PROCESS FOR PRODUCING WITHANOLIDE - MEIJI DAIRIES CORPORATION

Title:

PROCESS FOR PRODUCING WITHANOLIDE

Document Type and Number:

WIPO Patent Application WO/2008/136199

Kind Code:

A1

Abstract:

A process for producing a compound represented by the following formula (2): (2) (wherein R1 means hydrogen, methyl, or CH2OH; R2 means hydrogen or methyl; R3 means hydrogen or hydroxy; R4 means hydrogen or hydroxy; and R5 means hydroxy, a sugar chain, or a protective group) or a salt of the compound. The process comprises subjecting a compound represented by the following formula (1): (1) (wherein R1 to R5 have the same meanings as the R1 to R5 in the formula (2)) to a cyclization metathesis reaction in the presence of a catalyst.

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Inventors:

NEMOTO, Hideo (University of Toyama 2630, Sugitani, Toyama-sh, Toyama 94, 9300194, JP)
根本英雄 (〒94 富山県富山市杉谷２６３０番地富山大学薬学部内 Toyama, 9300194, JP)
MATSUYA, Yuji (University of Toyama 2630, Sugitani, Toyama-sh, Toyama 94, 9300194, JP)
松谷裕二 (〒94 富山県富山市杉谷２６３０番地富山大学薬学部内 Toyama, 9300194, JP)

Application Number:

JP2008/051481

Publication Date:

November 13, 2008

Filing Date:

January 31, 2008

Export Citation:

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Assignee:

MEIJI DAIRIES CORPORATION (2-10, Shinsuna 1-chome Koto-k, Tokyo 08, 1368908, JP)
明治乳業株式会社 (〒08 東京都江東区新砂１丁目２番１０号 Tokyo, 1368908, JP)
NEMOTO, Hideo (University of Toyama 2630, Sugitani, Toyama-sh, Toyama 94, 9300194, JP)
根本英雄 (〒94 富山県富山市杉谷２６３０番地富山大学薬学部内 Toyama, 9300194, JP)
MATSUYA, Yuji (University of Toyama 2630, Sugitani, Toyama-sh, Toyama 94, 9300194, JP)

International Classes:

C07J75/00; B01J31/24; C07J17/00; C07J9/00; C07J75/00; B01J31/16; C07J17/00; C07J9/00

Attorney, Agent or Firm:

SHIMIZU, Hatsushi (Kantetsu Tsukuba Bldg. 6F, 1-1-1 Oroshi-machi, Tsuchiura-sh, Ibaraki 47, 30008, JP)

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Claims:

下記式(1)
(式中、R ₁ は、水素原子、メチル基またはCH ₂ OHを意味し;R ₂ は、水素原子またはメチル基を意味し;R ₃ は、水素原子または水酸基を意味し;R ₄ は、水素原子または水酸基を意味し;R ₅ は、水素原子、糖鎖または保護基を意味する。)で表される化合物と触媒とを共存させて、閉環メタセシス反応を行う、下記式(2)
(式中、R ₁ ~R ₅ は式(1)のR ₁ ~R ₅ と同意義を示す。)で表される化合物またはその塩の製造方法。

前記式(1)で表される化合物またはその塩が、下記式(3)
(式中、R ₂ ~R ₅ は請求項1に記載のR ₂ ~R ₅ と同意義を示す。)で表される化合物と、下記式(4)
(式中、R ₁ は請求項1に記載のR ₁ と同意義を示し、Xはハロゲン原子を意味する。)で表される化合物とを反応させて得られる、請求項1に記載の製造方法。

前記保護基が「-TBS」である、請求項1または2に記載の製造方法。

前記糖鎖が「- ¹ glc ⁶ - ¹ glc、」である、請求項1~3のいずれかに記載の製造方法。

前記R ₁ ~R ₅ が以下の(a)~(d)のいずれかの組合せからなる、請求項1~4のいずれかに記載の製造方法;
(a)R ₁ =CH ₂ OH、R ₂ =メチル基、R ₃ =水素原子、R ₄ =水酸基、R ₅ =- ¹ glc ⁶ - ¹ glc、
(b)R ₁ =メチル基、R ₂ =メチル基、R ₃ =水酸基、R ₄ =水酸基、R ₅ =- ¹ glc ⁶ - ¹ glc、
(c)R ₁ =CH ₂ OH、R ₂ =メチル基、R ₃ =水素原子、R ₄ =水酸基、R ₅ =水素原子、および
(d)R ₁ =水素原子、R ₂ =水素原子、R ₃ =水素原子、R ₄ =水素原子、R ₅ =-TBS。

前記触媒が第一世代グラブズ触媒である、請求項1~5のいずれかに記載の製造方法。

Description:

ウィタノライド類の製造方法

本発明は、ウィタノライド類の製造方法� ��関する。

ウィタノライド類は、Withania, Acnistus(Dunal ia), Physalis, Nicandra, Datura類等に属するナス� �の植物より単離されうるδ-ラクトンを有す� �エルゴスタン系のステロイドである。

ウィタノライド類は、ウィタフェリンA、ウィタノライドD、ウィタノライドE、ソミノ� ��等さまざまな誘導体があり、いくつかのウ� ��タノライド類は、抗腫瘍作用や昆虫に対す� ��摂食阻害作用を有することが知られている� ��ウィタノライド類は天然から得られる量は� ��常に微量であり、従来から種々の合成方法� ��開発されてきた。

具体的には、たとえば、ステロイド性エ� ��キシドを原料とし、フェニルチオラクトン� ��を合成中間体とするウィタフェリンA、およびデオキシウィタフェリンAの合成方法、(非� ��許文献1)、α-フェニルチオラクトン体を原� �とし、チオフェニル基のアルキル化、アリ� �スルホキシド-スルフェナート転移反応を利� ��したウィタフェリンA、およびデオキシウィタフェリンAの合成方法(非特許文献2)、プレ� �ネノロンを原料とし、γカップリング反応、アリルスルホキシド-スルフェナート転位反� �を利用したウィタノライドDの合成方法(非特許文献3)、ステロイド性ジアセテートを原料� ��し、ヘテロディールスアルダー反応等を利� ��したウィタノライドEの合成方法(非特許文� �4)、20-カルボキシアルデヒドを原料とし、フリルカルビノール体を合成中間体としたウィタノライド側鎖の合成方法(非特許文献5)などが開示されている。

しかしながら従来の合成方法は、いずれ� ��工程数が多く、収率も低いため、より効率� ��なウィタノライド類の製造方法の開発が望� ��れていた。

N. Ikekawa, et al., Chem. Lett., pp.491-494, 19 82. N. Ikekawa, et al., Tetrahedron Lett., Vol.23, No.45, pp.4725-4728, 1982. N. Ikekawa, et al., J. Chem. Soc., Perkin Tran s. 1., pp.449-454, 1984. P. Grieco, et al., J. Am. Chem. Soc., 1991, 1 13, 1057-1059. T. Honda, et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 293 0-2934.

本発明の課題は、ウィタノライド類を効� ��的に合成することができる新規な製造方法� ��開発することにある。

本発明者らは、前記の課題を解決すべく� ��意研究を行ったところ、ステロイド骨格の� ��鎖部分に閉環メタセシス反応を適用するこ� ��により、効率的に側鎖上にラクトン環を形� ��させ、ウィタノライド類を容易に製造でき� ��ことを見出した。

すなわち、本発明は以下を含む。
〔1〕下記式(1)
(式中、R ₁ は、水素原子、メチル基またはCH ₂ OHを意味し;R ₂ は、水素原子またはメチル基を意味し;R ₃ は、水素原子または水酸基を意味し;R ₄ は、水素原子または水酸基を意味し;R ₅ は、水素原子、糖鎖または保護基を意味する。)で表される化合物と触媒とを共存させて� �閉環メタセシス反応を行う、下記式(2)
(式中、R ₁ ~R ₅ は式(1)のR ₁ ~R ₅ と同意義を示す。)で表される化合物または� �の塩の製造方法。
〔2〕前記式(1)で表される化合物またはその� �が、下記式(3)
(式中、R ₂ ~R ₅ は〔1〕に記載のR ₂ ~R ₅ と同意義を示す。)で表される化合物と、下� �式(4)
(式中、R ₁ は〔1〕に記載のR ₁ と同意義を示し、Xはハロゲン原子を意味す� �。)で表される化合物とを反応させて得られ� ��、〔1〕に記載の製造方法。
〔3〕前記保護基が「-TBS」である、〔1〕または〔2〕に記載の製造方法。
〔4〕前記糖鎖が「- ¹ glc ⁶ - ¹ glc、」である、〔1〕~〔3〕のいずれかに記載の製造方法。
〔5〕前記R ₁ ~R ₅ が以下の(a)~(d)のいずれかの組合せからなる� �〔1〕~〔4〕のいずれかに記載の製造方法;
(a)R ₁ =CH ₂ OH、R ₂ =メチル基、R ₃ =水素原子、R ₄ =水酸基、R ₅ =- ¹ glc ⁶ - ¹ glc、
(b)R ₁ =メチル基、R ₂ =メチル基、R ₃ =水酸基、R ₄ =水酸基、R ₅ =- ¹ glc ⁶ - ¹ glc、
(c)R ₁ =CH ₂ OH、R ₂ =メチル基、R ₃ =水素原子、R ₄ =水酸基、R ₅ =水素原子、および
(d)R ₁ =水素原子、R ₂ =水素原子、R ₃ =水素原子、R ₄ =水素原子、R ₅ =-TBS。
〔6〕前記触媒が第一世代グラブズ触媒であ� �、〔1〕~〔5〕のいずれかに記載の製造方法� �
〔7〕下記工程1~8;
(式中、R ₁ ~R ₅ は〔1〕に記載のR ₁ ~R ₅ と同意義を示す。)を含む、〔1〕~〔6〕に記� �の製造方法。

[発明の実施の形態]
本発明は、触媒を利用した閉環メタセシス� ��応により下記式(1)
(式中、R ₁ は、水素原子、メチル基またはCH ₂ OHを意味し;R ₂ は、水素原子またはメチル基を意味し;R ₃ は、水素原子または水酸基を意味し;R ₄ は、水素原子または水酸基を意味し;R ₅ は、水素原子、糖鎖または保護基を意味する。)で表される化合物から、下記式(2)
(式中、R ₁ ~R ₅ は式(1)のR ₁ ~R ₅ と同意義を示す。)で表される化合物または� �の塩(ウィタノライド類)を合成する新規な製造方法を提供するものである。

本明細書において、「糖鎖」とは、グル� ��ースなどの各種の糖がグリコシド結合によ� ��て結合した基のことをいう。

前記式(1)および式(2)で表される化合物のR ₅ が糖鎖の場合、該糖鎖は、「- ¹ glc ⁶ - ¹ glc」が好ましい。なお、「glc」とはグルコースを意味し、「- ¹ glc ⁶ - ¹ glc」とは、一のグルコースの1位と式中の3位� ��炭素原子に結合した酸素原子とが結合し、� ��グルコースの6位と他のグルコースの1位と� �1,6結合した基を意味する。

本明細書における保護基には、水酸基の� ��護基として一般的に利用されるものが挙げ� ��れる。このような保護基として具体的には� ��たとえばt-ブチルジメチルシリル(TBS)基、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES )基、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基など� �シリルエーテル系保護基、ベンジル(Bn)基、p -メトキシベンジル(PMB)基などのエーテル系保護基、メトキシメチル(MOM)基、2-メトキシエ� �キシメチル(MEM)基、テトラヒドロピラニル(TH P)基などのアセタール系保護基、アセチル基� ��ピバロイル基、ベンゾイル基などのアシル� ��保護基などが挙げられる。

前記式(1)および式(2)で表される化合物のR ₅ が保護基の場合、該保護基は、シリルエーテル系保護基が好ましく、シリルエーテル系保護基のうちでは、TBS基が好ましい。

前記式(1)および(2)で表される化合物の置換� ��としては、以下の(a)~(d)のいずれかの組合せが好ましい;
(a)R ₁ =CH ₂ OH、R ₂ =メチル基、R ₃ =水素原子、R ₄ =水酸基、R ₅ =- ¹ glc ⁶ - ¹ glc、
(b)R ₁ =メチル基、R ₂ =メチル基、R ₃ =水酸基、R ₄ =水酸基、R ₅ =- ¹ glc ⁶ - ¹ glc、
(c)R ₁ =CH ₂ OH、R ₂ =メチル基、R ₃ =水素原子、R ₄ =水酸基、R ₅ =水素原子、および
(d)R ₁ =水素原子、R ₂ =水素原子、R ₃ =水素原子、R ₄ =水素原子、R ₅ =-TBS。
なお、(a)あるいは(b)の場合、R ₅ のglcどうしの結合はβ結合であることがより� ��ましい。

前記式(1)、式(2)および後述する式(3)で表� ��れる化合物における22位の立体配置は限定� �れないが、R体が好ましい。

前記閉環メタセシス反応で利用される触媒� ��特に限定されないが、たとえば第一世代グ� ��ブス触媒;
(式中、Cyはシクロヘキシル基を意味する。)� �第二世代グラブス触媒;
(式中、Cyはシクロヘキシル基を意味する。)� �たはシュロック触媒などが挙げられる。こ� �らのうちでは、第一世代グラブス触媒が好� �しい。

前記式(1)で表される化合物に前記触媒を� ��いることにより、温和な条件、高収率で前� ��式(2)で表される化合物を合成することがで� ��る。

前記「塩」とは、本明細書中に記載され� ��化合物のナトリウム塩、カリウム塩などの� ��ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ� ��塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウ� ��塩、またはトリメチルアミン塩、トリエチ� ��アミン塩、N,N-ジイソプロピルエチルアミン塩などの有機塩基塩を意味する。

本明細書において、「閉環メタセシス反� ��」とは、分子内の2種類のオレフィンから二重結合の切断、生成を経て環状オレフィンを生成する触媒反応のことをいう。

前記閉環メタセシス反応は溶媒中で行うこ� ��ができる。溶媒は、無極性溶媒が好ましい� ��無極性溶媒のうちではCH ₂ Cl ₂ 、トルエンまたは1,2-ジクロロエタンが好ま� �く、これらのうちではCH ₂ Cl ₂ がより好ましい。

前記閉環メタセシス反応の反応温度は、� ��常15~40℃であり、より好ましくは室温で行� �ことができる。また、前記閉環メタセシス� �応の反応時間は、通常1~24時間であり、4~6時� ��が好ましい。

前記式(1)で表される化合物に閉環メタセ� ��ス反応を適用することにより効率的かつ高� ��率に前記式(2)で表される化合物またはその� ��を製造することができる。また、本発明の� ��造方法は、温和な条件で反応を進めること� ��でき、単離も容易であるため、工業的な利� ��にも優れている。

本発明の別の態様としては、下記式(3)
(式中、R ₂ は、水素原子またはメチル基を意味し;R ₃ は、水素原子または水酸基を意味し;R ₄ は、水素原子または水酸基を意味し;R ₅ は、水素原子、糖鎖または保護基を意味する。)で表される化合物と、下記式(4)
(式中、R ₁ は、水素原子、メチル基またはCH ₂ OHを意味し;Xはハロゲン原子を意味する。)で� ��される化合物とを反応(エステル化)させる� �とによる、下記式(1)
(式中、R ₂ ~R ₅ は、前記式(3)に記載のR ₂ ~R ₅ を示し、R ₁ は、前記式(4)に記載のR ₁ と同意義を示す。)で表される化合物または� �の塩の製造方法を提供することである。

前記式(3)で表される化合物のR ₅ が糖鎖の場合、該糖鎖は、「- ¹ glc ⁶ - ¹ glc」が好ましい。

前記式(3)で表される化合物のR ₅ が保護基の場合、該保護基は、シリルエーテル系保護基が好ましく、シリルエーテル系保護基のうちでは、TBS基が好ましい。

前記式(3)および(4)で表される化合物の置換� ��としては、以下の(a)~(d)のいずれかの組合せが好ましい;
(a)R ₁ =CH ₂ OH、R ₂ =メチル基、R ₃ =水素原子、R ₄ =水酸基、R ₅ =- ¹ glc ⁶ - ¹ glc、
(b)R ₁ =メチル基、R ₂ =メチル基、R ₃ =水酸基、R ₄ =水酸基、R ₅ =- ¹ glc ⁶ - ¹ glc、
(c)R ₁ =CH ₂ OH、R ₂ =メチル基、R ₃ =水素原子、R ₄ =水酸基、R ₅ =水素原子、および
(d)R ₁ =水素原子、R ₂ =水素原子、R ₃ =水素原子、R ₄ =水素原子、R ₅ =-TBS。
なお、(a)あるいは(b)の場合、R ₅ のglcどうしの結合はβ結合であることがより� ��ましい。

前記式(4)で表される化合物におけるハロ� ��ン原子としては、F、Cl、Br、Iが挙げられ、� ��れらのうちではClが好ましい。

式(3)で表される化合物に式(4)で表される� ��合物を反応させる前記エステル化反応には� ��塩基を用いることができる。塩基として好� ��しくはジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミンや、ピリジン類などが挙げられ、これらのうちではDIPEAがより好ましい。

前記エステル化反応には溶媒を使用するこ� ��ができる。溶媒は、無極性溶媒が好ましく� ��無極性溶媒のうちではCH ₂ Cl ₂ 、トルエンまたはTHFがより好ましい。

前記エステル化反応の反応温度は、通常0 ~30℃であり、好ましくは室温である。また、前記エステル化反応の反応時間は、通常1~10� �間であり、2~4時間がより好ましい。

前記エステル化反応を利用することによ� ��、効率的に閉環メタセシス反応の前駆体で� ��る前記式(1)で表される化合物を製造するこ� ��ができる。

本発明の別の態様は、トランスデヒドロア� ��ドロステロンまたはその誘導体を原料とし� ��ウィタノライド類の製造方法である。
該製造方法は、たとえば、以下のスキームA に沿って実施することができる。

前記スキームAにおいて、R ₁ は、水素原子、メチル基またはCH ₂ OHを意味し、R ₂ は、水素原子またはメチル基を意味し、R ₃ は、水素原子または水酸基を意味し、R ₄ は、水素原子または水酸基を意味し、R ₅ は、水素原子、糖鎖または保護基を意味する。

前記スキームAにおける第一工程は、化合物 (5)の3位の水酸基にR ₅ を導入する工程である。

R ₅ として糖鎖を導入する場合、該糖鎖は、「- ¹ glc ⁶ - ¹ glc」が好ましい。また、糖鎖の導入は、たとえば第4版実験科学講座26巻pp267-354(伊藤幸成� �小川智也著、日本化学会編(丸善)1992)に記載� ��方法により行うことができる。

R ₅ として保護基を導入する場合、該保護基は、その後の反応に影響を与えなければ特に限定されないが、トリメチルシリル(TMS)基、トリ� ��チルシリル(TES)基、t-ブチルジメチルシリル (TBS)基、トリイソプロピルシリル(TIPS)基また� ��t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基などのシ� ��ルエーテル系保護基、ベンジル(Bn)基、p-メ� ��キシベンジル(PMB)基などのエーテル系保護� �、メトキシメチル(MOM)基、2-メトキシエトキ� ��メチル(MEM)基、テトラヒドロピラニル(THP)基などのアセタール系保護基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基などのアシル系保護基を導入することができる。これらのうちでは、シリルエーテル系保護基が好ましく、シリルエーテル系保護基のうちでは、TBS基が好ましい。

第一工程における保護基の導入は、たと� ��ば「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (第2版、John Wiley & Sons 1991)」� ��記載の方法により行うことができる。

具体的には例えば、式(5)で表される化合物� ��R ₅ -L(式中、R ₅ は前記と同意義を示し、Lは脱離基を意味す� �。)を加えることにより式(6)で表される化合� ��を合成することができる。脱離基として好� ��しくはトリフルオロメタンスルホニルオキ� ��(OTf)基である。

前記スキームAにおける第二工程は、化合物 (6)の17位のカルボニル基をオレフィンに変換� ��る工程であり、たとえば、対応するリンイ� ��ドを用いたウィッティッヒ反応により得る� ��とができる。リンイリドとしては、Ph ₃ P ⁺ CH(R ₃ )CH ₃ Br ^- (式中、R ₃ は水素原子または保護された水酸基を意味する。)が好ましく、Ph ₃ P ⁺ CH ₂ CH ₃ Br ^- がより好ましい。また、第二工程では、t-ブ� ��キシカリウム(t-BuOK)、n-ブチルリチウム(n-BuL i)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)など� �塩基を用いることができる。

第二工程で使用される溶媒としては、THF� ��たはエーテル(ジエチルエーテル)などの無� �性溶媒などが挙げられ、これらのうちではTH Fを好ましく用いることができる。

第二工程の反応温度は、通常0~100℃であ� �。また、反応時間は、通常12~48時間であり、好ましくは13~26時間である。反応は還流させ� ��行うことが好ましい。

前記スキームAにおける第三工程は、化合物(7)を化合物(8)に変換する工程であり、たとえば、ホルムアルデヒドやパラホルムアルデヒドを利用したエン反応を用いることにより得ることができる。

第三工程では、ジメチルアルミニウムクロ� ��ド(Me ₂ AlCl)やジエチルアルミニウムクロリド(Et ₂ AlCl)を試薬として用いることができる。

第三工程で使用される溶媒としては、CH ₂ Cl ₂ 、トルエンなどの無極性溶媒などが挙げられ、これらのうちでは、CH ₂ Cl ₂ を好ましく用いることができる。

第三工程の反応温度は、通常-78~0℃であ� �、-78~-40℃が好ましい。また、反応時間は、� ��常10分~4時間であり、好ましくは20分~3.5時間である。

前記スキームAにおける第四工程は、化合物(8)の16位-17位間の二重結合を触媒を利用し� ��水素添加反応により単結合に還元し、化合� ��(9)を合成する工程である。水素源として、� ��ましくは、水素ガスを用いることができる� ��また、触媒は通常パラジウム触媒、ニッケ� ��触媒、ルテニウム触媒、白金触媒を用いる� ��とができる。これらのうちではパラジウム� ��媒が好ましく、パラジウム触媒のうちでは� ��パラジウムカーボン(Pd/C)が好ましい。

第四工程では、極性溶媒、無極性溶媒のい� ��れも使用できる。無極性溶媒のうちでは、T HF、トルエンまたはCH ₂ Cl ₂ を好ましく用いることができる。

第四工程の反応温度は、通常15~40℃であ� �、室温が好ましい。また、反応時間は、通� �2~15時間であり、好ましくは4~13時間である。

前記スキームにおける第五工程は、化合� ��(9)に酸化剤を加えて化合物(10)を合成する工程である。アルコールからアルデヒドに酸化することができれば、酸化剤は特に限定されないが、ピリジニウムジクロメート(PDC)やピ� ��ジニウムクロロクロメート(PCC)が好ましく� �これらのうちではPDCがより好ましい。また� �反応には、モレキュラーシーブを添加する� �ともできる。

第五工程で使用される溶媒としては、CH ₂ Cl ₂ 、トルエンまたはTHFなどの無極性溶媒が挙げられ、これらのうちでは、CH ₂ Cl ₂ を好ましく用いることができる。

第五工程の反応温度は、通常15~40℃であ� �、室温が好ましい。また、反応時間は、通� �1~5時間であり、好ましくは2~4時間である。

前記スキームAにおける第六工程は、化合物 (10)を化合物(3)に変換する工程であり、たと� �ば、グリニャー反応を用いることにより得� �ことができる。グリニャー試薬として、
(式中、R ₂ は水素原子またはメチル基を意味し、Xは、� �ロゲン原子を意味する。)を用いることがで� ��る。ハロゲン原子としては、F、Cl、Brまた� �Iが挙げられ、これらのうちではClが好まし� �。

第六工程で使用される溶媒としては、THF� ��トルエンまたはエーテル(ジエチルエーテル )などの無極性溶媒などが挙げられ、無極性� �媒のうちではTHFを好ましく用いることがで� �る。

第六工程の反応温度は、通常-78~0℃であ� �、-78~-40℃が好ましい。また、反応時間は、� ��常10分~1時間であり、好ましくは20分~40分で� ��る。

前記スキームAにおける第七工程は、化合物 (3)を化合物(1)に変換する工程であり、たとえば、下記構造を有する酸ハライド;
(式中、R ₁ は前記と同意義を示し、Xはハロゲン原子を� �味する。)
を塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。反応条件等の詳細は化合物(1) の製造方法で示したとおりである。

前記スキームAにおける第八工程は、化合物(1)から化合物(2)を合成する工程であり、閉環メタセシス反応により得ることができる。反応条件等の詳細は化合物(2)の製造方法で示したとおりである。

化合物(2)のR ₅ が水素原子の場合、該水素原子は、化合物(5) の水素原子でもよく、第一工程のR ₅ として保護基を導入し、その後のいずれかの工程の前または後に行われる脱保護反応により生じる水素原子でもよい。

化合物(2)のR ₅ が保護基の場合、第一工程のR ₅ として保護基を導入してもよく、その後のいずれかの工程の前または後に保護基を導入してもよい。

化合物(2)のR ₅ が糖鎖の場合、第一工程のR ₅ として糖鎖を導入してもよく、第一工程のR ₅ として保護基を導入し、その後のいずれかの工程の前または後に行われる脱保護反応により遊離した水酸基に糖鎖を導入してもよい。

また、R ₅ が保護基である場合、脱保護反応は、たとえば「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (第2版、John Wiley & Sons 1991)」に記載の方法により行うことができる。また、遊離した水酸基と前記糖鎖との結合は、たとえば第4版実験科学講座26巻pp267-354(伊藤幸成� �小川智也著、日本化学会編(丸善)1992)に記載� ��方法により行うことができる。

前記スキームAに沿った合成方法を利用することにより、入手容易で安価な出発原料を用いて、従来より短い工程数、かつ高収率でウィタノライド類を製造することができる。
なお本明細書において引用された全ての先� ��技術文献は、参照として本明細書に組み入� ��られる。

以下、実施例により本発明を説明するが� ��本発明は実施例に何ら限定されるものでは� ��い。

実施例におけるデータ測定は下記の機器類� ��用いて行った。
融点は、柳本微量融点測定装置を用いて測� ��した。測定値は全て未補正である。また、� ��外線吸収スペクトル(IR)は、JASCO FT/IR-660を� �いて測定した。水素、および炭素核磁気共� �スペクトル(H ¹ -NMR、C ¹³ -NMR)は、Varian FX270、Varian Gemini300、Varian UNITY puls500核磁気共鳴装置を用いて測定した。なお、化学シフトはppm値で示し、シグナルの分裂様式は次の略号を使用した。s=singlet,d=double t,t=triplet,q=quartet,m=multiplet,br=broad。結合定数(J) は、Hzで示した。低分解能Massスペクトル測定には島津GCMS-QP500型、JEOL D-200、LEOL AX505(70eVdi rect inlet system)を使用した。
また、実施例で使用される試薬は、特に言� ��がない限り市販の試薬を使用した。
[実施例1]
下記スキームBに沿って、化合物(2a)を製造� �た。

第一工程:3-(t-ブチルジメチルシラニロキシ) -10,13-ジメチル-1,2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-テ� �ラデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレ� �-17-オン(化合物(6a))の合成
アルゴン雰囲気下、市販のトランスデヒド� ��アンドロステロン(化合物(5a))(1.44g,5.00mmol)(SI GMA-ALDRICH 製品番号D4000)のジクロロメタン(25mL )溶液に、0℃でトリエチルアミン(2.10mL,15.0mmol )とTBSOTf(1.72mL, 7.50mmol)を加え、0℃で1時間撹� �後、ジクロロメタンで希釈した反応液を10%HC l水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗� �後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ� �後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲ� �カラムクロマトグラフィー(CH ₂ Cl ₂ )で精製し、白色固体物質(mp151-153℃)として化合物(6a)(1.90g,4.71mmol,94%)を得た。得られた化合物(6a)のNMR等の測定結果を以下に示す。

¹ H-NMR (270MHz) (CDCl ₃ ):δ 5.35 (1H, d, J=5.1Hz), 3.52-3.45 (1H, m), 2.51- 1.06 (19H, m), 1.03 (3H, s), 0.89 (12H, s), 0.06 ( 6H, s); ¹³ C-NMR (67.5MHz) (CDCl ₃ ):δ 221.03, 141.76, 120.37, 72.41, 51.79, 50.31, 47. 51, 42.76, 37.29, 36.69, 35.81, 32.00, 31.50, 31.44,� �30.80, 25.90, 21.86, 20.33, 19.43, 18.21, 13.52, -4. 61; IR (KBr ): 2928, 2857, 1748, 1668 cm ^-1 ; MS (EI):m/z 345 (M ⁺ -57); HMRS Calcd for C ₂₁ H ₃₃ O ₂ Si: 345.2250 (M ⁺ -57), found: 345.2271; [α] ^25.3 _D =+6.10 (c = 1.00, CHCl ₃ )

第二工程:t-ブチル-(17-エチリデン-10,13-ジメ� ��ル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3イルオキシ)-ジメチルシラン(化合物(7a))の合成
アルゴン雰囲気下、エチルトリフェニルホ� ��ホニウム臭化物(20.87g,56.2mmol)のTHF(120mL)溶液� ��、t-BuOK(6.34g,56.2mmol)を加え、室温で1時間撹� �した。この溶液に化合物(6a)(5.82g,14.4mmol)を加え15時間加熱還流した後、飽和塩化アンモニ� ��ム水溶液で反応を停止し、ジクロロメタン� ��抽出した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥� ��ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリ� ��ゲルカラムクロマトグラフィー(CH ₂ Cl ₂ :ヘキサン=1:4)で精製し、白色固体物質(mp127-13 0℃)として化合物(7a)(5.08g,12.2mmol,85%)を得た。� ��られた化合物(7a)のNMR等の測定結果を以下に示す。

¹ H-NMR (270MHz) (CDCl ₃ ):δ 5.32 (1H, d, J=5.4Hz), 5.13 (H, tq, J=2.2, 7.0 Hz), 3.52-3.41 (1H, m), 3.47-1.02 (19H, m), 0.99 (3H , s), 0.87 (15H, m), 0.04 (6H, s); ¹³ C-NMR (67.5MHz) (CDCl ₃ ):δ 150.28, 141.58, 121.02, 113.45, 72.59, 56.57, 50 .24, 44.05, 42.83, 37.34, 37.02, 36.64, 32.09, 31.76, 31.44, 25.94, 24.49, 21.22, 19.40, 18.25, 16.61, 13 .13, -4.59; IR (KBr ): 3032, 2938, 1771, 1668 cm ^-1 ; MS (EI):m/z 357 (M ⁺ -57); HMRS Calcd for C ₂₃ H ₃₇ OSi: 357.2614 (M ⁺ -57), found: 357.2581; [α] ^28.1 _D =-45.19 (c=1.00, CHCl ₃ )

第三工程:2-[3-(t-ブチルジメチルシラニロキ� ��)-13-メチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-ドデカヒ� ��ロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イ� �]-プロパン-1-オール(化合物(8a))の合成
アルゴン雰囲気下、化合物(7a)(1.24g,3.00mmol)� �ジクロロメタン(30mL)溶液に、-78℃でパラホ� �ムアルデヒド(1.80g,60.0mmol)とジメチルアルミ� ��ウムクロライド(28.8mL,30.0mmol)を加え、-78℃� �3時間撹拌した後、飽和重曹水で反応を停止� ��た。反応液をセライトろ過し、ジクロロメ� ��ンで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥� ��せ、ろ過後溶媒を留去した。この残留物を� ��リカゲルクロマトグラフィー(CH ₂ Cl ₂ )で精製し、白色固体物質(mp154-157℃)として化合物(8a)(0.960g,2.15mmol,72%)を得た。得られた化� �物(8a)のNMR等の測定結果を以下に示す。

¹ H-NMR (270MHz) (CDCl ₃ ):δ 5.41 (1H, s), 5.32 (1H, d, J=5.1Hz), 3.62-3.39� �(3H, m), 2.39-1.07 (19H, m), 1.03-1.00 (6H, m), 0.8 7 (9H, s), 0.80 (3H, s), 0.04 (6H, s); ¹³ C-NMR (67.5MHz) (CDCl ₃ ):δ 157.59, 141.85, 122.99, 120.93, 72.57, 66.54, 57 .39, 50.81, 47.01, 42.84, 37.32, 36.83, 35.37, 34.88, 32.07, 31.61, 31.23, 30.58, 25.93, 20.79, 19.35, 18 .24, 18.07, 16.20, -4.59; IR (KBr): 3389, 3031, 2939 , 1668, 1618 cm ^-1 ; MS (EI):m/z 387 (M ⁺ -57); HMRS Calcd for C ₂₄ H ₃₉ O ₂ Si: 387.2720 (M ⁺ -57), found: 387.2712; [α] ^28.1 _D =-50.67 (c=1.00, CHCl ₃ )

第四工程:2-[3-(t-ブチルジメチルシラニロキ� ��)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-� ��トラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル]プロパン-1-オール(化合物(9a))� ��合成
化合物(8a)(1.52g,3.41mmol)のTHF溶液(34mL)に10%Pd/C( 256mg)を加えたのち水素を充填させ、室温で12. 5時間撹拌させた。反応液をセライトろ過し� �後、溶媒を留去した。この残留物をシリカ� �ルクロマトグラフィー(CH ₂ Cl ₂ :ヘキサン=1:2)で精製し、白色固体物質(mp159-16 1℃)として化合物(9a)(1.27g,2.82mmol,83%)を得た。� ��られた化合物(9a)のNMR等の測定結果を以下に示す。

¹ H-NMR (270MHz) (CDCl ₃ ):δ 5.30 (1H, d, J=5.1Hz), 3.59 (1H, dd, J=3.5, 10 .5Hz), 3.46 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J=7.0, 10.5Hz), 2.25-1.05 (19H, m), 1.02 (3H, d, J=4.3Hz), 0.98 (3H, s), 0.867 (9H, s), 0.68 (3H, s), 0.04 (6H, s); � � ¹³ C-NMR (67.5MHz) (CDCl ₃ ):δ 141.59, 121.07, 72.63, 68.03, 56.54, 52.45, 50.2 0, 42.82, 42.43, 39.66, 38.75, 37.39, 36.58, 32.08, 31.93, 27.72, 25.93, 24.38, 21.05, 19.42, 18.25, 16.7 5, 11.92, -4.59; IR (KBr): 3306, 2936, 2882, 2857, 1669 cm ^-1 ; MS (EI):m/z 389 (M ⁺ -57); HMRS Calcd for C ₂₄ H ₄₁ O ₂ Si: 389.2876 (M ⁺ -57), found: 389.2871; [α] ^24.4 _D =-37.87 (c=1.00, CHCl ₃ )

第五工程:2-[3-(t-ブチルジメチルシラニロキ� ��)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-� ��トラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル]-プロピオンアルデヒド(化合� �(10a))の合成
アルゴン雰囲気下、化合物(9a)(500mg,1.12mmol)� �ジクロロメタン溶液(38mL)にモルキュラーシ� �ブス4A(206mg)とピリジニウムジクロメート(2.11 g,5.60mmol)を加え、室温で3時間撹拌させた。反応液をセライトろ過した後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9)で精製し、白色� �体物質(mp127-131℃)として化合物(10a)(241mg,0.543m mol,80%)を得た。得られた化合物(10a)のNMR等の� �定結果を以下に示す。

¹ H-NMR (270MHz) (CDCl ₃ ):δ 9.58 (1H, d, J=3.2Hz), 5.32 (1H, d, J=5.1Hz), 3.48-3.46 (1H, m), 2.36-1.17 (18H, m), 1.12 (3H, d,� �J=4.6), 1.00 (3H. s), 0.87 (9H, s), 0.73 (3H, s),� �0.06 (6H, s); ¹³ C-NMR (67.5MHz) (CDCl ₃ ):δ 204.94, 141.49, 120.91, 72.53, 56.01, 51.92, 51. 01, 50.16, 49.45, 42.93, 42.78, 39.47, 37.35, 32.04,� �31.87, 31.84, 27.02, 25.90, 24.63, 20.97, 19.39, 18. 21, 13.55, 12.19, -4.61; IR (KBr): 2936, 2898, 2856, 2819, 1730, 1670 cm ^-1 ; MS (EI):m/z 387 (M ⁺ -57); HMRS Calcd for C ₂₄ H ₃₉ O ₂ Si: 387.2720 (M ⁺ -57), found: 387.2742; [α] ^24.9 _D =-42.36 (c=1.00, CHCl ₃ )

第六工程:2-[3-(t-ブチルジメチルシラニロキ� ��)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-� ��トラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル]-ヘクス-5-エン-3-オール(化合� �(3a))の合成
アルゴン雰囲気下、化合物(10a)(500mg,1.12mmol)� ��THF溶液(38mL)に、-78℃でアリルマグネシウム� ��ロライド(1.63mL,1.63mmol)を加え、-78℃で30分撹拌した後、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させた。反応液をジクロロメタンで抽出し、有機層を10%HCl水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(� �酸エチル:ヘキサン=1:9)で精製し、白色固体� �質(mp150-154℃)として化合物(3a)(235mg,0.482mmol,89% )(ジアステレオマー比=1:1)を得た。得られた� �合物(3a)のNMR等の測定結果を以下に示す。

低極性側:
¹ H-NMR (270MHz) (CDCl ₃ ):δ 5.80-5.77 (1H, m), 5.30 (1H, d, J=5.1Hz), 5.12- 5.06 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J=5.1, 8.6Hz), 3.52-3.45 (1H, m), 2.25-1.02 (21H, m), 0.98 (3H, s), 0.90 ( 3H, d, J=5.1Hz), 0.87 (9H, s), 0.66 (3H, s), 0.04 (6H, s); ¹³ C-NMR (67.5MHz) (CDCl ₃ ):δ 141.57, 135.74, 121.09, 117.37, 72.62, 72.47, 56 .67, 52.62, 50.16, 42.82, 42.28, 40.13, 40.09, 39.81, 37.37, 36.56, 32.08, 31.96, 31.88, 27.70, 25.94 24. 20, 21.09, 19.42, 18.25, 11.74, 11.69, -4.60; IR (KB r): 3607, 3077, 2935, 2898, 2857, 1640 cm ^-1 ; MS (EI):m/z 429 (M ⁺ -57); HMRS Calcd for C ₂₇ H ₄₅ O ₂ Si: 429.3189 (M ⁺ -57), found: 429.3174; [α] ^24.5 _D =-28.11 (c=1.00, CHCl ₃ )

高極性側:
¹ H-NMR (270MHz) (CDCl ₃ ):δ 5.85-5.80 (1H, m), 5.32 (1H, d, J=5.4Hz), 5.17- 5.14 (2H, m), 3.71-3.67 (1H, m), 3.51-3.43 (1H, m),� �2.27-1.01 (21H, m), 0.99 (3H, s), 0.93 (3H, d, J=7 .0Hz), 0.88 (9H, s), 0.70 (3H, s), 0.05 (6H, s)

第七工程:1-{1-[3-(t-ブチルジメチルシラニロ� ��シ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,1 7-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル]-エチル}-ブト-3-エニルエス� ��ル(化合物(1a))の合成
アルゴン雰囲気下、化合物(3a)(低極性化合� �)(111mg,0.229mmol)のジクロロメタン溶液(7mL)に、 0℃でジイソプロピルエチルアミン(0.20mL,1.13mm ol)とアクリル酸クロリド(74.4μL,0.916mmol)を加� �、室温で2.5時間反応させた。反応液をジク� �ロメタンで希釈し、10%HCl水溶液、飽和重曹� �、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を硫酸� �グネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した� �この残留物をシリカゲルカラムクロマトグ� �フィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9)で精製し、� ��色固体物質(mp113-117℃)として化合物(1a)(109mg, 0.202mmol,88%)を得た。得られた化合物(1a)のNMR等の測定結果を以下に示す。

¹ H-NMR (270MHz) (CDCl ₃ ):δ 6.32 (1H, dd, J=1.6, 17.0Hz), 6.09 (1H, dd, J= 10.4, 17.4Hz), 5.80 (1H, dd, J=1.8, 10.1Hz), 5.70-5.6 8 (1H, m), 5.27 (1H, d, J=4.9Hz), 5.08-4.99 (3H, m) , 3.52-3.45 (1H, m), 2.38-1.04 (20H, m), 1.01 (3H, d, J=6.8Hz), 0.97 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.65 (3H,� �s), 0.03 (6H, s); ¹³ C-NMR (67.5MHz) (CDCl ₃ ):δ 165.81, 141.43, 134.11, 130.17, 128.95, 121.10, 117.44, 75.41, 72.56, 56.59, 52.49, 50.13, 42.26, 39. 73, 38.70, 37.35, 36.88, 36.53, 32.05, 31.91, 31.81,� �28.03, 25.91, 24.21, 21.04, 19.40, 18.21, 12.69, 11. 62, -4.60; IR (KBr): 2935, 2861, 1721, 1641 cm ^-1 ; MS (EI):m/z 483 (M ⁺ -57); HMRS Calcd for C ₃₀ H ₄₇ O ₃ Si: 483.3295 (M ⁺ -57), found: 483.3267; [α] ^24.7 _D =-34.13 (c=0.68, CHCl ₃ )

第八工程:6-{1-[3-(t-ブチルジメチルシラニロ� ��シ)-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,1 7-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル]-エチル}-5,6-ジヒドロピラン -2-オン(化合物(2a))の合成
アルゴン雰囲気下、化合物(1a)(109mg,0.202mmol)� ��ジクロロメタン溶液(11mL)に第一世代グラブ� ��触媒(133mg,0.162mmol)(Fluka製品番号09587)を加え� �室温で5.5時間撹拌させ、反応液の溶媒を留� �した。この残留物をシリカゲルカラムクロ� �トグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6)で精� ��し、白色固体物質(mp213-217℃)として目的化� �物(2a)(61mg,0.119mmol,59%)(第一工程~第八工程のトータル収率8.8%)を得た。得られた化合物(2a)の NMR等の測定結果を以下に示す。

¹ H-NMR (270MHz) (CDCl ₃ ):δ 6.89 (1H, td, J=2.0, 9.7Hz), 5.98 (1H, dd, J=2 .1, 9.7Hz), 5.28 (1H, d, J=5.1Hz), 4.48 (1H, m), 3. 48-3.45 (1H, m), 2.61-2.50 (1H, m), 2.25-1.19 (19H, m), 1.05 (3H, d, J=6.5Hz), 0.98 (3H, s), 0.87 (9H,� �s), 0.67 (3H, s), 0.04 (6H, s); ¹³ C-NMR (67.5MHz) (CDCl ₃ ):δ 164.91, 145.84, 141.44, 121.13, 121.01, 80.04, 7 2.54, 56.45, 51.14, 48.00, 42.77, 42.13, 39.54, 39.50 , 37.28, 36.47, 32.03, 31.90, 31.76, 27.62, 27.35, 2 5.89, 24.09, 21.01, 19.37, 18.19, 13.18, 11.67, -4.64 ; IR (KBr): 2936, 2900, 2882, 2857, 1702 cm ^-1 ; MS (EI):m/z 455 (M ⁺ -57); HMRS Calcd for C ₂₈ H ₄₃ O ₃ Si:455.2982 (M ⁺ -57), found: 455.2989; [α] ^24.7 _D =-58.51 (c=0.92, CHCl ₃ )

本発明は、前記式(1)で表される化合物に� ��環メタセシス反応を適用するものであるの� ��効率的かつ高収率に式(2)で表される化合物� ��たはその塩を製造することができる。また� ��本発明の製造方法は、温和な条件で反応を� ��めることができ、単離も容易であるため、� ��業的な利用にも優れている。

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