以下、本発明の製造方法について詳細に説� ��する。
 本発明の製造方法にかかる前記式(II-a)およ� ��(I-a)における、「ハロゲン原子」、「C1-6ア� ��キル基」および「C1-6アルコキシ基」とは以 下の意味を有する。

 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩� ��原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好� ��しくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子で� ��る。

 「C1-6アルキル基」とは、炭素数が1ない� �6個のアルキル基を示し、好ましい基として� ��、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル� �、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、te rt-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、� �オペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルプロ� ��ル基、1,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプ� ��ピル基、1-メチル-2-エチルプロピル基、1-エ チル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプ ロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチ� �基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチ ル基、2-エチルブチル基、1,3-ジメチルブチル 基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル� �等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げら� �る。

 「C1-6アルコキシ基」とは、炭素数1ない� �は6個のアルキル基が酸素原子に置換した基� ��示し、好ましい基としては、例えばメトキ� ��基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポ キシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブ� ��キシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ 基、i-ペンチルオキシ基、sec-ペンチルオキシ 基、tert-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキ� �基、i-ヘキシルオキシ基、1,2-ジメチルプロ� �キシ基、2-エチルプロポキシ基、1-メチル-2-� ��チルプロポキシ基、1-エチル-2-メチルプロ� �キシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1,1,2 -トリメチルプロポキシ基、1,1-ジメチルブト� ��シ基、2,2-ジメチルブトキシ基、2-エチルブ� ��キシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2-メチル� ��ンチルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ� �、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

 本発明の製造方法における分子内縮合反応� ��、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流� ��または雰囲気下でも行うことができる。
 本反応は、溶媒の存在下または非存在下で� ��うことができる。上記反応に使用される溶� ��は、出発化合物をある程度溶解し、かつ、� ��反応を阻害するものでなければ特に限定さ� ��ない。具体的には、ホルムアミド、ジメチ� ��ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ� ��サメチルリン酸トリアミド、N-メチルピロ� �ドンのようなアミド類;トルエン、ベンゼン� ��キシレン、メシチレンのような芳香族炭化� ��素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、 ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジ メチルエーテルのようなエーテル類;メタノ� �ル、エタノール、n-プロパノール、イソプロ パノール、n-ブタノール、イソブタノール、t ert-ブタノール、イソアミルアルコール、ジ� �チレングリコール、グリセリン、オクタノ� �ル、シクロヘキサノール、メチルセロソル� �のようなアルコール類;アセトニトリル、イ� ��ブチロニトリルのようなニトリル類;ジメチ ルスルホキシド、スルホランのようなスルホ キシド類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プ ロピル、炭酸ジエチルのようなエステル類も しくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げ ることができ、好適には、ニトリル類であり 、より好適には、アセトニトリルである。
 反応温度は、特に限定されず、好適には、- 30℃~溶媒の還流温度であり、より好適には、 0~30℃である。
 反応時間は、特に限定されず、好適には、1 0分~48時間であり、より好適には、30分~2時間� ��ある。

 上記反応は、塩基存在下で反応を行っても� ��い。塩基としては、例えば、目的の化合物� ��得ることができ、かつ、分離不可能な副生� ��物を生成しないものであれば特に限定され� ��い。具体的には、リン酸三カリウム、リン� ��三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウ� ��、炭酸ナトリウム、炭酸水素セシウム、炭� ��水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸� ��トリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウ� ��、フッ化カリウム、フッ化セシウムのよう� ��無機塩基類;ナトリウムエトキシド、ナトリ ウム-tert-ブトキシドのような金属アルコキシ ド類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのよう なアルカリ金属類の酢酸塩またはトリエチル アミンのような有機塩基類等を挙げることが でき、好適には有機塩基類であり、より好適 には、トリエチルアミンである。
 塩基は、前記式(II-a)で表される化合物(以下 、化合物(II-a)と記載することがある。他の式 で表される化合物も同様に記載することがあ る。)、化合物(II)、化合物(II-b)または化合物( II-c)、あるいはそれらの塩1モルに対し、0.5~5� ��ル当量用いることができ、好適には、1~3モ� ��当量である。なお、使用する原料の塩によ� ��ては塩基の使用量を0.5~2当量の範囲で適宜� �減することができる。

 さらに、上記反応は、縮合剤の存在下で反� ��を行ってもよい。縮合剤としては、例えば� ��クロロぎ酸イソブチル、ジシクロヘキシル� ��ルボジイミド(DCC)、水溶性カルボジイミド(W SC)、2-エトキシ-N-エトキシカルボニル-1,2-ジ� �ドロキノリン、ベンゾトリアゾール-1-イル� �キシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、アゾジカ� ��ボン酸ジエチル-トリフェニルホスフィン、 ジエチルシアノホスホナート(DEPC)、ジフェニ ルホスホリルアジド(DPPA)、ブロモトリピロリ ジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェ� ��ト(PyBrop[商標])、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリ ジニル)ホスフィニック クロリド(BOPCl)、ベ� �ゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロ� �ジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフ� �ート(PyBOP)、2-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル )-1,1,3,3,-テトラメチルウロニウム ヘキサフ� �オロホスフェート(HBTU)、クロロぎ酸エチル� �クロロジメトキシトリアジン(CDMT)などが挙� �られ、好ましくは、クロロぎ酸イソブチル� �ある。
 縮合剤は、化合物(II-a)、化合物(II)、化合物 (II-b)または化合物(II-c)の1モル当量に対し、0. 5~5モル当量用いることができ、好適には、1~3 モル当量である。
 必要に応じて、モレキュラーシーブ等の脱� ��剤を添加してもよい。

 化合物(II-a)、化合物(II)、化合物(II-b)および 化合物(II-c)は、いずれも新規化合物であり、 下記実施例に従って、または下記実施例に類 似の方法に従って、合成することができる。
 また、化合物(II-a)、化合物(II)、化合物(II-b) および化合物(II-c)、並びに化合物(I-a)、化合� ��(I)、化合物(I-b)および化合物(I-c)は塩であっ てもよく、具体的には、例えば、ハロゲン化 水素酸塩(例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、� �化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など)、無機酸� ��(例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン 酸塩、炭酸塩、重炭酸塩など)、有機カルボ� �酸塩(例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン� ��塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩な� ��)、有機スルホン酸塩(例えばメタンスルホ� �酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、� �タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩� �トルエンスルホン酸塩、カンファースルホ� �酸塩など)、アミノ酸塩(例えばアスパラギン 酸塩、グルタミン酸塩など)、四級アンモニ� �ム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩� ��カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例� �ばマグネシウム塩、カルシウム塩など)など� ��挙げられ、好ましくはハロゲン化水素酸塩� ��無機酸塩、有機スルホン酸塩が挙げられ、� ��り好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩が挙げ� ��れる。
 また、化合物(II-a)、化合物(II)、化合物(II-b) および化合物(II-c)、並びに化合物(I-a)、化合� ��(I)、化合物(I-b)および化合物(I-c)は、不斉炭 素に基づく光学異性体、立体異性体などの異 性体および異性体混合物を含み、いずれか一 方の異性体でも混合物でもよい。

 以下、本発明を実施例により具体的に説� ��するが、本発明はこれらの実施例に制限さ� ��るものではない。本明細書において、室温� ��は20~30℃の範囲で、好ましくは約25℃を意味 する。

 また、HPLC条件は以下のとおりである。
HPLC条件 :
分析例1 :実施例1の各ステップにおける分析に使用し� ��。
 カラム:L-column(登録商標)(150x4.6mmI.D.,ODS5μm,財 団法人化学品検査協会)
 移動相:
 A液:H ₂ O/MeCN/70%HClO ₄ =990/10/1(v/v/v)
 B液:H ₂ O/MeCN/70%HClO ₄ =100/900/1(v/v/v)
 グラジェント(time(min)/Bconc.(%)):
0.01/40→5/40→18/100→25/100→25.01/40→30/stop
 流速(mL/min):1.0mL/min
 Oven temp:35℃
 化合物(Ib)の保持時間:Rt=7.4min,原料(IIb):Rt=2.9m in.

分析例2 :実施例2の各ステップにおける分析に使用し� ��。
 カラム:L-column(登録商標)(150x4.6mmI.D.,ODS5μm,財 団法人化学品検査協会)
 移動相:
  A液:H ₂ O/MeCN/70%HClO ₄ =990/100/1(v/v/v)
  B液:H ₂ O/MeCN/70%HClO ₄ =100/900/1(v/v/v)
  グラジェント(time(min)/Bconc.(%)):
0/40→20/40→40/100→45/100→45.01/40→60/stop
  流速(mL/min):1.0mL/min
  Oven temp:40℃
  化合物(Ic)の保持時間:Rt=5.1±0.5min,原料(IIc)
              :Rt=2.3±0.5min.

 なお、下記実施例の構造式中で示される略� ��は以下のとおりである。
Boc:tert-ブトキシカルボニル基
Me:メチル基
Bn:ベンジル基
Ph:フェニル基

実施例1
 1) (2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)ア ミノ]ヘキサン二酸メチルの合成
 窒素気流下、(2R)-2-アミノヘキサン二酸(100g, 0.62mol)をメタノール(1000mL)中、攪拌しながら� �解して-20℃に冷却した。反応溶液に塩化チ� �ニル(100mL,1.37mol)を滴下後、20℃で、18時間攪� ��した。内温を9℃に冷却後、反応溶液に炭酸 カリウム水溶液(36.4%,430mL)を滴下し、続いて� �-tert-ブチル-ジカーボネート(176.4g,0.81mol)を加 えてメタノール(20mL)で洗いこんだ。反応溶液 にさらに炭酸カリウム水溶液(36.4%,270mL)を滴� �し、20℃で3.5時間攪拌した。反応溶液に水(70 0mL)を加えてtert-ブチルメチルエーテル(1000mL)� ��抽出し、有機層を10%食塩水(300mL)で洗浄した 。減圧下溶媒を留去し、トルエンを用いて減 圧下共沸濃縮を行い、標記化合物の粗体(191.3 g)を得た。収率94.5%(HPLC定量)。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ(ppm):1.45(9H,s),1.60-1.75(3H,m),1.80-1.90(1H,m),2.30-2.4 0(2H,m),3.67(3H,s),3.75(3H,s),4.30-4.35(1H,br-m),5.00-5.10(1 H,br-d).

 2) [(1R)-5-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメ チル)ペンチル]カルバミン酸 tert-ブチルの合 成
 窒素気流下、Red-Al(登録商標)(Aldrich)トルエ� �溶液(65%、806g,2.59mol)をテトラヒドロフラン(10 50mL)に溶解し、反応溶液を攪拌下内温-15.8℃� �冷却した。反応溶液に(2R)-2-[(tert-ブトキシカ ルボニル)アミノ]ヘキサン二酸メチルのテト� ��ヒドロフラン溶液(417g,含量36.0%,0.518mol)を滴� ��し(内温-5.7℃以下)、25℃で18時間攪拌した。 反応溶液を8.4℃に冷却した5N水酸化ナトリウ� ��水溶液(2074mL)へ攪拌下送液した。反応溶液� �THF(66.7g)でリンス後、tert-ブチルメチルエー� �ル(1119g)を投入した。25℃で、水層を分離後� �有機層を20%塩化アンモニウム水溶液(750mL)、2 0%食塩水(750mL)で順次洗浄した。減圧下溶媒を 留去後、トルエンを用いて減圧下共沸濃縮を 行って標記化合物の粗体(116.1g,含量93.3%)を得� ��。収率90.1%。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ(ppm):1.45(9H,s),1.20-1.74(6H,m),2.40-2.60(1H,br-s),3.46- 3.60(2H,br-m),3.60-3.74(4H,br-m),4.60-4.78(1H,br-m).

 3) (4R)-4-(4-ヒドロキシブチル)-2,2-ジ� �チル-1,3-オキサゾリン-3-カルボン酸 tert-ブ� �ルの合成
 窒素雰囲気下、[(1R)-5-ヒドロキシ-1-(ヒドロ� ��シメチル)ペンチル]カルバミン酸 tert-ブチ� ��の粗体(280g,含量83.3%,1.20mol)のアセトン(840mL)� ��液に22℃にて2,2-ジメトキシプロパン(738mL,6.0 0mol)、(1S)-10-カンファースルホン酸(28g,0.12mol)� ��加えて同温にて19時間攪拌した。溶液を内� �-14℃に冷却後、水(840mL)を滴下して40分間攪� �した。5%重曹水(840mL)を投入後、tert-ブチルメ チルエーテル(3200mL)で抽出した。水層をさら� ��tert-ブチルメチルエーテル(1400mL)で抽出し、 併せた有機層を20%食塩水(840mL)で洗浄後、減� �下溶媒を留去して標記化合物の粗体(297.2g,含 量85.8%)を得た。収率93.0%。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ(ppm):1.30-1.42(2H,m),1.45(9H,s),1.58(6H,brs),1.42-1.75(4 H,m),1.75-1.80(1H,m),3.70-3.95(1H,br),3.60-3.70(2H,brd-like) ,3.74(1H,d-like,Jav.=7.6Hz),3.93(1H,dd,J=4.6,8.6Hz).

 4) (4R)-4-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-2 ,2-ジメチル-1,3-オキサゾリン-3-カルボン酸 te rt-ブチルの合成
 窒素雰囲気下、カリウムtert-ブトキシド(3.5g ,31.0mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁液を-1 5℃に冷却後、(4R)-4-(4-ヒドロキシブチル)-2,2-� ��メチル-1,3-オキサゾリン-3-カルボン酸 tert-� ��チルの粗体(6.00g,含量94.2%)のテトラヒドロフ ラン(8mL)溶液を滴下し、同温にて1時間攪拌し た。この溶液にベンジルブロミド(3.20mL)を滴� ��し、-20℃にて17時間攪拌した。反応溶液に40 %ジメチルアミン水溶液(2.33g)を添加後、内温5 0℃まで加熱して30分間攪拌した。内温9℃ま� �冷却後、反応溶液に水(28mL)とn-ヘプタン(28mL) を加えて抽出した。有機層を10%硫酸水素カリ ウム水溶液(28g)、5%重曹水(28g)、水(17mL)で順次 洗浄後、減圧下溶媒を留去して標記化合物の 粗体(7.93g,含量98.7%)を得た。収率>99%。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ(ppm):1.46(9H,s),1.48(3H,s),1.61(3H,s),1.20-1.90(6H,m),3. 47(2H,t,J=6.6Hz),3.70-3.95(1H,br-m),3.73(1H,d-like,Jav.=7.6H z),3.91(1H,dd,J=5.2,8.4Hz),4.50(2H,br-s),7.20-7.40(5H,m).

 5) [(1R)-5-(ベンジルオキシ)-1-(ヒドロ� ��シメチル)ペンチル]カルバミン酸 tert-ブチ� ��の合成
 窒素気流下、(4R)-4-[4-(ベンジルオキシ)ブチ� ��]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリン-3-カルボン� � tert-ブチル(106.6g,293mmol)をメタノール(533mL)� �攪拌しながら溶解し、内温7.5℃にて5N塩酸水 (106.6mL)を滴下した。反応溶液を室温に昇温後 、同温で2時間撹拌した。反応溶液に10%食塩� �(533mL)を投入後、トルエン(1066mL)で抽出した� �有機層を5%重曹水(533mL)、10%食塩水で順次洗� �後、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗� �(99.4g,含量89.3%)を得た。収率93.7%。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ(ppm):1.45(9H,s),1.20-2.90(6H,m),2.30-2.50(1H,br-s),3.48( 2H,t,J=6.4Hz),3.50-3.80(3H,m),4.50(2H,br-s),4.62(1H,br-s),7. 20-7.40(5H,m).

 6) ({(2R)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(tert-ブ トキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキシ)� �タン酸 tert-ブチルの合成
 窒素気流下、[(1R)-5-(ベンジルオキシ)-1-(ヒ� �ロキシメチル)ペンチル]カルバミン酸 tert-� �チルの粗体(98g,含量89.3%,271mmol)をトルエン(788 mL)に攪拌下溶解し、この溶液にN,N,N,N-テトラ( n-ブチル)アンモニウム硫酸水素塩(18.4g,54.2mmol )を加え、内温7.8℃に冷却した。反応溶液に25 %水酸化ナトリウム水溶液(315mL)を加えた後に� ��2-ブロモエタン酸 tert-ブチル(120mL,818mmol)を� ��え、同温にて21時間攪拌した。反応溶液を� �温20℃まで昇温した後に、50%ジメチルアミン 水溶液(142.6mL)を加えて同温にて1時間攪拌し� �。反応溶液に10%硫酸水素カリウム水溶液(1401 mL)を加えて混合した後に水層を分離し、有機 層を5%重曹水(438mL)、5%食塩水(438mL)で順次洗浄 した後に減圧下溶媒を留去して、標記化合物 の粗体(139.8g,含量76.8%)を得た。収率90.6%。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ(ppm):1.40-1.70(6H,m),1.44(9H,s),1.48(9H,s),3.47(2H,t,J=6 .4Hz),3.40-3.50(1H,m),3.56(1H,dd,J=3.8,9.4Hz),3.60-3.75(1H,b r-s),3.95(2H,s),4.50(2H,s),4.93(1H,br-d,Jav.=7.2Hz),7.20-7.4 0(5H,m).

 7) ({(2R)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(tert-ブ トキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキシ)� �タン酸の合成
 窒素気流下、({(2R)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(ter t-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキ� ��)エタン酸 tert-ブチルの粗体(363.0g,含量79.9%, 662.7mmol)をテトラヒドロフラン(870mL)に溶解し� ��室温にてメタノール(145mL)を攪拌下加えた。 同温にて5N水酸化ナトリウム水溶液(290mL)を投 入後、反応溶液を内温45℃を確認してから1時 間攪拌した。反応溶液を内温20℃まで冷却後� ��n-ヘプタン(1740mL)と水(2900mL)を加えて混合し� ��静置後、有機層を分離した。水層を内温11� �に冷却後、5N塩酸水(377mL)を加えて中和し、� �酸エチル(2900mL)を加えて抽出した。有機層を 10%食塩水(870mL)で2回洗浄後、減圧下溶媒を留� ��し、標記化合物の粗体(289.2g,89.6%)を得た。� �率98.9%。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ(ppm):1.40-1.70(4H,m),1.44(9H,s),1.56-1.70(2H,m),3.47(2H, t,J=6.4Hz),3.53(2H,d,J=4.8Hz),3.70-3.85(1H,br-s),4.10(2H,s), 4.50(2H,s),4.67(1H,br-s),7.25-7.35(5H,m).

 8) ({(2R)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(tert-ブ トキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキシ)� �タン酸 ジシクロヘキシルアミン(1:1)(種結晶 )の合成
 窒素雰囲気下、({(2R)-6-(ベンジルオキシ)-2-[( tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オ� ��シ)エタン酸の粗体(555mg,含量92.0%,1.34mmol)を� �酸エチル(2.5mL)とn-ヘプタン(5.0mL)に室温にて� ��解し、反応溶液にジシクロヘキシルアミン( 265mg,1.46mmol)を添加後、同温にて44時間攪拌し� ��。析出した結晶を濾取後、n-ヘプタン(1.67mL) で3回洗浄し、減圧乾燥して標記化合物(1.61g)� ��得た。収率>99%。

 9) ({(2R)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(tert-ブ トキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキシ)� �タン酸 ジシクロヘキシルアミン(1:1)の合成
 窒素気流下、({(2R)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(ter t-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキ� ��)エタン酸の粗体(267.9g,含量89.6%,629mmol)を酢� �エチル(2400mL)に溶解し、さらにn-ヘプタン(120 0mL)を加えて23℃にて攪拌した。この溶液にジ シクロヘキシルアミン(138mL,692mmol)を添加後、 実施例8で得られた種結晶(240mg)を添加し、同� ��にて21時間攪拌した。析出した結晶を濾取� �、酢酸エチル:n-ヘプタンの1:1混合液(480mL)で� ��浄し、1時間通風乾燥して、標記化合物(369g) を得た。収率>99%。
¹ H-NMR(d ₆ -DMSO)δ(ppm):1.00-1.38(6H,m),1.35(9H,s),1.40-1.60(5H,m),1.6 8(4H,br-d,J=12.0Hz),1.86(4H,br-d,J=13.2Hz),2.72-2.88(2H,br-s ),3.10-3.50(13H,m),3.38(2H,t,J=6.4Hz),3.67(2H,br-s),4.12(2H, s),7.10-7.35(5H,m).

 10) (5R)-5-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]� �ルホリン-3-オンの合成
 窒素気流下、({(2R)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(ter t-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキ� ��)エタン酸 ジシクロヘキシルアミン(1:1)(310. 0g,550.8mmol)の酢酸エチル(2170mL)/アセトン(930mL)� ��濁液に攪拌下、内温7.5℃にて5%硫酸水(3100g)� ��滴下した。17分間攪拌後、有機層を分離し� �減圧濃縮した。残渣にメタノール(930mL)を加� ��て減圧濃縮後、得られた粗体(239.8g)をメタ� �ール930mLに溶解した。この溶液を攪拌下8℃� �冷却後、濃硫酸(64.6mL)を滴下し、混合物を45� ��の水浴中で加温しながら2.5時間攪拌した。� ��温9.7℃に冷却後、28%ナトリウムメトキシド� ��タノール溶液(360mL)を滴下して30分間攪拌し� ��。さらに28%ナトリウムメトキシドメタノー� ��溶液(36mL)を追加して1時間攪拌後、5N塩酸水( 60mL)を加えた。酢酸エチル(3100mL)、水(2170mL)を 加えて分液後、有機層を10%食塩水(930mL)で洗� �し、減圧下溶媒を留去した。さらにtert-ブチ ルメチルエーテル(620mL)を添加して共沸濃縮� �行った後、標記化合物の粗体(118.2g,含量92.4%) を得た。収率75.3%。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ(ppm):1.40-1.85(6H,m),3.47(1H,d,J=5.6Hz),3.47(2H,t,J=6.4H z),3.50-3.55(1H,m),3.87(1H,dd,J=3.2,11.2Hz),4.10(1H,d,J=16.8 Hz),4.18(1H,d,J=16.8Hz),4.50(2H,s),6.50(1H,br-s),7.25-7.40(5 H,m).

 11) (3R)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-5 -オキソモルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチル� ��合成
 窒素気流下、(5R)-5-[4-(ベンジルオキシ)ブチ� ��]モルホリン-3-オン(108.0g,410.1mmol)をtert-ブチ� ��メチルエーテル(1000mL)に溶解し、内温22℃に て攪拌した。反応溶液にジ-tert-ブチル-ジカ� �ボネート(134.3g,615.2mmol)を滴下後、同温にて4- N,N-ジメチルアミノピリジン(5.01g,41.0mmol)を添� ��して16時間攪拌した。混合液を7.7℃に冷却� �、イミダゾール(28g,410.1mmol)を加え、85分間攪 拌した。反応溶液をトルエン(1000mL)で希釈後� ��有機層を1%塩酸水(1080mL)、5%重曹水(540mL)、5%� ��塩水(540mL)で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去 して標記化合物の粗体(187.8g,含量83.3%)を得た� ��収率>99%。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ(ppm):1.35-1.60(2H,m),1.45(9H,s),1.60-1.70(3H,m),1.80-1.8 5(1H,m),3.48(2H,t,J=6.4Hz),3.72(1H,d,J=12.4Hz),3.95(1H,d,J=1 2.4Hz),3.98-4.30(1H,m),4.15(1H,d,J=17.2Hz),4.27(1H,d,J=17.2H z),4.50(2H,s),7.20-7.40(5H,m).

 12) (3R)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-5 -[(ジフェノキシフォスフォリル)オキシ]-2,3-� �ヒドロ-4H-1,4-オキサジン-4-カルボン酸 tert-� �チルの合成
 窒素気流下、(3R)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチ� ��]-5-オキソモルホリン-4-カルボン酸 tert-ブ� �ルを(63.0g,含量79.4%)をテトラヒドロフラン(230 mL)とトルエン(150mL)に溶解後、-25℃に冷却し� �ジフェニル クロロホスフェート(31.4mL)を加� ��、テトラヒドロフラン(12.5mL)で洗いこんだ� �この混合液に同温にてリチウムヘキサメチ� �ジシラジド テトラヒドロフラン溶液(1.0M:165 .1mL,165.1mmol)を滴下後、18時間攪拌した。10%塩� ��アンモニウム水溶液(500g)とトルエン(250mL)を 加えて抽出後、有機層を10%塩化アンモニウム 水溶液(500g)、5%重曹水(500g)、5%食塩水(250mL)、� ��(250mL)で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した 。残渣にトルエン(150mL)を加えて減圧下共沸� �縮を行い、標記化合物の粗体(100.3g,含量89.3%) を得た。収率>99%。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ(ppm):1.35-1.75(6H,m),1.45(9H,s),3.35(2H,t,J=6.4Hz),3.69( 1H,dd,J=2.8,11.2Hz),4.02(1H,d,J=11.2Hz),4.30-4.35(1H,m),4.43 (2H,s),6.30(1H,d,J=3.6Hz),7.15-7.40(15H,m).

 13) (3R)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-5 -(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-4H- 1,4-オキサジン-4-カルボン酸 tert-ブチルの合� ��
 (3R)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-5-[(ジフェ� ��キシフォスフォリル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-4H -1,4-オキサジン-4-カルボン酸 tert-ブチル(17.4g ,29.2mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(87.0mL)と� �ルエン(17.4mL)に溶解し、水(1.05mL,58.4mmol)と3,4, 5-トリフルオロフェニルボロン酸(7.71g,43.8mmol) を加えて窒素置換した後に、二塩化ビス(ト� �フェニルホスフィン)パラジウム(2.05g,2.92mmol) 、炭酸セシウム(19.0g,58.4mmol)を加えて再度窒� �置換した。反応溶液を内温85~106℃で2.5時間� �拌後、内温50℃まで冷却して50%メタノール水 溶液(174g)を投入した。内温35℃でn-ヘプタン(1 39mL)を加え、混合物をセライトでろ過し、n-� �プタン(35mL)でリンス後分液した。有機層を50 %メタノール水溶液(174g)で2回、5%食塩水(87g)、 水(87g)で順次洗浄した。減圧下溶媒を留去し� ��n-ヘプタン(52mL)で減圧下共沸濃縮を行って� �更にメタノール(87mL)で減圧下置換濃縮して� �標記化合物の粗体(11.8g)を得た。収率84.8%。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ(ppm):1.20(9H,s),1.40-1.50(1H,m),1.35-1.50(5H,m),3.51(2H, t,J=6.4Hz),3.93(1H,dd,J=2.8,10.8Hz),4.15(1H,dd,J=1.2,10.8Hz) ,4.40-4.45(1H,m),4.51(2H,s),6.18(1H,s),6.80(2H,dd-like,J=6.4 ,8.8Hz),7.15-7.40(5H,m).

 14)( 3R,5S)-3-(4-ヒドロキシブチル)-5-(3,4, 5-トリフルオロフェニル)モルホリン-4-カルボ ン酸 tert-ブチルの合成
 (3R)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-5-(3,4,5-ト� �フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-オキサ ジン-4-カルボン酸 tert-ブチル(4.83g,10.1mmol)を� ��タノール(24.2mL)に溶解し、20%水酸化パラジ� �ム-C(50%含水,2.42g)を加えて水素加圧下(2MPa)、7 0℃にジャケットを設定して19時間攪拌した。 セライトにてろ過後、メタノール(10mL)でケー クを洗浄した。ろ液を減圧下濃縮後、アセト ニトリル(24mL)で減圧下置換濃縮し、標記化合 物の粗体(3.63g,含量89.5%)を褐色油状物として� �た。収率88.2%。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ(ppm):0.98-1.10(1H,m),1.20-1.80(6H,m),1.52(9H,s),3.45-3.5 5(2H,m),3.67(1H,dd,J=4.0,11.6Hz),3.78(1H,dd,J=4.0,12.4Hz),3. 84(1H,d,J=11.6Hz),3.90-3.98(1H,m),4.42(1H,d,J=12.4Hz),5.09(1 H,d,J=3.6Hz),7.32(2H,dd-like,J=6.8,8.8Hz).

 15) 4-[(3R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニ� �)-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3 -イル]ブタン酸の合成
 窒素雰囲気下、(3R,5S)-3-(4-ヒドロキシブチル )-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-4- カルボン酸 tert-ブチルの粗体(2.15g,含量86.4%,5 .51mmol)をアセトニトリル(10.7mL)と水(10.7mL)に室 温にて攪拌下溶解し、溶液を8℃に冷却した� �反応溶液に炭酸水素ナトリウム(463mg)、(2,2,6, 6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシダニ ル(TEMPO)(86.1mg)を添加後、同温にて反応溶液に 次亜塩素酸ナトリウム水溶液(有効塩素含量11 .9%,8.59mL)を内温20℃以下で滴下した。1時間攪� ��後、反応溶液にトルエン(10.7mL)を加え、さ� �に10%亜硫酸ナトリウム水溶液(10.7mL)を加えた 。室温まで昇温して30分間攪拌後、反応溶液� ��5N塩酸水(3.22mL)を滴下し、水層を分離した。 有機層に攪拌下1N水酸化ナトリウム水溶液(21. 5mL)加えて有機層を除去後、酢酸エチル(21.5mL) を加えて抽出し、有機層を5%食塩水(10.7mL)、� �(10.7mL)で順次洗浄した。減圧下溶媒を留去し て、標記化合物の粗体(2.55g,含量92.8%)を得た� �収率>99%。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ(ppm):1.00-1.40(4H,m),1.52(9H,s),2.05-2.20(2H,m),3.68(1H, d,J=12.0Hz),3.78(1H,d,J=8.4Hz),3.84(1H,d,J=12.0Hz),3.90-3.95 (1H,m),4.42(1H,d,J=12.4Hz),5.11(1H,br-d),7.33(2H,dd-like,J=6 .8,8.8Hz).

 16) 4-[(3R,5S)-5-(3,4,5-トリフルオロフェ� ��ル)モルホリン-3-イル]ブタン酸 塩酸塩(種� �晶)の合成
 窒素雰囲気下、4-[(3R,5S)-4-(tert-ブトキシカル ボニル)-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)モルホ リン-3-イル]ブタン酸(420mg,1.04mmol)を1,2-ジメト キシエタン(2.1mL)に溶解し、攪拌下濃塩酸(0.18 6mL,2.09mmol)を加えて50℃で62.5時間加熱した。� �合物を室温まで冷却して45分間攪拌後、懸濁 液をさらに4℃に冷却して2.3時間攪拌した。� �晶を濾取後、あらかじめ4℃に冷却済みの1,2- ジメトキシエタン(1mL)で洗浄し、40℃で減圧� �燥して標記化合物(221mg)を得た。収率62.5%。
¹ H-NMR(d ₆ -DMSO)δ(ppm):1.28(2H,m),1.67-1.75(2H,m),2.24(2H,t,J=6.0Hz), 3.34(1H,m),3.72(1H,t-like,J=11.6Hz),3.84(1H,t-like,J=11.6Hz) ,3.94(1H,dd,J=3.3,12.1Hz),4.01(1H,dd,J=3.3,12.1Hz),4.51(1H,d ,J=6.4Hz),7.82(2H,dd-like,J=6.8,8.8Hz),9.68(1H,brs),10.18(1H ,brs),12.11(1H,brs).

 17) 4-[(3R,5S)-5-(3,4,5-トリフルオロフェ� ��ル)モルホリン-3-イル]ブタン酸 塩酸塩の合 成
 窒素雰囲気下、4-[(3R,5S)-4-(tert-ブトキシカル ボニル)-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)モルホ リン-3-イル]ブタン酸(880mg,2.18mmol)を1,2-ジメト キシエタン(2.4mL)に溶解し、攪拌下濃塩酸(0.35 4mL,3.98mmol)を加えて60℃で加熱した。混合物を 室温まで冷却後、同温にて実施例16で得られ� ��標記化合物の種結晶(約1mg)を添加して2時間1 0分攪拌した。酢酸エチル(8.0mL)を15分間かけ� �滴下後、懸濁液を4℃に冷却して11時間攪拌� �た。析出した結晶を濾取後、酢酸エチル(4℃ に冷却済み、1.6mL)で洗浄し、40℃にて減圧乾� ��して標記化合物(741mg)を得た。収率55.7%。

 18) (4S,9aR)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニ ル)ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキサジン-6 (1H)-オンの合成
 i) 分子内縮合反応
 窒素気流下、4-[(3R,5S)-5-(3,4,5-トリフルオロ� �ェニル)モルホリン-3-イル]ブタン酸 塩酸塩( 200mg,0.587mmol)とトリエチルアミン(0.204mL,1.47mmol )のアセトニトリル(2.0mL)溶液に0℃にてクロロ ぎ酸イソブチル(0.091mL,0.704mmol)を滴下し、室� �に昇温後2時間攪拌した。反応混合物にtert-� �チルメチルエーテル(2mL)と水(1mL)を加えて、� ��機層を抽出した後に、有機層を1N塩酸水、5% 重曹水、5%食塩水、水で順次洗浄し、硫酸マ� ��ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後� ��標記化合物の粗体を得た。収量164mg[tert-ブ� �ルメチルエーテル溶液(1.99g)としてHPLC定量]� �収率97.9%。

 ii) 結晶化精製
 4-[(3R,5S)-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)モル� ��リン-3-イル]ブタン酸 塩酸塩(358mg,1.05mmol)を 上記反応条件のうち反応溶媒としてテトラヒ ドロフラン(3.58mL)を用いて得られた粗体にtert -ブチルメチルエーテル(0.72mL)を加えて50℃で� ��拌した。反応溶液に種結晶を添加後、室温� ��で冷却し、さらにn-ヘプタン(2.15mL)を加えて 同温にて1時間攪拌した。懸濁液を-30℃まで� �却して2時間攪拌後、結晶をn-ヘプタンで洗� �し、40℃にて減圧乾燥して標記化合物(240mg)� �得た。収率80.1%。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δ(ppm):1.50-1.60(1H,m),1.80-1.95(2H,m),1.95-2.05(1H,m),2.4 0-2.50(2H,m),3.56(1H,t,J=12.0Hz),3.62(1H,dd,J=6.4,12.4Hz),3. 80-3.90(1H,m),3.93(1H,d,J=10.8Hz),4.16(1H,d,J=8.4Hz),4.72(1H ,t-like,J=6Hz),6.90(2H,dd-like,J=4.4,12.8Hz).

実施例2
 1) (2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)ア ミノ]ヘキサン二酸メチルの合成
 窒素気流下、(2S)-2-アミノヘキサン二酸(500g, 3.10mol)をメタノール(5000mL)中、攪拌しながら� �解して-14℃に冷却した。反応溶液に塩化チ� �ニル(812g,6.83mol)を滴下後、20℃で16時間攪拌� �た。内温を9℃以下に冷却し、反応溶液に炭� ��カリウム水溶液(36.4%,2830g)を滴下した。続い てジ-tert-ブチル-ジカーボネート(880.0g,4.03mol)� ��加えてメタノール(100mL)で洗い込んだ。反応 溶液にさらに炭酸カリウム水溶液(36.4%,1860mL)� ��滴下し、25℃で3時間攪拌した。反応溶液に� ��(3500mL)を加えてtert-ブチルメチルエーテル(50 00mL)で抽出し、有機層を水(1500mL)で洗浄した� �減圧下溶媒を留去し、トルエンを用いて減� �下共沸濃縮を行い、この濃縮残渣をテトラ� �ドロフラン(1500mL)で溶解して標記化合物の粗 体のテトラヒドロフラン溶液(2184g、含量35.1%) を得た。収率86.0%(HPLC定量)。

 2) [(1S)-5-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメ チル)ペンチル]カルバミン酸 tert-ブチルの合 成
 窒素気流下、Red-Al(登録商標)(Aldrich)トルエ� �溶液(65%、1979g,6.39mol)をテトラヒドロフラン(2 581mL)に溶解し、反応溶液を攪拌下内温-13℃に 冷却した。反応溶液に(2S)-2-[(tert-ブトキシカ� ��ボニル)アミノ]ヘキサン二酸メチルのテト� �ヒドロフラン溶液(1050g,含量35.1%,1.27mol)を滴� �し(内温-5.5℃以下)、テトラヒドロフラン(57mL )で洗い込んだ。反応溶液を25℃で18時間攪拌� ��た後に9.2℃に冷却した。反応溶液を10℃に� �却した5N水酸化ナトリウム水溶液(4843mL)へ攪� ��下送液した。反応溶液にtert-ブチルメチル� �ーテル(3688mL)を投入した。水層を分離後、有 機層を20%塩化アンモニウム水溶液(1844mL)、20%� ��塩水(1844mL)で順次洗浄した。減圧下溶媒を� �去後、トルエンを用いて減圧下共沸濃縮を� �い、残渣をアセトン(738mL)に溶解して標記化� ��物の粗体のアセトン溶液(791.9g,含量33.2%)を� �た。収率88.3%。

 3) (4S)-4-(4-ヒドロキシブチル)-2,2-ジ� �チル-1,3-オキサゾリン-3-カルボン酸 tert-ブ� �ルの合成
 窒素雰囲気下、[(1S)-5-ヒドロキシ-1-(ヒドロ� ��シメチル)ペンチル]カルバミン酸 tert-ブチ� ��のアセトン溶液(2ロット混合:737.3g,含量33.2%, 761.2g,含量32.2%;2.10mol)にアセトン(193mL)と2,2-ジ� ��トキシプロパン(1093.0g,10.5mol)を加えた。こ� �溶液に攪拌下(1S)-10-カンファースルホン酸(48 .7g,0.21mol)を加えて21℃にて19時間攪拌した。� �液を内温-10℃に冷却後、水(1469mL)を滴下して 50分間攪拌した。5%重曹水(1469g)を投入後、tert -ブチルメチルエーテル(4895mL)で抽出した。有 機層を5%食塩水(1469g)で洗浄後、減圧下溶媒を 留去し、tert-ブチルメチルエーテルを用いて� ��圧下共沸濃縮を行い、残渣をテトラヒドロ� ��ラン(490mL)に希釈して標記化合物の粗体のテ トラヒドロフラン溶液(945.8g,含量51.9%)を得た� ��収率85.5%。

 4) (4S)-4-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-2 ,2-ジメチル-1,3-オキサゾリン-3-カルボン酸 te rt-ブチルの合成
 窒素雰囲気下、カリウムtert-ブトキシド(302. 1g,2.69mol)のテトラヒドロフラン(1717mL)懸濁液� �-12℃に冷却後、(4S)-4-(4-ヒドロキシブチル)-2, 2-ジメチル-1,3-オキサゾリン-3-カルボン酸 ter t-ブチル粗体のテトラヒドロフラン溶液(945.8g ,含量51.9%,1.79mol)を滴下し、同温にて1時間攪� �した。この溶液にベンジルブロミド(399.1g,2.3 3mol)を滴下し、テトラヒドロフラン(24.6mL)で� �い込んだ後に、-12℃にて22時間攪拌した。反 応溶液に50%ジメチルアミン水溶液(161.8g,1.79mol )を添加後、内温50℃まで加熱して60分間攪拌� ��た。ジャケットに冷水(8℃設定)を循環して� ��却しながら、反応溶液に水(2429g)を添加後、 n-ヘプタン(2453mL)を用いて抽出した。有機層� �10%硫酸水素カリウム水溶液(2453g)、5%重曹水(2 453g)、水(1472mL)で順次洗浄後、減圧下溶媒を� �去した。残渣をメタノール(1472mL)にて溶解し て標記化合物の粗体のメタノール溶液(1796.2g, 含量34.1%)を得た。収率93.9%。

 5) [(1S)-5-(ベンジルオキシ)-1-(ヒドロ� ��シメチル)ペンチル]カルバミン酸 tert-ブチ� ��の合成
 窒素気流下、(4S)-4-[4-(ベンジルオキシ)ブチ� ��]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリン-3-カルボン� � tert-ブチルのメタノール溶液(1760.7g,1.65mol)� �メタノール(1559mL)を添加し、この溶液に攪拌 下内温11.4℃にて5N塩酸水(600mL)を滴下した。� �応溶液を9℃で5時間撹拌した。反応溶液に10% 食塩水(3002mL)を投入後、トルエン(6004mL)で抽� �した。有機層を5%重曹水(3002mL)、10%食塩水(300 2mL)で順次洗浄後、減圧下溶媒を留去した。� �られた残渣をトルエンで希釈して標記化合� �粗体のトルエン溶液(2007.6g,含量24.5%)を得た� �収率92.1%。

 6) ({(2S)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(tert-ブ トキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキシ)� �タン酸 tert-ブチルの合成
 窒素気流下、反応容器にN,N,N,N-テトラ(n-ブ� �ル)アンモニウム硫酸水素塩(90.8g,0.267mol)、[(1 S)-5-(ベンジルオキシ)-1-(ヒドロキシメチル)ペ ンチル]カルバミン酸 tert-ブチル粗体のトル� ��ン溶液(1984g,含量24.5%,1.50mol)、トルエン(2097mL )を順次投入し、この混合溶液を内温11℃に冷 却した。反応溶液に25%水酸化ナトリウム水溶 液(1557mL)を滴下後、2-ブロモエタン酸 tert-ブ� ��ル(782.0g,4.01mol)を加え、8~9℃にて22時間攪拌� ��た。反応溶液に2-ブロモエタン酸 tert-ブチ� ��(10.6g)を追加してさらに2時間攪拌後、反応� �液に50%ジメチルアミン水溶液(603.0g)を加えて 同温にて1時間攪拌した。下層を抜液後、有� �層に10%硫酸水素カリウム水溶液(6918g)を加え� ��混合した後に水層を分離し、有機層を5%重� �水(2162g)、5%食塩水(2162g)で順次洗浄した後に� ��圧下溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフ� ��ン(865mL)で希釈して標記化合物の粗体のテト ラヒドロフラン溶液(1480.8g,含量44.6%)を得た。 収率>99%。

 7) ({(2S)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(tert-ブ トキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキシ)� �タン酸の合成
 窒素気流下、({(2S)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(ter t-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキ� ��)エタン酸 tert-ブチルの粗体のテトラヒド� �フラン溶液(1451.2g,含量44.6%,1.48mol)にテトラヒ ドロフラン(1037mL)、メタノール(324mL)を順次添 加し、この混合液に攪拌下15℃にて5N水酸化� �トリウム水溶液(647mL)を投入した。ジャケッ� ��温度を60℃に設定後、反応溶液の温度が50℃ 以上で3時間攪拌した。反応溶液を内温18℃ま で冷却後、n-ヘプタン(3883mL)と水(6472mL)を加え て混合して静置し、有機層を分離した。水層 を内温17℃に冷却後、5N塩酸水(841mL)を加えて� ��和し、酢酸エチル(6472mL)を加えて抽出した� �有機層を水(1942mL)で2回洗浄後、減圧下溶媒� �留去し、酢酸エチルを用いて減圧下共沸濃� �を行った。残渣を酢酸エチル(994mL)にて希釈� ��て標記化合物の粗体の酢酸エチル溶液(1824.8 g,含量30.9%)を得た。収率99.9%。

 8) ({(2S)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(tert-ブ トキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキシ)� �タン酸 ジシクロヘキシルアミン(1:1)の合成
 窒素気流下、({(2S)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(ter t-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキ� ��)エタン酸の粗体の酢酸エチル溶液(1824.8g,含 量30.9%,1.48mol)に酢酸エチル(4239mL)、n-ヘプタン (2818mL)を加えて22℃にて攪拌した。この溶液� �ジシクロヘキシルアミン(323mL,1.63mol)を添加� �、20~25℃にて4日間激しく攪拌した。ジャケ� �トを50℃に設定し、スラリーを40℃以上で3時 間攪拌後、20℃まで攪拌下徐冷した(冷却速度 :10℃/h)。20℃で17時間攪拌後、析出した結晶� �濾取し、ケークを酢酸エチル:n-ヘプタンの1: 1混合液(1128mL)で洗浄し、1時間通風乾燥した� �この湿体結晶を外温45℃にて減圧乾燥して標 記化合物(762.8g)を得た。収率91.7%。

 9) (5S)-5-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]� �ルホリン-3-オンの合成
 窒素気流下、({(2S)-6-(ベンジルオキシ)-2-[(ter t-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキシル}オキ� ��)エタン酸 ジシクロヘキシルアミン(1:1)(8.0g ,14.2mmol)の酢酸エチル(56mL)/アセトン(24mL)懸濁� ��に攪拌下、内温7.7℃にて5%硫酸水(80g)を滴下 した。反応溶液を同温にて15分間攪拌後、メ� ��ノール(4mL)を添加後に有機層を分離し、減� �濃縮した。残渣にメタノールを用いて減圧� �共沸濃縮後、得られた残渣をメタノール(24mL )で希釈した。この溶液を攪拌下9℃に冷却後� ��濃硫酸(3.1g)を滴下し、混合物を外温50℃に� �定して内温40℃以上で2時間攪拌した。反応� �液を内温11℃に冷却後、28%ナトリウムメトキ シドメタノール溶液(12.1g,62.7mmol)を滴下して11 .5時間攪拌した。反応溶液にtert-ブチルメチ� �エーテル(64mL)を添加して4℃に冷却後、攪拌� ��濃硫酸(0.5mL)を滴下して液性をpH9に調整した 。この反応溶液に水(24mL)を加えて23℃まで昇� ��し、不溶物を吸引ろ過し、tert-ブチルメチ� �エーテル(16mL)でリンスした。ろ液とリンス� �を液量28gまで減圧下濃縮し、tert-ブチルメチ ルエーテル(80mL)を加えて分液した。水層をter t-ブチルメチルエーテル(48mL)を用いて再抽出� ��、あわせた有機層を10%食塩水(24.0g)で洗浄し 、減圧下溶媒を留去した。tert-ブチルメチル� ��ーテルを用いて減圧下共沸濃縮後、標記化� ��物の粗体(3.70g,含量99.5%)を得た。収率98.4%。

 10) (3S)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-5 -オキソモルホリン-4-カルボン酸 tert-ブチル� ��合成
 窒素気流下、(5S)-5-[4-(ベンジルオキシ)ブチ� ��]モルホリン-3-オンの(223.7g,0.85mol)のtert-ブチ ルメチルエーテル(1535mL)溶液にtert-ブチルメ� �ルエーテル(632mL)を追加添加し、内温23℃に� �攪拌した。反応溶液に4-N,N-ジメチルアミノ� �リジン(10.4g,0.085mol)を添加後、内温9℃まで冷 却してジ-tert-ブチル-ジカーボネート(278.0g,1.2 7mol)を加えて、tert-ブチルメチルエーテル(70mL )で洗い込んだ。反応溶液を8~10℃にて16時間� �拌した。この反応溶液にイミダゾール(57.8g,0 .85mol)を加え、30分間攪拌した。反応溶液をト ルエン(2237mL)で希釈後、有機層を1%塩酸水(2237 mL)で2回洗浄し、その後5%重曹水(1119mL)、5%食� �水(1119mL)で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去し た。トルエンを用いて減圧下共沸濃縮を行い 、残渣をトルエン(224mL)で希釈して標記化合� �の粗体のトルエン溶液(570.4g,含量49.7%)を得た 。収率91.7%。

 11) (3S)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-5 -[(ジフェノキシフォスフォリル)オキシ]-2,3-� �ヒドロ-4H-1,4-オキサジン-4-カルボン酸 tert-� �チルの合成
 窒素気流下、(3S)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチ� ��]-5-オキソモルホリン-4-カルボン酸 tert-ブ� �ル粗体のトルエン溶液(567.5g,含量49.7%,0.78mol)� ��トルエン(515mL)、トルエン(1205mL)、ジフェニ� �� クロロホスフェート(229.0g,0.85mol)を順次加� ��、テトラヒドロフラン(134mL)で洗い込んだ。 この混合液に-14℃にてリチウムヘキサメチル ジシラジド テトラヒドロフラン溶液(1.0M:835. 0g,0.94mol)を内温-10℃以下にて1.5時間かけて滴� ��後、反応溶液を2時間攪拌した。10%塩化アン モニウム水溶液(2818g)を添加後、水層を分離� �、有機層を5%重曹水(2818g)、5%食塩水(1409g)、� �(1409mL)で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した 。残渣にトルエンを加えて減圧下共沸濃縮を 行い、得られた濃縮物をトルエン(564mL)で希� �して標記化合物の粗体のトルエン溶液(1360.0g ,含量31.9%)を得た。収率93.9%。

 12) (3S)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-5 -(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-4H- 1,4-オキサジン-4-カルボン酸 tert-ブチルの合� ��
 前項11)で得られた(3S)-3-[4-(ベンジルオキシ)� ��チル]-5-[(ジフェノキシフォスフォリル)オキ シ]-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-オキサジン-4-カルボン� �� tert-ブチルのN,N-ジメチルホルムアミド溶� �(1880.7g,含量22.5%,0.71mol)にN,N-ジメチルホルム� �ミド(719mL)、水(25.6mL,1.42mol)、トルエン(379.2mL) を添加した。この溶液に3,4,5-トリフルオロフ ェニルボロン酸(187.4g,1.07mol)を加えて減圧窒� �置換した後に、二塩化ビス(トリフェニルホ� ��フィン)パラジウム(24.96g,0.036mol)、炭酸セシ� ��ム(347.1g,1.07mol)を加えて再度減圧窒素置換し た。反応溶液を内温80.0~85.5℃で2時間攪拌後� �内温25℃まで冷却して50%メタノール水溶液(47 89mL)を投入した。反応溶液に内温27℃でn-ヘプ タン(3384mL)を加え、混合物をハイフロスーパ� ��セル(登録商標)(和光純薬)(431g)でろ過し、n-� ��プタン(1692mL)でリンス後分液した。有機層� �50%メタノール水溶液(4789mL)で2回、5%食塩水(21 15g)、水(2115mL)で順次洗浄した。有機層を一晩 静置した後に、ハイフロスーパーセル(登録� �標)(212g)で濾過し、n-ヘプタン(846mL)で洗浄し� ��。濾液を減圧下溶媒を留去し、更にメタノ� ��ルで減圧下置換濃縮後、残渣をメタノール( 636mL)に溶解して標記化合物の粗体のメタノー ル溶液(855.0g,含量42.6%)を得た。収率>99%。

 13)( 3S,5R)-3-(4-ヒドロキシブチル)-5-(3,4, 5-トリフルオロフェニル)モルホリン-4-カルボ ン酸 tert-ブチルの合成
 (3S)-3-[4-(ベンジルオキシ)ブチル]-5-(3,4,5-ト� �フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-オキサ ジン-4-カルボン酸 tert-ブチル粗体のメタノ� �ル溶液(842.2g,0.75mol)をオートクレーブに投入� ��、メタノール(200mL)で洗い込んだ。この溶液 に20%水酸化パラジウム-C(50%含水,71.7g)を加え� �メタノール(100mL)で洗い込み、この混合物に� ��タノール(732mL)を添加した。反応系内を窒素 と水素で置換後、水素加圧下(0.20MPa)、40℃に� ��ャケットを設定して3時間攪拌した。反応混 合物をハイフロスーパーセル(登録商標)にて� ��過後、メタノール(2152mL)でオートクレーブ� �およびケークを洗浄した。ろ液を反応容器� �メタノール(600mL)で移し込み、減圧下濃縮後� ��残渣をメタノール(600mL)で洗い出した(1048.7g) 。反応溶液をオートクレーブにメタノール(32 1mL)を用いて移し込んだ後に、20%水酸化パラ� �ウム-C(50%含水,35.9g)を添加し、メタノール(200 mL)で洗い込んだ。この混合物にさらにメタノ ール(400mL)を添加して反応系内を窒素、水素� �換後に水素加圧下(0.20MPa)、内温40℃で3時間� �さらに内温50℃にて12時間攪拌した。反応混� ��物をハイフロスーパーセル(登録商標)にて� �過後、メタノール(1793mL)でオートクレーブ内 およびケークを洗浄した。ろ液を反応容器に メタノール(500mL)で移し込み、減圧下濃縮後� �アセトニトリルを用いて減圧下置換濃縮し� �残渣をアセトニトリル(100mL)、メタノール(100 mL)で希釈溶解して標記化合物のアセトニトリ ル/メタノール溶液(779.9g,含量30.8%)を褐色油状 物として得た。収率82.1%。

 14) 4-[(3S,5R)-4-(tert-ブトキシカルボニ� �)-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3 -イル]ブタン酸の合成
 窒素雰囲気下、(3S,5R)-3-(4-ヒドロキシブチル )-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-4- カルボン酸 tert-ブチルの粗体のアセトニト� �ル懸濁液(650g,含量36.2%,0.60mol)に攪拌下アセト ニトリル(644mL)、水(1175mL)、炭酸水素ナトリウ ム(50.8g,0.60mol)、(2,2,6,6-テトラメチルピペリジ ン-1-イル)オキシダニル(TEMPO)(9.4g,0.06mol)を順� �添加し、5℃に冷却した。この混合物に次亜� ��素酸ナトリウム水溶液(内訳:有効塩素含量11 .96%,501mL;有効塩素含量10.95%,479mL;1.81mol)を内温2 0℃以下で滴下した。1時間攪拌後、反応溶液� ��トルエン(1175mL)を加え、さらに10%亜硫酸ナ� �リウム水溶液(1175mL)を滴下した。反応混合物 を20℃まで昇温して30分間攪拌後、5N塩酸水(35 3mL)を滴下し、水層を分離した。有機層に攪� �下1N水酸化ナトリウム水溶液(1880mL)加え、さ� ��に有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液(470mL)� ��処理後、有機層を分離し、併せた水層に5N� �酸水(470mL)を添加し、酢酸エチル(2350mL)を用� �て抽出した。有機層を5%食塩水(1175mL)、水(117 5mL)で順次洗浄後、減圧下溶媒を留去し、ジ� �トキシエタンを用いて減圧下置換濃縮した� �残渣を1,2-ジメトキシエタン(118mL)で希釈して 標記化合物の粗体の1,2-ジメトキシエタン溶� �(554.7g,含量43.5%)を得た。収率99.2%。

 15) 4-[(3S,5R)-5-(3,4,5-トリフルオロフェ� ��ル)モルホリン-3-イル]ブタン酸 一塩酸塩の 合成
 窒素雰囲気下、4-[(3S,5R)-4-(tert-ブトキシカル ボニル)-5-(3,4,5-トリフルオロフェニル)モルホ リン-3-イル]ブタン酸の粗体の1,2-ジメトキシ� ��タン溶液(548.4g,含量43.5%;0.59mol)に1,2-ジメト� �シエタン(304mL)を加え、攪拌下この溶液に濃� ��酸(95mL,1.06mol)を添加して、1,2-ジメトキシエ� ��ン(54mL)で洗い込んだ。混合物を50℃で4時間� ��熱し、反応溶液を25℃まで冷却後、析出し� �結晶の懸濁液にtert-ブチルメチルエーテル(71 5mL)を30分間かけて滴下し、同温にて1時間攪� �した。この懸濁液を15℃で10時間攪拌後、結� ��を濾取し、tert-ブチルメチルエーテル/1,2-ジ メトキシエタン混合液(715mL)で洗浄した。得� �れた結晶の湿体を45℃で減圧乾燥して標記化 合物(184.0g)を白色結晶として得た。収率91.8%� �

 16) (4R,9aS)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニ ル)ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキサジン-6 (1H)-オンの合成
 i) 分子内縮合反応
 窒素気流下、4-[(3S,5R)-5-(3,4,5-トリフルオロ� �ェニル)モルホリン-3-イル]ブタン酸 一塩酸� ��(180g,0.53mol)に酢酸イソプロピル(1800mL)、アセ トニトリル(855mL)を加え、得られた懸濁液を16 ℃付近に冷却ながら攪拌下トリエチルアミン (184.4mL,1.33mol)を滴下し、アセトニトリル(22.5mL )で洗い込んだ。反応溶液に17℃にてクロロぎ 酸イソブチル(82.5mL,0.64mol)を滴下し、アセト� �トリル(22.5mL)で洗い込んだ。反応溶液を同温 にて1時間攪拌後、水(1800mL)を加えて有機層を 抽出した後に、この有機層を1N塩酸水(900mL)、 5%重曹水(900g)、水(900mL)で順次洗浄した。減圧 下溶媒を留去後、酢酸イソプロピルを用いて 減圧下共沸濃縮を行い、酢酸イソプロピル(40 0mL)で希釈して標記化合物の粗体の酢酸イソ� �ロピル溶液(872.1g、含量15.8%)を得た。収率91.2 %。

 ii) 種結晶の作成
 前項i)で得られた(4R,9aS)-4-(3,4,5-トリフルオ� �フェニル)ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキ� ��ジン-6(1H)-オンの粗体の酢酸イソプロピル溶 液(6.8g,含量15.8%;3.75mmol)を減圧下濃縮し、残渣 を酢酸tert-ブチル(4mL)に溶解した。この混合� �を攪拌下40℃に加温後、内温0℃まで冷却し� �結晶を析出させた。この懸濁液にn-ヘプタン (20mL)を約20分間かけて滴下し、同温にて30分� �攪拌後、析出した結晶を濾取し、n-ヘプタン (5mL)でリンスした。結晶の湿体を45℃にて減� �乾燥して標記化合物の結晶(884.3mg)を得た。� �の結晶を再度酢酸tert-ブチル(3.5mL)中40℃にて 溶解後、1時間かけて10℃まで徐冷して結晶を 析出させ、外温を5℃に設定後11時間攪拌した 。n-ヘプタン(17mL)を20分間かけて滴下後、外� �を-5℃に設定して15分間攪拌した。析出した� ��晶をろ取し、n-ヘプタン(5mL)で洗浄後、45℃� ��減圧乾燥して目的の標記化合物の種結晶(772 .4mg)を白色結晶として得た。収率72.1%。

iii) 結晶化精製
 前項i)で得られた(4R,9aS)-4-(3,4,5-トリフルオ� �フェニル)ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキ� ��ジン-6(1H)-オンの粗体の酢酸イソプロピル溶 液(863.8g,含量15.8%;0.48mol)を減圧下濃縮し、残� �を酢酸tert-ブチル(546mL)に溶解した。この混� �物を攪拌下43℃に加温後、内温20℃まで冷却� ��、iii)で調製した種結晶(137mg)を添加して内� �2℃まで10℃/hの冷却速度で徐冷した。徐冷開 始から17時間後にn-ヘプタン(2730mL)を4.5時間か けて滴下し、同温にて1時間攪拌した。さら� �-13℃まで10℃/hの冷却速度で徐冷し、更に同� ��にて16時間攪拌した。析出した結晶を濾取� �、n-ヘプタンで洗浄し、45℃にて減圧乾燥し� ��標記化合物(120.8g)を得た。収率88.5%。光学純 度:99.7%ee