Die Erfindung betrifft das in den Patentansprüchen gekenn¬ zeichnete Verfahren zur Herstellung von 17-Alkoxymethylen- steroiden .

Ein Verfahren zur Herstellung von 3ß-Hydroxy- 17- ethoxy- methylen-5-androsten durch Umsetzung von 3(3-Hydroxy-5-andro- sten-17-on mit ( Methoκymethylen ) -tπphenylphosphonium-Chlorid ist bereits von S. Danishefsky et. a1. vorbeschrieben (J. 0rg . Chem. ±0.. 1975, 1989) . Dieses vorbekannte Verfahren wird unter Verwendung von Dimethylsulfoxid als Losungsmittel und Methyl¬ sulfinyl-carbanionen (hergestellt aus Dimethylsul oxid und Na¬ triumhydrid) als basischer Katalysator durchgeführ . W e eigene Versuche zeigen, erhalt man bei diesem Verfahren nur sehr ge¬ ringe Ausbeuten an Verfahrensprodukt, so daß es sich zur tech¬ nischen Synthese derartiger Verbindungen nicht eignet.

Es wurde nun gefunden, daß man 17-Alkoxymethylensteroide der Formel I in hohen Ausbeuten aus 17-0xo-steroiden der Formel II und ( Alkoxymethylen ) -tπphenylphosphonium-chlor d herstellen kann, wenn man die Reaktion unter den Bedingungen des erfin¬ dungsgemäßen Verfahrens durchführt. Im Hinblick auf die gewerbliche Verwertbarkeit der Verfahrensprodukte eignen sich zur Durchführung des erfindungsgem ßen Verfahrens die in Patentanspruch 2 gekennzeichneten 17-0xosteroιde .

Unter eine ketalisierte Oxogruppe Z und Z der in Patentan¬ spruch 2 gekennzeichneten 17-0xosteroιde soll vorzugsweise eine o-Phenylendioxygruppe oder eine Alkylendioxygruppe mit 2 b s 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest verstanden werden. Als Al¬ kylendioxygruppe seien beispielsmaßig genannt:

die Äthylendioxygruppe , die 1 , 3- ropylendioxygruppe , die 2,3* Butylendioxygruppe und die 2 , -Dimethyl-propyleπdioxygruppe .

Unter einer veresterten Hydroxygruppe 2 und 2 der im Patentanspruch 2 gekennzeichneten 17-Oxosteroide soll vorzugs¬ weise eine Benzoyloxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkaπoylgruppe mit 1 bis θ Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest verstanden werden. Als Alkanoyloxygruppen seien beispielsmäßig genannt: die Formyloxygruppe, die Acetoxygruppe die Propionyloxygruppe , die Dimethylacetoxygruppe , die Tri- methylacetoxygruppe . die Butyryloxygruppe , die tert.-Butyl- acetoxygruppe , die Hexanoyloxygruppe oder die Octanoyloxy- gruppe .

Unter einer verätherten Hydroxygruppe Z 1 , Z oder Z, diese:

1 2 3

Verbindungen soll vorzugsweise eine Benzoyloxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyloxygruppe mit 1 bis G Kohlenstoffatomen im Alkylrest verstanden werden. Als Alkyloxy- gruppeπ seien beispielsmäßig genannt: die Methoxygruppe , die Athoxygruppe, die Propyloxygruppe, die Isopropyloxygruppe , die Butyloxygruppe , die Isobutyloxygruppe , die sek . -Butyloxygruppe und die tert .-Butyloxygruppe .

Die als Ausgangsverbindungen b ebenfalls benötigten (Alkoxy- methylen ) -tripheπylphosphonium-Chloride der allgemeinen Formel IV, können als Alkoxygruppen beispielsweise eine Methoxygruppe , eine Ethoxygruppe , eine Propyloxygruppe oder eine Isopropyloxygruppe tragen. Besonders bevorzugt ist das (Methoxymethylen )-triphenylphosphoniu -Chlorid . Das erfindungs¬ gemäße Verfahren wird vorzugsweise so durchge ührt, daß man pro mol 17-Oxo- steroid der Formel II 1 bis 10 mol und insbesondere 1,5 bis 10 mol ( Alkoxymethylentπphenylphosphonium-chlorid ) zusetzt .

Erfindungsgemaß wird das Verfahren in einem Kohlenwasserstoff der allgemeinen Formel III gemäß Patentanspruch 1 als Losungsmittel durchgeführt. Solche Kohlenwassers offe sind Benzol, Toluol, o- , m- , p-Xylol und Gemische derselben. Aus ökonomischen Gründen und wegen seines günstigen MAK-Wertes wird vorzugsweise Toluol als Losungsmittel verwendet. Die Menge des benötigten Losungsmittels ist abhängig; sie muß im einzelnen in der dem Fachmann wohl bekannten Art ermittelt werden.

Grundsa zlich kann das er indungsgemaße Verfahren unter Ver¬ wendung beliebiger Natrium- oder Kaliumalkoholate , tertiärer Alkohole als Katalysator durchgeführt werden Aus ökonomischen Gründen und wegen seiner Lagerfahigkeit verwendet man bei dem erfindungsgemaßen Verfahren als Katalysator Kalium-tert . - butylat. Die Umsetzung wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man pro mol ( Alkoxymethylen ) -tnphenylphosphonium-Chlorid der Formel IV 1 mol bis 3 mol und insbesondere 1 ,0 mol bis 1 ,5 mol Kalium-tert . -butylat als Katalysator verwendet.

Das er indungsgemaße Verfahren wird zweckmaßigerweise so durch¬ geführt, daß man das (Alkoxymethylen ) -tπphenylphosphonium- chloπd ein Losungmittel suspendiert und mit dem Kalium-tert . - butylat zu einer Lösung von (Alkoxymethylen ) -tπphenyl-phos- phoran umsetzt. Man versetzt dann diese Losung mit dem 17-Oxo-steroid und läßt die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von -20° bis +60° C gegebenenfalls unter Ruhren stehen bis die Umsetzung vollständig ist. Dies dauert im allge¬ meinen 0,2 bis 2,0 Stunden. Die Aufarbeitung des Gemisches erfolgt völlig konventionell.

Die so hergestellten 17-Alkoxymethylen-steroide können als Reinprodukte isoliert werden Andererseits ist es aber auch möglich, die erhaltenen Produkte ohne Isolierung mittels Säuren, zu den entsprechenden 17-Formyl-steroiden zu hydrolysieren und/oder beispielsweise durch Oxidation mittels Jones' Reagenz zu den entsprechenden 17-Carboπs uren zu oxi- dieren. Die so erhaltenen 17-Formylsteroide oder Steroid-17- carbonsäuren sind bekanntlich wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese pharmakologisch wirksamer Steroide.

Das nachfolgende Ausführungsbeispiel dient zur näheren Erläu¬ terung des erfindungsgemaßeπ Verfahrens.

B e i s p i e l

178 g Methoxymethyltriphenylphosphonium-chloπd werden unter Stickstoff in 500 ml Toluol bei 10° C suspendiert, und man fugt unter Kühlung 76 g Kalium-tert . -butyla zu, wobei die Tempera¬ tur 30° C nicht übersteigen soll. Nach 1/2 Stunde fugt man 100,0 g 3-Methoxy-3 , 5-aπdrostadιen- 17-on zu und rührt weitere 3 Stunden. Unter Kühlung werden 300 ml halbkonzentrierte Salz¬ saure zugefugt, sowie 200 ml Aceton. Nach 1 Stunde Ruhren bei Raumtemperatur werden 200 ml Wasser zugegeben.

Nach der Phasentrennung wird die organische Phase im Vakuum eingeengt. Man fugt dem 260 ml Aceton und 250 ml Jones ^" Reagens zu (Jones' Reagens: 66 g Chrom( VI ) -oxid und 105 g konzentrierte Schwefelsaure mit Wasser auf 250 ml auffüllen) . Nach 1/2 Stunde bricht man die Reaktion durch Zugabe von 260 ml Wasser ab. Man filtriert die rohe 3-Oxo- -androsten- 17ß-carbonsaure ab, die mit Wasser gewaschen wird. Eine Umfallung durch Auflösen in verdünnter Natronlauge und erneutes Ausfallen mit verdünnter Salzsäure liefert die reine Carboπsäure vom Schmelzpunkt 238 - 240° C.