Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
PROCESS FOR PRODUCING E/Z MIXTURES OF 2-(BICYCLO[3.3.0]OCTANE-3-YLIDENE) ACETIC ACID DERIVATIVES WITH PREDOMINANT E OR Z MOIETIES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1989/001470
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention concerns a process for producing E/Z mixtures of 2-(bicyclo[3.3.0]octane-3-ylidene) acetic acid derivatives of formula (I) in which either the E or the Z moiety predominates.

Inventors:
Rehwinkel
Hartmut, Vorbr�ggen
Helmut, Gais
Hans-joachim, Schmiedl
Gerhard, Bund
J�rg
Application Number:
PCT/DE1988/000503
Publication Date:
February 23, 1989
Filing Date:
August 11, 1988
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT BERLIN UND BERGKAMEN REHWINKEL
Hartmut, Vorbr�ggen
Helmut, Gais
Hans-joachim, Schmiedl
Gerhard, Bund
J�rg
International Classes:
C07D317/72; C07C67/343; C07C69/732; C07C69/734; C07C227/02; C07C227/10; C07C229/32; C07C247/10; C07C247/12; C07C255/31; C07C405/00; C07D325/00; C07D339/06; C07F7/18; (IPC1-7): C07C177/00; C07F7/18; C07C69/73
Foreign References:
EP0119949A11984-09-26
Download PDF:
Claims:
1. Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von E/ZGemischen von 2(Bicyclo [3.3.0] octan3yliden)essigsäurederivaten der Formel I, in denen entweder der E oder der ZAnteil überwiegt, worin ^CH3 2 R 0CH3 , OC2 Hς , OCH und , wenn R Wasserstoff ^CH3 darstellt, den Rest OR4 mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffs, Trialkylsilyls, Diphenylalkylsilyls, tert.Butylmethoxyphenylsilyls, Trityls, Tetrahydro pyranyls, C_C .Aroyls oder CjCgAcyls, und R gemeinsam die Reste O , 00v , 0^ oder S, , J 0 O^ sJ R Wasserstoff, CH2 OR 4 mit R4 in der oben angege 5 benen Bedeutung oder AWDER , worin A eine transCH=CH, eine CH=CBr oder C=CGruppe , die Reste oder mit R in der 0R4 OR4 oben angegebenen Bedeutung, D eine geradkettige Alkylengruppe mit.
2. 7 CAtomen oder eine verzweigkettige Alkylen¬ gruppe mit 27 CAtomen, E eine C=C, CH=CR , OR oder SR Gruppe, R eine Alkylgruppe mit 16 CAtomen, DER eine Cycloalkylgruppe mit 38 CAtomen oder den Rest CH, 0G 12 R eine Alkylgruppe mit 16 CAtomen oder Halogen , R 12 Wasserstoff, 4Halogen oder 3Trifluormethyl sein können, R (+) oder ()Menthyl, (+) oder ()8Arylmenthyl, (+)8Arylneomenthyl, (+) oder () trans2Aryl cycloalkyl mit 38 CAtomen im cycloalkyl und mit Aryl als gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1 oder 2Naphthyl oder 1, 2 oder 9Anthranyl, ge¬ gebenenfalls substituiertes Bornyl oder 3Methoxy1 3 ,5estratrien17ßyl und R Wasserstoff, Methyl, Ethinyl, 1 Propinyl oder den worin m 2 20 und ι i R Wasserstoff, Azido, Amino, Methylamino, Benzylamino, Carboxyl , Methoxycarbonyl , Ethoxycarbonyl , Benzyloxycarbonyl , Hydroxy, Cyano, Brom, Chlor oder Jod darstellen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bicyclo [3.3.0] octan3on der Formel II, worin R ,1 3 1 n , R R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem chiralen Phosphonat der Formel III, worin Sauerstoff oder den Rest N(R ) R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 16 CAtomen, Phenyl oder 2 ,2 ,2Trifluorethyl oder beide g Reste R gemeinsam 1 ,2Cyclohexyliden und 9 R Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl bedeuten und R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels umsetzt.
Description:
Verfahren zur Herstellung von E/Z-Gemischen von 2-(Bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden)-essig- säurederivaten mit überwiegendem E- oder Z-

Anteil

Optisch aktives 6α-Carbacyclin und besonders einige davon ab¬ geleitete Verbindungen sind als stabile Analoga des natürli¬ chen Prostacyclins (PGI 2 ) therapeutisch sehr interessant. [R.C. Nickolson, M.H. Town, and H. Vorbrüggen, Medicinal Re¬ search Reviews S_, 1 (1985)]

Bei der Synthese der 6α-Carbacycline entstehen, wenn man die obere Kette über eine Wittig-Reaktion einführt, immer ca. 50 der biologisch potenten 5E- und ca. 50 % der biologisch fast inaktiven 5Z-Analoga.

Asymmetrische Horner-Emmons-Olefinierungen bzw. verwandte Re¬ aktionen zur Erzeugung der Doppelbindung wurden bisher nur vo Tömösközi und Janzso (Chem. Ind. 1962 , 2085) beschrieben, die (-) -Menthylphosphonoacetat-P ,P-diethylester mit 4-substituier ten Cyclohexanonen umsetzen. Die optischen Ausbeuten, die sie erhielten, waren jedoch sehr gering.

Ferner beschrieben Bestmann und Lienert [Angew. Chem. 8_1_, 751 (1969)] eine Synthese von optisch aktiven Benzylidencyclohexa nen aus 4-substituierten Cyclohexanonen und dem relativ schwe zugänglichen (R) -Benzyliden-methyl-phenyl-n-propylphospho an.

Hanessian und Mitarbeiter setzten außerdem 3- und 4-substitu- ierte Cyclohexanone mit chiralen Phcsphonamiden zur Einführung der optischen Aktivität um j. Amer. Chem. Soc. 106 , 5754 (1984)].

Schließlich erhielten Erdelmeier und Gais aus 7,7-Ethylen- dioxy- ^ bicyclo [3.3.θ] octan-3-on und lithiierten chiralen Sulfo- ximinen unsymmetrische Olefine [Angew. Chem. _98_, 912 (1986)] .

Es wurde nun überraschend gefunden, daß bei der Umsetzung von Bicyclo[3.3.0] octan-3-cn derivaten mit chiralen Phosphonaten die entsprechenden 2-(Bicyclo [3.3.0] octan-3-yliden) -essigsaure

derivate mit unerwartet hohem E- bzw. Z-Anteil entstehen.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von E/Z-Gemischen von 2-(Bicyclo [3.3.o] octan-3-yliden)-essig- säurederivaten der Formel I,

in denen entweder der E- oder der Z-Anteil überwiegt, worin

1 ^ H 3 2

R OCH 3 , O^H c , O-CH und, wenn R Wasserstoff

^CH 3 darstellt, den Rest OR 4 mit R4 in der Bedeutung eines

Wasserstoffs, Trialkylsilyls, Diphenyl-alkylsilyls, tert.-Butyl-methoxy-phenylsilyls, Trityls, Tetrahydro- pyranyls, C--C..-Aroyls oder C.-C fi -Acyls,

,

3 4 4

R Wasserstoff, -CH 2 OR mit R n der oben angege¬ benen Bedeutung oder -A-W-D-E-R , worin

A eine trans-CH=CH-, eine -CH=CBr- oder -C≡C-Gruppe ,

it J R„4 die Reste N/ ode >rr '/ mmi in der

0R4 OR 4 oben angegebenen Bedeutung,

D eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-7

C-Atomen oder eine verzweigkettige Alkylen¬ gruppe mit 2-7 C-Atomen,

E eine -CsC- , -CH=CR -, -O-R oder -S-R -Gruppe,

5 R eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen,

5 D-E-R eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 C-Atomen oder den Rest -CH 2 -O - Qι 12 '

R eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder Halogen ,

R 12 Wasserstoff, 4-Halogen oder 3-Trifluormethyl sein können,

R (+)- oder (-)-Menthyl, (+)- oder (-)-8-Arylmenthyl ,

(+)-8-Arylneomenthyl , (+)- oder (-) -trans-2-Aryl- cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen im cycloalkyl und mit Aryl als gegebenenfalls substituiertes Phenyl , 1- oder 2-Naphthyl oder 1-, 2- oder 9-Anthranyl, ge¬ gebenenfalls substituiertes Bornyl oder 3-Methoxy-1 , 3 ,5-estratrien-17ß-yl und

R Wasserstoff, Methyl, Ethinyl, 1 -Propinyl oder den

Rest -CaC-(CH -, )m-R 11 , worin m 2 - 20 und

R11 Wasserstoff, Azido, Amino, Methylammo,

Benzylamino, Carboxyl, Methoxycarbonyl,

Ethoxycarbonyl , Benzyloxycarbonyl, Hydroxy,

Cyano, Brom, Chlor oder Jod darstellen,

bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Bicyclo- [3.3.θ] octan-3-on der Formel II,

worin R 1 , R 2 , R 3 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem chiralen Phosphonat der Formel III,

worin

q X Sauerstoff oder den Rest -N(R )-, o

R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder 2 ,2 ,2-Trifluorethyl oder beide Reste R gemeinsam 1 ,2-Cyclohexyliden und

R Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl bedeuten und

7 R die oben angegebene Bedeutung hat,

in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels umsetzt.

4 Wenn R Trialkylsilyl oder Diphenyl-alkylsilyl bedeutet, so sind damit

Gruppen mit C.-C.-Alkyl im alkyl-Teil gemeint, wie z.B. Trimethylsilyl ,

Di ethyl-tert.-butyl-silyl, Triethylsilyl , Diphenyl-tert . -butyl- bzw.

-methylsilyl.

Die OH-Gruppe (für OR ) kann durch die dem Fachmann bekannten

Schutzgruppen geschützt werden.

R als C.-Cg-Acyl bedeutet Formyl , Acetyl, Propionyl, Butyryl,

Pentanoyl, Hexanoyl. Bevorzugt sind die C 2 -C.-Acyle.

R als C--C.. -Aroyl bedeutet Benzoyl, Naphthoyl, bevorzugt jedoch Benzoyl.

D als geradkettige Alkylengruppe mit 1-7 C-Atomen soll sein: methylen, ethylen, trimethylen, tetramethylen u.s.w.. Bevor¬ zugte geradkettige Alkylengruppen D sind die mit 2-4 C-Atomen. Für die verzweigte Alkylengruppen D mit 2-7 C-Atomen gilt ähn¬ liches. In Betracht kommen die Gruppen

-CH-, -CH -CH 2 -, -C(CH 3 ) 2 -CH„-, -CH-CH 2 -CH 2 - , -C ( CH 3 ) 2 -CH 2 -CH 2 - I I ^ I

3 CH 3 3

-CH-(CH 2 ) 3 -, -C(CH 3 ) 2 -(CH 2 ) 3 - u.s.w.. CH 3

Bevorzugte verzweigte Alkylengruppen D sind die mit 2-4 C-Ato¬ men in der Kette.

R 5 , R6 und R8 als Alkylgruppen mit 1 -6 C-Atomen sollen sein

Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl , n-Butyl , sek.-Butyl, Iso- butyl , tert.-Butyl, Pentyl , Hexyl. Bevorzugte Alkylgruppen R und R 6 sind die mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugte Alkylgruppen R8 sind die mit 1-3 C-Atomen.

5 DER als Cycloalkylgruppe mit 3-8 C-Atomen bedeutet Cyclopro- pyl, Cyclobutyl , Cyclopentyl, Cyclohexyl , Cycloheptyl, Cyclo- octyl. Bevorzugt sind die Gruppen mit 4-6 C-Atomen. Wenn R 12

Halogen bedeutet, so kommen Chlor und Brom in Frage. Unsub- stituiertes Phenyl soll für Aryl (als Substituent in den

7 Resten R ) bevorzugt sein.

Die chiralen Phosphonate III (wenn X = 0) werden durch Akti¬ vierung des Phosphonoessigsäure-P ,P-dimethylesters (Coutrot et al. r Synthesis 1978 , 133) mit DCC/DMAP [Neises und Steg¬ lich, Angew. Chem. 90_, 556 (1978)] bzw. mit Oxalylchlorid [Miyano und Dorn, J. Org. Chem. 31_, 268 (1972)] und anschlie¬ ßender Umsetzung der aktivierten Stufe mit den entsprechenden optisch aktiven Alkoholen dargestellt. Auch durch Erhitzen der Säuren mit den chiralen Alkoholen in Gegenwart von p-To- luolsulfonsäure-Hydrat am Wasserabscheider entstehen die ge¬ wünschten Produkte III. DMAP-katalysierte Umesterung von Tri- alkylphosphonoacetat mit asymmetrischen Alkoholen wie Phenyl- menthol führt ebenfalls zum Ziel [Hatekeyama et al. , Tetrahe¬ dron Lett. 28_, 2713 (1987)].

9 Die chiralen Phosphonate III mit X = N-R erhalt man durch Um¬ setzung von Methanphosphonsäuredichlorid mit den entsprechen¬ den Aminen in Gegenwart von Pyridin und anschließender Alky- lierung des entstandenen Produkts mit den entsprechenden Halo¬ genessigsäureestern.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich selektiv ent¬ weder (E)- oder (Z) -2-(Bicyclo [3.3.0] octan-3-yliden)-essig- säurederivate in hohen Ausbeuten darstellen. So vereinfachen sich aufwendige chromatographische Trennungen von (1 : 1 )-E/Z- Gemischen, die man nach den bisherigen Verfahren erhält.

Die selektiv hergestellten (E)-Ester der allgemeinen Formel IV ergeben bei der Reduktion, insbesondere mit DIBAH, die ent¬ sprechenden (E) -Allylalkohole V, die wichtige Zwischenprodukte für die Darstellung von chemisch und metabolisch stabilen 3-Oxa- carbacyclinen wie z.B. von Cicaprost und Eptaprost sind [vgl. W. Skuballa et al. , J. Med. Chem. 29_, 313 (1986)] .

IV

Diese beiden Wirkstoffe senken den Blutdruck und hemmen die Thrombozytenaggregation. Um ausgehend von V zu diesen biolo¬ gisch wirksamen Verbindungen zu kommen, schließt sich an die Reduktion von IV zu V eine Veretherung an, wie sie z.B. in DE-OS 3306123 beschrieben wird [vgl. auch W. Skuballa et al . , J. Med. Chem. 29_, 313 (1986)] .

Nach neueren synthetischen Arbeiten lassen sich die Derivate VI der Allylalkohole V, in denen X eine austretende Gruppe (X= Br, OTs, OMs, OAc) darstellt, mit metallorganischen Reagenzien wie z.B. Zn- bzw. Li-Organylen oder auch Grignard-Verbindungen in die entsprechenden Carbacycline VII überführen [vgl. E. Nakamura et al., Tetrahedron Lett. 2 , 337 (1987); Y. Tani- gawa et al. , J. Am. Chem. Soc. 9_9, 2361 (1977); G. Fouquet und M. Schlosser, Angew. Chem. 8_6_, 50 (1974)] .

VI VII

Bei der Umsetzung von II mit III sind die molaren Verhältnisse der Reaktionspartner variierbar. Als vorteilhaft erweist es sich jedoch, einen Überschuß des chiralen Phosphonats III ( be¬ zogen auf das Keton) sowie einen Unterschuß an Deprotonie- rungsmittel (bezogen auf das Phosphonat III) einzusetzen, da durch diese Maßnahmen die Bildung unerwünschter Isocarbacyc- linderivate (bei denen die exo-Doppelbindung in den 5-Ring ge¬ wandert ist) weitgehend unterdrückt wird.

Als Deprotonierungsmittel sind die dem Fachmann bekannten Ba¬ sen wie Alkalihydride, Alkaliamide, Kalium-tert.-butylat, Al¬ kalisalze des Hexamethyldisilazans , BuLi, LDA , KDA sowie Al¬ kalisalze asymmetrischer Basen wie z.B. (R,R)- oder (S,S)- Bis-(1-phenylethyD-a in [vgl. J.A. Marshall et al. , Tetrahe¬ dron Lett. 28_, 3323 (1987)] geeignet. Als besonders vorteil¬ haft für die Erzielung eines hohen E/Z-Verhältnisses erweisen sich kaliumhaltige Basen.

Die Umsetzung von II und III wird bei Temperaturen von -70°C bis +44°C, insbesondere bei -40°C bis +40°C durchgeführt.

Als Lösungsmittel für die Durchführung der Reaktion eignen sich übliche Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofura , Diethyl- ether, Toluol, Gemische aus Tetrahydrofuran und Toluol r 1 ,2- Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether.

Zur Bestimmung des E/Z-Verhältnisses werden die E/Z-2-(Bicyclo- [3.3.θ]octan-3-yliden)-essigsäureester entweder direkt gas- chromatographisch untersucht oder nach Reduktion mit DIBAH und anschließender Umsetzung mit N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-2 ,2,2- trifluoracetamid (MSTFA) ebenfalls gaschromatographisch bei Temperaturen zwischen 100 und 300 C C getrennt.

Beispiel 1

2- [(E,Z)-(1S,5S,6R,7R) -7-Hydroxy-6-( tert.-butyldiphenylsilyl- oxymethyl)-bicyclo [3.3. OJoctan-3-yliden] -essigsaure-(+)-8- phenylmenthylester

306 mg (0,8 mmol ) (+) -8-Phenylmenthylphosphonoacetat-P ,P-di- methylester werden in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Argon gelöst und auf +5°C gekühlt. Nach Zugabe von 67 mg (0,6 mmol) frisch im Vakuum sublimierten Kalium-tert. -butylat wird 10 min. bei 5°C gerührt und nach Kühlung auf -35°C eine Lösung von 204 mg (0,5 mmol) ( 1R,5S , 6R, 7R)-7-Hydroxy-6-( tert. -butyl- diphenylsilyloxymethyl)-bicyclo[3.3.0] octan-3-on in 2 ml was¬ serfreiem Toluol langsam zugetropft. Nach 90 h Rühren bei -30°C wird mit überschüssiger 0,5 N HCl versetzt und die resultie¬ rende Mischung in 100 ml Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit verdünnter HCl, ges. NaHC0 3 -Lösung und Sole gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase und Ab¬ dampfen des Lösungsmittels bleibt ein helles Öl zurück, das an¬ schließend an Si0 2 chromatographiert wird (Laufmittel Hexan/ Essigester), wobei 313 mg = 94 % homogenes Produkt erhalten wird. Da sich das E/Z-Verhältnis auf dieser Stufe nicht gas- chromatographisch bestimmen läßt, wird der Ester zum Alkohol reduziert (siehe nächstes Beispiel).

Beispiel 2

2- [(E,Z)-( 1 S,5S,6R,7R) -7-Hydroxy-6-(tert. -butyldiphenylsilyl- oxymethyl)-bicyclo [3.3.0] octan-3-yliden] -ethan-1 -ol

313 mg (0,471 mmol) des Esters aus Beispiel 1 werden in 6 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Bei 0°C werden unter Argon 2,3 ml einer 1 ,25 M DIBAH-Lösung in Toluol zugetropft. Nach 1 stündigem Rühren bei 0°C werden 0,5 ml Isopropanol und anschließend 0,5 m H 2 0 zugetropft. Nach 45 min. Rühren, Aufnehmen in Essigester und Trocknen der organischen Phase wird an Si0 2 (Laufmittel Hexan/Essigester) chromatographiert, wobei 120 mg = 58 % der

gewünschten Verbindung als öl isoliert werden. Nach Sily- lierung mit MSTFA wird das E/Z-Verhältnis gaschromatographisch (25 m Quarzkap. CPSil 19C3) mit 86 : 10 (neben 4 % Verunreini¬ gungen) bestimmt.

Beispiel 3

2- [(E, Z)-( 1 S ,5S ,6R, 7R) -7-Hydroxy-6-(tert.-butyldiphenylsilyl- oxymethyl)-bicyclo [3.3.0] octan-3-yliden] -essigsaure-(-)-8- phenylmenthylester

Molare Mengen, Ausführung und Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben. Anstelle des (+) -8-Phenylmenthylphosphonoacetat- P ,P-dimethylesters wird das Enantiomer, der (-)-8-Phenylmenthyl phosphonoacetat-P,P-dimethylester verwandt. Chromatographie an Si0 2 (Laufmittel Hexan/Essigester) ergibt 322 mg = 97 % der ge¬ wünschten Verbindung, die zur Bestimmung des E/Z-Verhältnisses reduziert wird (siehe nächstes Beispiel).

Beispiel 4

2- [(E ,Z)-( 1 S ,5S ,6R, 7R)-7-Hydroxy-6- (tert.-butyldiphenylsilyl- oxymethyl)-bicyclo [3.3.0] octan-3-yliden] ethan-1 -ol

Ausführung der Reduktion unter Verwendung von 322 mg (0,484 mmol) des Esters aus Beispiel 3. Molare Verhältnisse und Bedin¬ gungen entsprechen denen im Beispiel 2. Nach Chromatographie an Si0 2 (Laufmittel Hexan/Essigester) bleiben 138 mg = 65 % farbloses Öl zurück. Nach Silylieren der freien Hydroxylgruppen mit MSTFA wird das E/Z-Verhältnis gaschromatographisch mit 8 : 88 (neben 4 % Verunreinigungen) bestimmt (25 m Quarzkap. CP-Sil 19 CB) .

Beispiel 5

2- " (E,Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-6- [(3S, 4S )-3- (tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-nona-1 , 6-diinyl] - bicyclo [3.3. o] octan-3-ylidenJ -essigsaure- (+) -8-phenylmenthyl ester

306 mg (0,8 mmol) (+)-8-Phenylmenthylphosphonoacetat-P ,P-di- methylester werden mit 258 mg (0,5 mmol) ( 1 R,5S , 6S , 7R) -7- ( te t.-Butyldimethylsilyloxy)-6- [(3S,4S)-3-( tert.-butyldime¬ thylsilyloxy)-4-methyl-nona-1 , 6-diinyl]-bicyclo [3.3.0] octan- 3-on wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. 87 h bei -30°C rühren. Nach dem Aufarbeiten und Chromatographieren an Si0 2 (Laufmittel Hexan/Essigester) bleiben 370 mg = 95 % der ge¬ wünschten Verbindung als Öl zurück.

Beispiel 6

2-£(E,Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-( tert.-Butyldimethylsilyloxy) -6-[(3S, 4S)-3-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-nona-1 , 6-diiny]J- bicyclo [3.3.0] octan-3-yliden -ethan-1 -ol

335 mg (0,433 mmol) des Esters aus Beispiel 5 werden wie Bei¬ spiel 2 beschrieben mit 1 ,25 ml einer 1 ,2 M Lösung DIBAH in Toluol reduziert. Aufarbeiten und Chromatographieren an Si0 2 (Laufmittel Hexan/Essigester) ergibt 199 mg = 84 % farbloses Öl.

Nach Silylieren der primären Hydroxylgruppe mit MSTFA wird das E/Z-Verhältnis gaschromatographisch mit 80 : 20 bestimmt (25 CP Sil 8 CB) .

Beispiel 7

2 - ( E , Z ) - ( 1 S , 5 S , 6S , 7R ) -7- ( tert . -Butyldimethylsilyloxy ) -6 - [( 3S , 4S ) -3- ( tert . -butyldimethylsilyloxy ) -4-methyl-nona-1 , 6-diinylj - bicyclo- [3 . 3 . 0] octan-3-yliden -ess igsaure- ( - ) -8 -phenylmenthylest

Mengen, Versuchsdurchführung und -dauer wie Beispiel 5 be¬ schrieben. Anstelle des (+)-8-Phenylmenthylphosphonoacetat- -P ,P-dimethylesters wird hier das (-)-Enantiomere verwendet. Nach Aufarbeiten und Chromatographieren an Si0 2 (Laufmittel Hexan/Essigester) verbleiben 354 mg = 91 % der gewünschten Verbindung als Öl. Da die Substanz gaschromatographisch nicht zu untersuchen ist, wird der Ester reduziert (siehe Beispiel8).

Beispiel 8

2-- (E,Z)-( 1 S r 5S,6S, 7R) -7-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-6-[(3S, 4S)-3-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-nona-1 ,6-diinylJ - bicyclo- [3.3.θ]octan-3-yliden -ethan-1 -ol

Versuchsdurchführung und Aufarbeitung wie Beispiel 6 beschrie¬ ben. Es werden 316 mg (0,408 mmol) des Esters aus Beispiel 7 und 1 ,25 ml einer 1 ,2 M DIBAH-Lösung in Toluol verwendet. Nach Chromatographie an Si0 2 (Laufmittel Hexan/Essigester) bleiben 168 mg = 75 % zurück.

Gaschromatographie unter Bedingungen wie Beispiel 6 ergibt ein E/Z-Verhältnis von 20 : 78 (neben 2 % Verunreinigung).

Beispiel 9

2- [(E,Z) -(1 S ,5S ,6R, 7R) -7-Hydroxy-6-(tert.-butyldimethylsilyl¬ oxymethyl)-bicyclo [3.3.o] octan-3-yliden J -essigsaure-(+)-8- phenylmenthylester

306 mg (0,8 mmol) (+)-8-Phenylmenthylphosphonoacetat-P ,P-di- ethylester werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit 142 mg (0,5 mmol) (1R ,5S, 6R,7R) -7-Hydroxy-6-(tert.-butyldimethylsilyl oxymethyl)-bicyclo[3.3.0]octan-3-on umgesetzt. 115 h bei -30°C Aufarbeiten und Chromatographieren (Laufmittel Hexan/Essigeste wie üblich. Zurück bleiben 190 mg = 70 % der gewünschten Ver¬ bindung. Das Ξ/Z-Verhältnis beträgt nach gaschromatographische Bestimmung (25 m CP Sil 8 CB, Silylierung mit MSTFA) 91 : 4 (5 %Verunreinigu

Beispiel 1 0

2- [(E ,Z) -( 1 S ,5S , 6R, 7R) -7-Hydroxy-6-(tert. -butyldimethylsilyl- oxymethyl)-bicyclo[3.3.0] octan-3-yliden] -essigsaure-(-) -8- phenylmenthylester

306 mg (0,8 mmol) (- )-8-Phenylmenthylphosphonoacetat-P ,P-di- methylester werden wie beschrieben mit 142 mg (0,5 mmol) (1R, 5S , 6R, 7R)-7-Hydroxy-6-(tert.-butyldimethylsilyloxymethyl)- bicyclo [3.3.0] octan-3-on umgesetzt. 115 h bei -30°C. Wie üb¬ lich wird aufgearbeitet und chromatographiert (Laufmittel Hexan/Essigester). Es werden 194 mg = 72 % einheitliches Pro¬ dukt erhalten, dessen E/Z-Verhältnis nach Gaschromatographie (Bedingungen siehe Beispiel 9) 4 : 94 beträgt (2 % Verunrei¬ nigungen) .

Beispiel 11

2- [(E,Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-6-(tert . butyldimethylsilyloxymethyl)-bicyclo [3.3.0]octan-3-yliden] - essigsaure-(+) -8-phenylmenthylester

306 mg (0,8 mmol) (+) -8-Phenylmenthylphosphonoacetat-P ,P-di- ethylester werden mit 199 mg (0,5 mmol) ( 1R ,5S , 6R , 7R) -7- ( tert.-butyldimethylsilyloxy)-6-( tert. -butyldimethylsilyloxy¬ methyl)-bicyclo [3.3.0] octan-3-on unter den Bedingungen wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. 94 h Rühren bei -25°C. Nach Aufarbeiten und Chromatographieren wie beschrieben bleiben 310 mg = 94 % der gewünschten Verbindung zurück. Laut Gaschro¬ matographie (25 m CP Sil 8 CB) beträgt das E/Z-Verhältnis 78 : 22.

Beispiel 1 2

2[-(E,Z)-(1S,5S,6R,7R) -7-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-6-(tert. butyldimethylsilyloxymethyl)-bicyclo [3.3.o] octan-3-yliden] - essigsaure-(-)-8-phenylmenthylester

306 mg (0,8 mmol) (-)-8-Phenylmenthylphosphonoacetat-P ,P-di- methylester werden mit 199 mg (0,5 mmol) ( 1R,5S ,6R,7R) -7-tert. Butyldimethylsilyloxy)-6-(tert.-butyldimethylsilyloxymethyl) - bicyclo [3.3.o] octan-3-on wie beschrieben umgesetzt. 115 h Rühren bei -30°C. Nach Aufarbeiten und Chromatographie werden 299 mg = 91 % der gewünschten Substanz erhalten. Die Gaschro¬ matographie (25 m CP Sil 8 CB) zeigt ein E/Z-Verhältnis von 15 : 85 an.

Beispiel 13

2- [(E/Z) -( 1 S ,5S ,6R, 7R) -7-(tert. -Butyldimethylsilylox ) -6-(tert. butyldimethylsilyloxymethyl) -bicyclo[3.3.0] octan-3-yliden] - essigsaure-(-) -trans-2-phenyl-cyclohexylester

261 mg (0,8 mmol) (-)-trans-2-Phenyl-cyclohexylphosphonoacetat P ,P-dimethylester werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit 199 mg (0,5 mmol) (1R,5S ,6R,7R) -7-(tert.-Butyldimethylsilyloxy) 6-(tert.-butyldimethylsilyloxymethyl)-bicyclo [3.3.0]octan-3-on umgesetzt. Nach 87stündigem Rühren bei -30 °C, Aufarbeiten und Chromatographieren bleiben 280 mg = 93 % gewünschte Verbindung als helles Öl zurück. Die gaschromatographische Auftrennung ergibt ein E/Z-Verhältnis von 77 : 23 (25 m CP Sil 8 CB) .