� ��。
 更には、温度感受性物質の温度を予め昇温� ��せて置くことにより、治具の温度との温度� ��を縮小させると、温度感受性物質を短時間� ��粘塑性状態にすることができる。従って、� ��具と温度感受性物質の接触時間をより短く� ��て、好適な粘塑性状態の温度感受性物質を� ��成できる。

(第二のプロセス)
 加熱された治具を温度感受性物質に接触さ� ��、接触部位の温度感受性物質を粘塑性状態� ��する。すなわち、例えば、図2に示すように 、加熱されたマイクロアレイ20の針状突起(微 小針)1の先端が平板状に成形された温度感受� ��物質(例えば、樹脂層)3の内部に止まるよう� ��、温度感受性物質をセットする。そして、� ��定時間加熱して治具の周りの温度感受性物� ��を軟化・溶融して、温度感受性物質を粘塑� ��状態にする。

 図3に示されるように、温度感受性物質の 治具(マイクロアレイ20の針状突起(微小針)1)� �よる加熱時間が長いほど、粘塑性状態の温� �感受性物質5の量は増え、目的の温度感受性� ��質製のマイクロニードルの針状突起を形成� ��る温度感受性物質の量は増える。そのため� ��目的の温度感受性物質製のマイクロニード� ��における針状突起の長さが長くなる。

 なお、治具の材質(熱容量)や形状、加熱� �度、温度感受性物質の種類によっても異な� �が、1秒~1分(好ましくは5秒~1分、より好まし� ��は5~30秒)程度の間、治具と温度感受性物質� �を接触させるのが好ましい。すなわち、治� �がマイクロアレイ20である場合、マイクロア レイ20の針状突起(微小針)1を、1秒~1分(好まし くは5秒~1分、より好ましくは5~30秒)程度の間� ��温度感受性物質(例えば、樹脂層)3内に保持� ��るのが好ましい。

(第三のプロセス)
 治具と温度感受性物質を引き離し、温度感� ��性物質を糸状に引き伸ばす。
 具体的には、例えば、図4に示されるように 、一定の速度で温度感受性物質(例えば、樹� �層)3を引き上げる(あるいはマイクロアレイ20 を下げる)ことにより、粘塑性状態の温度感� �性物質5がマイクロアレイ20の針状突起(微小� ��)1の先端部に引っ張られて、糸状に引き伸� �される。
 そして、更に、温度感受性物質(例えば、樹 脂層)3とマイクロアレイ20の距離を広げると� �図5のように、糸状に引き伸ばされた粘塑性� ��態の温度感受性物質5が切断されて、針状突 起6を有するマイクロニードル10が完成する。

 図2~図5は、水平面に対する垂直方向(鉛直 方向)の一直線上において、温度感受性物質3� ��上部に、マイクロアレイ20を下部に設置し� �重力方向に針状突起6を形成させる例を示し� ��が、図11に示すように、水平面に対する垂� �方向の一直線上の上部に治具(マイクロアレ� ��20)を設置し、下部に温度感受性物質3を設置 して、治具(マイクロアレイ20)と温度感受性� �質3を引き離して、重力方向に針状突起6を形 成させることも可能である。

 図13、14は、当該方法で作製された生体内 分解性樹脂製のマイクロニードルの光学顕微 鏡による拡大写真(図13:全体写真、図14:要部� �大写真)である。

 また、図12に示すように、温度感受性物� �3と治具(マイクロアレイ20)を水平面と平行な 一直線上に並べて、温度感受性物質3と治具(� ��イクロアレイ20)のいずれか一方を当該直線� ��で移動させて、両者を引き離しても、温度� ��受性物質の針状突起6を形成することも可能 である。

 図15、16は、当該方法で作製された生体内 分解性樹脂製のマイクロニードルの光学顕微 鏡による拡大写真(図15:全体写真、図16:要部� �大写真)である。

 なお、図11、12も図2~5と同様に、紙面の上 端から下端へ向かう方向を重力方向として記 載されており、図中の符号4は加熱板であり� �符号7は温度感受性物質3を支持する支持部材 を示し、矢印は温度感受性物質3の移動方向� �示している。

 なお、水平面に対する垂直方向(鉛直方向 )と水平面に対する平行方向のいずれにおい� �も、治具と温度感受性物質の引き離しは、� �具と温度感受性物質の両方を移動させて行� �てもよい。

 温度感受性物質を糸状に引き伸ばすため� ��治具と温度感受性物質の引き離し速度は、� ��度感受性物質の種類、形成する針状突起の� ��状、大きさ等によっても異なるが、一般的� ��は、約1mm/分~約100mm/分であり、下限は好ま� �くは約2mm/分以上、より好ましくは約5mm/分以 上、特に好ましくは約10mm/分以上であり、上� ��は好ましくは約50mm/分以下、より好ましく� �約20mm/分以下である。とりわけ好ましい態様 としては、約2~約20mm/分であるか、約10mm/分~� �50mm/分が挙げられる。

 治具と温度感受性物質を一定速度で引き� ��し続けていくと、糸状に引き伸ばされた粘� ��性状態の温度感受性物質が切断されて、針� ��突起が形成されるが、粘塑性状態の温度感� ��性物質を所定長さの糸状に引き伸ばした後� ��治具と温度感受性物質の引き離しを停止又� ��引き離し速度を減速させることにより、糸� ��に引き伸ばされた温度感受性物質がスムー� ��に切断されて、先端の欠けがなく、かつ、� ��端の変形がより小さい針状突起をより確実� ��形成することができる。この際の治具と温� ��感受性物質の引き離し速度は、温度感受性� ��質を糸状に引き伸ばしていく際の治具と温� ��感受性物質の引き離し速度の半分~0mm/分の� �囲が好ましい。当該速度がこの範囲を離れ� �速すぎる場合、かかる糸状に引き伸ばされ� �温度感受性物質の切断を促進する効果が得� �れにくい。なお、治具と温度感受性物質の� �き離しを停止させる場合、温度感受性物質� �種類によっても停止時間は異なるが、温度� �受性物質固有の表面張力等により、自然に� �断され、針状突起として纏まってくる。例� �ば、温度感受性物質がポリ乳酸等の脂肪族� �リエステルの場合1~10秒程度停止させると糸� ��の温度感受性物質が切断され、針状突起と� ��て纏まってくる。

 以上のプロセスを経ることで、個々の針� ��突起の先端部分が欠けずに揃っている、規� ��信頼性の高いマイクロニードルを製造する� ��とができる。

 なお、針状突起の形成後、温度感受性物� ��は必要に応じて冷却してもよい。

 なお、本発明においては、針状突起の先� ��部分の不揃の是正、長さ調整等を目的とし� ��、温度感受性物質を溶解する溶媒中に形成� ��れた針状突起(微小針)の先端部分を浸漬す� �、針状突起(微小針)の先端部分を切り揃える 、あるいは、治具と温度感受性物質を引き離 して形成された針状突起が治具と接着した状 態(すなわち、温度感受性物質が糸状に引き� �ばされた状態)で治具の温度を上げて温度感� ��性物質を溶融して切断する等を行うことが� ��きる。

 針状突起の先端を溶媒に浸漬する時に使� ��する溶媒としては、温度感受性物質を溶解� ��きるものであれば特に限定されるものでは� ��いが、例えば、温度感受性物質が樹脂であ� ��場合、例えば、クロロホルム、塩化メチレ� ��等のハロゲン系炭化水素、例えば酢酸エチ� ��、アセトン、テトラヒドロフラン、ヘキサ� ��、トルエン等の有機溶媒、水等の溶媒を使� ��することができる。溶解させる温度は、使� ��溶媒の沸点以下の温度であれば良く、一般� ��には室温が好ましい。

 図6~図8は中空の針状突起を有するマイク� ��ニードルを製造する態様を示している。図6 は第二プロセスを示し、加熱された治具の先 端部(マイクロアレイ20の針状突起1の先端部)� ��温度感受性物質3の層を突き抜けて停止し、 頂部が外気に触れる状況である。このため、 第三のプロセスの操作により、図7に示され� �ように、治具と温度感受性物質の引き離し� �作において、マイクロアレイ20の針状突起1� �頂部には粘塑性状態の温度感受性物質があ� �り付着せず、その結果、図8に示されるよう� ��、中空の針状突起6’を有するマイクロニー ドル10’を得ることができる。すなわち、基� ��部10Aの針状突起6’の立設面とは反対側の面 に開口8を有し、該開口から針状突起6’の内� ��に入り込む中空部9が形成されている。

 本発明のマイクロニードルの製造方法で� ��、加熱された治具と温度感受性物質との接� ��時間(加熱時間)、治具のサイズ(温度感受性� ��質との接触面積)と温度感受性物質の引き離 し速度等の調整によって、針状突起の長さ、 太さ等を任意に調整できるが、一般的には、 針状突起の長さ(軸線方向の長さ)は、100~500μm の範囲内に設定するのが好ましい。また、針 状突起の根元部分の太さ(外径)は特に限定さ� ��ないが、治具のサイズに大きく影響を受け� ��ので、治具のサイズを適宜調整することが� ��ましい。

 また、形成される針状突起は、少なくと� ��根元部分の断面形状が治具の針状突起の断� ��形状に対応し、先端が一点に収束した尖っ� ��形状であり、先端部から根元部分にかけて� ��状の裾広がり形状となる(図14(b)等参照)。し たがって、皮膚に差し込み易い形状であり、 目的の角質層の局所的破壊を容易に行うこと ができる。

 針状突起は、少なくとも1つあればよいが 、必要に応じて、多数形成させることが出来 る。

 図5、図8に示されるように、本発明方法� �は、平板状の基盤部に複数の針状突起が立� �した構造のマイクロニードル(特に、複数の� ��状突起がアレイ状に配置されたマイクロニ� ��ドル)であって、個々の針状突起の先端部が 欠けずに揃っている、規格信頼性の高いマイ クロニードル10、10’を簡単に製造できる。

 また、本発明の製造方法において、治具� ��外形は、一般的には、円柱、角柱、円錐、� ��錐、円錐台、角錐台等であるが、断面の形� ��がコの字型、S字型等を呈するものであって もよい。これらの治具を使用することにより 、本発明の製造方法では、少なくとも根元部 分の断面形状が円形、多角形(例えば、三角� �、四角形(図17)等)、コの字型(図18、19)、S字� �等の針状突起を有するマイクロニードルを� �造することができる。図17は生体内分解性樹 脂から形成された根元部分の断面形状が四角 形の針状突起の光学顕微鏡写真であり、図18� ��19は生体内分解性樹脂から形成された根元� �分の断面形状がコの字型の針状突起の光学� �微鏡写真である。

 なお、ここでいうマイクロニードルおよ� ��治具の針状突起の断面形状とは、突起の軸� ��に対して垂直な断面の形状である。

 本発明方法で得られるマイクロニードル� ��、薬剤の経皮投与に補助的に使用される部� ��であり、その際の薬剤としては、疾病の治� ��薬に限定されず、体内で生物活性を有する� ��質一般を指し、例えば、抗生物質、抗ウイ� ��ス剤、鎮痛剤、麻酔剤、食欲抑制剤、抗関� ��炎剤、抗うつ剤、抗精神病剤、抗ヒスタミ� ��剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、DNAワクチンを含� ��ワクチン、アジュバント、アレルギー抗原� ��生物学的製剤、蛋白質、ペプチド及びそれ� ��のフラグメントなどが挙げられるが、それ� ��に限定されない。また、薬剤を溶媒に溶解� ��至分散させた液剤(薬液)にして投与する場� �、その溶媒としては生体に適合性のある任� �の溶媒から任意に選択できる。例えば、蒸� �水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、アルコ� �ル、プロピレングリコール、植物油など、� �はそれらの組合せなどが挙げられるが、そ� �らに限定されない。更に、可溶化剤(例えば� ��ポリエチレングリコール、プロピレングリ� ��ール、D-マンニトール、エタノール等)、界� ��活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等 )、等張化剤(例えば、塩化ナトリウム等)、緩 衝剤(例えば、リン酸、酢酸等)、保存剤(例え ば、p-ヒドロキシ安息香酸エステル等)などの 添加剤も加えることができる。

 本発明方法で得られるマイクロニードル� ��、少なくとも根元部分の断面形状がコの字� ��又はS字型である針状突起を有する場合、根 元部分の側面に微小な凹部(溝)が形成される� ��で(図18、19参照)、薬剤の投与時に凹部(溝)� �薬剤溜りが形成されて、薬剤のより効率的� �投与を行うことができる。

 また、本発明方法で得られるマイクロニ� ��ドルが針状突起として中空の針状突起を有� ��る場合、中空部に薬剤を保持させることが� ��きるので、薬剤のより効率的な投与を行う� ��とができる。

 また、温度感受性物質に薬剤を予め混入� ��ておき、上述の所定の方法でマイクロニー� ��ルを作製することによって、薬剤を含有す� ��マイクロニードルを得ることができる。か� ��る薬剤を含有するマイクロニードルにあっ� ��は、生体(皮膚)への刺し込みによって、マ� �クロニードル自体から薬剤を放出すること� �可能である。特に、温度感受性物質に生体� �分解性樹脂(ポリ乳酸、ポリグリコール酸、� ��酸・グリコール酸共重合体等)や多糖類を使 用することで、生体(皮膚)にマイクロニード� ��を刺し込むと、マイクロニードルが分解す� ��ことによって、薬剤がスムーズに生体内へ� ��出される。

 以下に実施例を挙げて本発明をより具体� ��に説明するが、本発明は、下記実施例によ� ��て限定されるものではなく、前・後記の趣� ��に適合しうる範囲で適宜変更して実施する� ��とも可能であり、それらはいずれも本発明� ��技術的範囲に包含される。