Verfahren zur Herstellung von vitaminhaltigen festen Zubereitungen

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von vitaminhaltigen festen Zubereitungen durch Extrusion einer wir stoffhaltigen Polymerschmelze und anschließender Formgebung sowie Arzneiformen aus diesen Zubereitungen.

Die Herstellung von wirkstoffhaltigen Zubereitungen durch Schmelzextrusion ist allgemein bekannt.

In der US-A 4,801,460 wird die Herstellung von festen Arznei - formen durch Schmelzextrusion von Mischungen aus Wirkstoff und thermoplastischen N-Vinylpyrrolidon-Polymeren beschrieben. Als Wirkstoffe sind beispielsweise auch Vitamine genannt.

Viele Vitamine sind chemisch labile Substanzen, die schon durch Luftsauerstoff, Hitze und Wasserzutritt zersetzt werden (vgl. V. Bühler, "Vademecum for Vitamin Formulations" , Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart (1988), z.B. Seite 9) und insofern für einen thermischen Verarbeitungsprozeß wie die Schmelz- extrusion nicht unbedingt geeignet. In der US-A 4,880,585 ist zwar die Verarbeitung von Vitamine beschrieben, jedoch bestand hinsichtlich der Stabilität der Zubereitungen noch Raum für Ver¬ besserungen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein verbessertes Ver¬ fahren zur Herstellung von Vitamin-Zubereitungen zu finden.

Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von vitaminhaltigen festen Zubereitungen durch Extrusion einer vitaminhaltigen Polymerschmelze und anschließender Formgebung gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß als Matrixpolymer eine wasserlös¬ liche thermoplastische Hydroxypropylcellulose verwendet wird.

Die Herstellung der vitaminhaltigen Schmelze im Extruder erfolgt bevorzugt bei Temperaturen von 80 bis 110°C.

Als polymere Matrix für die vitaminhaltigen Zubereitungen wird erfindungsgemäß bevorzugt eine wasserlösliche, thermoplastisch verarbeitbare Hydroxypropylcellulose verwendet, die vorzugsweise einen molaren Substitutionsgrad von 3,0 bis 4,4 aufweist. "Mola¬ rer Substitutionsgrad" bezieht sich auf die durchschnittliche

Anzahl von Molen Propylenoxid, die pro Glucoseeinheit der Cellu- lose umgesetzt sind.

Die Hydroxypropylcellulosen können Schmelzviskositäten nach DIN 53735 im Bereich von 0,075 bis 54,8 g/10 min aufweisen.

Das Molekulargewicht der Hydroxypropylcellulose kann in breiten Bereichen variiert werden, je nachdem, ob eine langsamere oder eine schnellere Wirkstoff-Freisetzung gewünscht ist. Hochmoleku- lare Hydroxypropylcellulose mit Molekulargewichten im Bereich von 200.000 bis 1.500.000 eignen sich insbesondere zur Herstellung von Arzneiformen, bei denen eine langsame Wirkstoff-Freisetzung erwünscht ist, z.B. bei Retard-Formen, da sich die höher- molekularen Polymere weniger gut und nur unter Quellung in Wasser lösen.

Will man jedoch Arzneiformen mit einer schnelleren Wirkstoff- Freisetzung herstellen, so empfiehlt sich die Verwendung nieder¬ molekularer Polymere, die gut wasserlöslich sind, wobei in diesem Falle Hydroxypropylcellulosen mit einem Molekulargewicht von

60.000 bis 200.000, bevorzugt 60.000 bis 100.000 eingesetzt wer¬ den können.

Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Hydroxypropylcel- lulosen ist allgemein bekannt. Sie sind kommerziell erhältlich, beispielsweise unter dem Markennamen Klucel® (Fa. Aqualon) .

Der Anteil der Hydroxypropylcellulose an der Gesamtmenge der Arzneiform kann 5 bis 95 Gew.- , bevorzugt 15 bis 40 Gew.-% be- tragen.

Als Vitamine kommen erfindungsgemäß prinzipiell alle Vitamine in Betracht, da aufgrund der niedrigen Verarbeitungstemperaturen auch empfindliche Substanzen eingesetzt werden können. Vitamine im Sinne der Erfindung sind auch Provitamine oder Vitaminderi¬ vate.

Geeignete Vitamine sind demgemäß:

- Vitamin A-Gruppe

Retinol (Ai) , Dehydroretinol (A ₂ ) , Retinoide wie beispielsweise Vitamin-A-säure, Carotinoide wie z.B. ß-Carotin,

- Vitamin B-Gruppe

Thiamin (Bi) , Riboflavin (B ₂ ) , die B ₆ -Vitamine Pyridoxal, Pyri- doxamin und Pyridoxin, Cobalamine (Bι ) wie Cyanocobalamin, Bio- tin, Folsäure, Nicotinsäure, Nicotinamid, Pantothensäure,

- Vitamin C-Gruppe

Ascorbinsäure und deren physioligial verträglichen Salze wie beispielsweise Ascorbylpalmitat

- Vitamin D-Gruppe

Ergocalciferol (D ₂ ) , Colecalciferol (D ₃ ) , Provitamin D ₃ (7-Dehy- drocholesterin) , Provitamin D ₂ (Ergosterin)

- Vitamin E-Gruppe α-Tocopherol, Tocopherolacetat, γ-Tocopherol, Tocopherolsucci- nat

- Vitamin F (essentielle Fettsäuren) wie beispielsweise Linolensäure, Linolsäure oder Arachidon- säure,

- Vitamin K-Gruppe

Phyllochinon (Ki) , Menachinon 7 (K ₂ ) .

Es können auch Kombinationspräparate hergestellt werden.

Die Arzneiformen können die Vitamine in Mengen von 0,1 bis

95 Gew.-% enthalten, wobei sich die Dosierung zum einen nach der

Art der Vitamine, zum anderen nach der Verwendung richtet.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Arzneiformen noch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, sofern sie unter den Ver¬ arbeitungsbedingungen thermisch stabil und mit den eingesetzten Vitaminen kompatibel sind, z.B. Füllstoffe, Schmiermittel, Weich- macher, Stabilisatoren, Farbstoffe oder Pigmente, Sprengmittel, Konservierungsmittel der Geschmackstoffe. Geeignete Füllstoffe sind beispielsweise organische Verbindungen wie Lactose, Sorbit oder Mannit oder anorganische Stoffe wie Kieselsäure oder Sili- cate. Gut wasserlösliche Füllstoffe wie Xylit, Isomalt, Lactose, Sorbit oder Mannit eignen sich beispielsweise zur Herstellung von Zubereitungen mit beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung.

Der Anteil an Füllstoffen in der Zubereitung richtet sich nach der Wirkstoff-Dosierung. Bei Wirkstoffen mit niedriger Dosierung kann erfindungsgemäß durch höhere Füllstoffanteile ein höheres Tablettengewicht erzielt werden, ohne daß die thermoplastische Verarbeitbarkeit beeinträchtigt wird. Bei sehr niedrig zu dosie-

renden Werkstoffen kann die Füllstoffmenge bis zu circa 90 Gew.-% betragen.

Als weitere pharmazeutische Hilfsstoffe können Fließregulierungs- mittel wie beispielsweise die Mono-, Di- und Triglyceride der langkettigen Fettsäuren wie Cι ₂ -, Cι -, Cι ₆ - und Ciβ-Fettsäure oder Wachse wie Carnaubawachs in den üblichen Mengen verwendet werden.

Als Weichmacher seien z.B. neben niedermolekularen Polyalkylen- oxiden wie Polyethylenglykol, Polypropylenglykol und Polyethylen- propylenglykol auch mehrwertig Alkohole wie Propylenglykol, Gly- cerin, Pentaerythrit und Sorbit sowie Natriumdiethylsulfosucci- nat, Mono-, Di- und Triacetat des Glycerin und Polyethylenglykol- stearinsäureester genannt, sofern diese Stoffe keine Inkompatibi- lität mit den jeweils eingesetzten Vitaminen zeigen. Dabei liegt die Menge an Weichmacher bei ca. 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%.

Als Schmiermittel seien z.B. Glycerinmonostearat und andere Glycerin-Mono- und Diester sowie Stearate von Aluminium, Mag¬ nesium oder Calcium sowie Talkum und Silikone genannt, wobei ihre Menge bei ca. 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-% liegt.

Besonders bevorzugt sind vitaminhaltige Arzneiformen, die als Formentrennmittel und Hilfsmittel zur Beeinflussung der Plasti¬ zität der Schmelze Lipide enthalten.

Als Lipide kommen erfindungsgemäß Mono-, Di- und Triglyceride von natürlich vorkommenden Fettsäuren in Betracht, beispiels¬ weise Glycerolmonostearat, Glyceroldistearat, Glyceroltristearat, Glyceroltripalmitat, Glyceroltrimyristat, Glyceroltribehenat, Glycerolpalmitylstearylester oder Glyceridgemische wie sie in natürlichen Ölen vorkommen, vorzugsweise hydriertes Rizinusöl.

Weiterhin eignen sich auch Ceramide für diesen Zweck.

Bevorzugte Lipide sind vor allem Phospholipide, wobei Phosphogly- ceride wie Lecithine besonders bevorzugt sind. Ganz besonders be- vorzugt sind hydrierte Lecithine wie Soja- und Eilecitin.

Die Lipide können in Mengen von 0,1 - 10 Gew. -%, bezogen auf die Gesamtmenge der wirkstoffhaltigen Zubereitungen, verwendet wer¬ den, bevorzugt sind 1 bis 5 Gew. -%.

Als Stabilisatoren seien beispielsweise Lichtstabilisatoren, Antioxidantien, Radikalf nger und Stabilisatoren gegen mikrobiel- len Befall genannt, die in den üblichen Mengen eingesetzt werden können.

Zur Aromatisierung und Süßung, beispielsweise für die Anwendung als Lutschtablette, können natürliche, naturidentische oder künstliche Aromen und Süßstoffe wie z.B. Cyclamat, Aspartam, Neo- hesperidin oder Saccharin-Natrium oder deren Gemische eingesetzt werden.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Vi¬ tamine entweder direkt als physikalische Mischung mit dem Matrix¬ polymer geschmolzen werden oder mit der bereits vorliegenden Polymerschmelze gemischt werden. Die letztere Vorgehensweise emp¬ fiehlt sich besonders für sehr temperaturempfindliche Vitamine.

Es ist möglich, die Hilfsstoffe in die Schmelze aus Wirkstoffen und Polymeren zu mischen. Ferner können die Hilfsstoffe zusammen mit dem Wirkstoff in die Polymerschmelze eingearbeitet werden. Außerdem können Gemische aus Hilfsstoffen, dem Wirkstoff und den Polymeren direkt verschmolzen werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt das Aufschmelzen des Matrixpolymeren und die Vermischung mit Wirkstoffen und Hilfsmit¬ teln bei Temperaturen von 50 bis 150°C, bevorzugt 80 bis 110°C in einem Doppelschneckenextruder.

Die den Extruder verlassende vitaminhaltige Schmelze kann, wie in der US-A 4,880,585 beschrieben, direkt über gegenläufige Formwal¬ zenpaare zu Tabletten gepreßt werden. Andererseits sind auch Ver¬ fahren zur Herstellung kleiner Partikel (Pellets) möglich, z.B. durch Einsatz des Heißabschlagverfahrens (Extrusion der Schmelze durch dünne Bohrungen; Zerschneiden der Extrudat-Stränge direkt vor der Düsen-Lochplatte durch rotierende Messer zu Pellets) . Weiterhin ist es möglich, die Schmelze nach Verlassen des Extru¬ ders abkühlen zu lassen und erst nach Abkühlung und Aushärtung mit geeigneten Mühlen zu Granulaten oder Pulvern zu zermahlen. Derartige Pellets, Granulate oder Pulver eignen sich z.B. zum Ab- füllen in Hartgelatine-Steckkapseln, aber auch als Vorstufe für einen nachgeschalteten Tablettier-Preßvorgang.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur Herstel¬ lung von Vitaminpräparaten, die oxidations- und temperatur- empfindliche Vitamine, Provitamine oder Vitaminderivate enthal¬ ten. Durch das Einschmelzen der Vitamine in die Polymer-Matix

werden oxidative Zersetzungen (Luftsauerstoff!) minimiert, da die erkaltete Schmelze nicht porös ist.

So läßt sich Ascorbinsäure weitgehend zersetzungsfrei verarbei- 5 ten, was im Hinblick auf die bekannte Temperaturempfindlichkeit dieser Substanz überraschend war. Auch ß-Carotin läßt sich her¬ vorragend verarbeiten, ohne daß eine nennenswerte Isomerisierung stattfindet. Die Lagerstabilitäten der erfindungsgemäßen Formu¬ lierungen waren ebenfalls gut; nach dreimonatiger Lagerung bei 10 30°C waren beispielsweise keine Verluste an Vitaminen festzu¬ stellen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Vitaminpräparate können für pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zwecke eingesetzt wer-

15 den. Sie eignen sich auch zum "Vitaminisieren" von Lebensmitteln, beispielsweise als Trinklösung durch Einstreuen entsprechender Granulate oder Pulver in Wasser, andere Getränke oder in Speisen. Weiterhin können Carotinoide enthaltende Zusammensetzungen auch zum Färben von Lebensmitteln eingesetzt werden. Ein weiteres An-

20 Wendungsgebiet ist die Tierernährung.

Beispiele 1 bis 10

Alle Versuche wurden in einem Doppelschneckenextruder 25 (ZSK-40-Extruder, Fa. Werner und Pfleiderer, Stuttgart) durchge¬ führt. Der Extruder beinhaltete 4 beheizbare Schüsse, auch der Extruderkopf und die Breitschlitzdüse waren separat beheizbar. Die eingestellten Temperaturen sind der Tabelle zu entnehmen. Die extrudierte Schmelze wurde in Form eines 12 bis 14 cm breiten 30 Bandes über eine Breitschlitzdüse ausgetragen und anschließend in einem Formkalander, der aus einem gegenläufig rotierenden Form- walzenpaar (kühlbar) besteht, direkt zu Tabletten gepreßt. Die Tabletten besaßen eine längliche, stäbchenförmige Gestalt (Oblon- Tabletten) . Die in der Tabelle aufgelisteten Rohstoffe wurden zu- 35 vor in einem Rhönradmischer gemischt und als Mischung in den Ex ^¬ truder über eine Dosierwaage mit Leistungen von 20 bis 30 kg/h eingetragen. Die Drehzahl der Extruder-Förderschnecke lag in al ^¬ len Fällen bei 100 bis 150 U/min.

40 In den Beispielen wurden unter anderem die folgenden Einsatz- Stoffe verwendet:

a) Klucel® EF. Hydroxypropylcellulose (Fa. Aqualon) , molarer Substitutionsgrad 3,0 - 4,4 45 b) Ascorbinsäure: Vitamin C (kristalline Ware), Fa. BASF AG

c) Tocopherolacetat: Vitamin E-Präparation "SD-50" (Fa. BASF AG; 50 %ige Formulierung von Toxopherolacetat auf wasserlöslichem Träger) d) Betacarotin: Reinsubstanz (Pulver) , Fa. Merck oder 10 Gew. -%ige CWD-Formulierung (BASF AG) e) Mannit: Fa. Merck f) Reinlecithin: Sternpur PM (Fa. Stern) g) Isomalt: Palatinit®, Fa. Palatinit, Mannheim

Beispiel 11

Der Vitamin-C-Gehalt einer Probe gemäß Beispiel 3 wurde wenige Tage nach der Herstellung mit Hilfe einer HPLC-Methode (isokrati- sches System) analysiert. Der gefundene Istwert betrug 41,46 Gew.-% (Sollwert: 41,66 Gew.-%), es wurden keinerlei Neben¬ produkte beobachtet. Die gefundenen Ist-Werte für das Beta-Caro- tin betrugen 3,8 Gew.-% (Soll: 3,34 Gew.-%), davon waren 90,7 % all-trans-Betacarotin.

Beispiel 12

Analog zu den Beispielen 1 - 10 wurde die folgende Mischung verarbeitet (die Zahlenangaben zu den Einsatzstoffen bedeuten jeweils Gew. -%) .

Die vitaminhaltigen Tabletten gemäß Beispiel 12 wurden mit Hilfe der Reversed-Phase Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter¬ sucht.

Im Chromatogramm wurden keine typischen thermischen Vitaminzer¬ setzungsprodukte gefunden.

Tabelle

S

⁺ » [°C]