Die Erfindung betrifft ein allgemein gültiges Verfahren, das auch als Voelter-Reaktion bezeichnet wird, zur Herstellung von primären, sekundä¬ ren- und tertiären Aminoverbindungen aus HydroxylVerbindungen.

Aminoverbindungen sind eine der Klassen von organischen Verbindungen, welche wohl am besten untersucht sind. Zu ihrer Herstellung gibt es zahlreiche Verfahren, wie beispielsweise die Reduktion von Nitroverbin- dungen, die Umsetzung von Halogeniden mit Ammoniak, die reduktive Ami- nierung, die Reduktion von Nitrilen, den Hoffmann'sehen Abbau vonAmiden oder die Alkylierung von Aminen. Alle diese Verfahren sind gut bekannt und finden in der Praxis zur technischen Darstellung von Aminoverbindun¬ gen vielfach Verwendung.

In manchen Fällen ist die Darstellung von Aminoverbindungen jedoch mit Schwierigkeiten verbunden. Dies gilt beispielsweise dann, wenn in kom¬ plizierte Moleküle Aminogruppen eingeführt werden sollen oder wenn die Moleküle noch andere Gruppen enthalten, die bei den durchgeführten Reak¬ tionen ebenfalls reagieren. Die stereospezifische Einführung von primä¬ ren, sekundären und tertiären Aminogruppen ist ebenfalls in vielen Fäl- len mit Schwierigkeiten verbunden. Dies gilt insbesondere auf dem Gebiet der Steroide, Antibiotika, Hormone und Kohlehydrate, insbesondere der Zucker.

Zuckerderivate, bei denen eine oder mehrere Hydroxylgruppen durch Amino- gruppen ersetzt sind, werden als Aminozucker bezeichnet. In Glykopro- teinen und Heteroglykanen werden fast ausnahmslos 2-Aminohexosen gefun¬ den. 3-, 4-, 5- und 6-Aminozucker sowie Diaminozucker treten bei ver¬ schiedenen StoffwechselProdukten von Pilzen und Bakterien sowie als Be¬ standteile natürlicher Antibiotika auf. Manche der Aminozucker sind so- gar selbst antibiotisch aktiv. So wirkt beispielsweise Streptozotocin, ein Monosaccharid-Aminoglykosid aus Streptomyces achro ogenes, u.a. als Zytostatikum.

Zu dem umfangreichen Spektrum der natürlichen Aminozucker gesellen sich laufend neue synthetische Präparate, darunter auch Tri- und Tetraaminozucker. Die raschen Fortschritte auf diesem Gebiet sind nötig, um mit der Resistenzentwick¬ lung Schritt zu halten. Mit der Zeit bilden Bakterien näm¬ lich Enzyme, die das Molekül durch Acetylierung, Phosphory- lierung oder Adenylierung desaktivieren. Man ist daher be¬ müht, immer neue Varianten von Aminoglykosiden zu entwik- keln.

Unter den bisher erfaßten Aminozuckerderivaten findet man solche, die über eine Peptidbindung mit Aminosäuren ver¬ knüpft sind. 2-Amino-2-deoxy-gluconsäure wiederum, durch Cannizzaro-Reaktion aus Glucosamin erhältlich, ist zwar ei- ne (D-)α-Aminocarbonsäure, aber nicht mehr als Zucker anzu¬ sehen.

Gelingt es jedoch, Zucker und Aminosäuren über den Stick¬ stoff als sekundäres Amin miteinander zu koppeln, dann ver- fügt man nicht nur über potentielle Antibiotika sondern auch über interessante Ausgangsstufen für weitere Synthe¬ sen. Der Zugang zu Glycopeptiden mit der Zuckerkomponente, an beliebiger Stelle der Peptidkette stellt nur einen Aspekt dar.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrun¬ de, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von primären Aminoverbindungen zur Verfügung zu stellen. Bei dem Ver¬ fahren sollen leicht zugängliche Ausgangsmaterialien ver- wendet werden, es soll so ablaufen, daß keine oder kaum Ne¬ benprodukte gebildet werden und die Ausbeuten hoch sind, und das erhaltene Produkt soll leicht aus dem Reaktionsge- misch isoliert werden können.

]_r indungsgerαäß soll _in grunαsätzlich neues Verfahren zur rierStellung primärer, sekundärer und tertiärer Amine zur Verfügung gestellt werden, das auch mit kompliziert

aufgebauten Molekülen, wie Steroiden, Naturstoffen, Antibiotika, Hormonen und Kohlehydraten durchführbar ist.

Der vorliegenden Erfindung liegt insbesondere die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von A inodesoxyzuckerderivaten zur Verfügung zu stellen, ins¬ besondere von 4-Amino- -desoxyzuckerderivaten, die als Zwischenprodukte zur Synthese von pharmakologisch wirk¬ samen Verbindungen, wie Antibiotika, nützlich sind.

Gegenstanα der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen aus Hydroxylverbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist , daß man eine Hydroxylver- bindung mit Trifluor ethansulfonsäureanhydrid bei wasser- freien Bedingungen umsetzt, das entsprechende Triflat- derivat. unter wasserfreien .Bedingungen in einem organische Lösungsmittel mit Ammoniak oder einem Amin der allge¬ meinen Formel I umsetzt und die erhaltene Aminoverbindung isoliert:

R ⁴ → - C - N/ ^R I

^N R ⁵ worin Tf = -S0 ₂ -CF_ bedeutet und R ⁴ und R ⁵ gleich oder unterschiedlich sein können und ein Wasserstoffatom oder beliebige organische Reste mit Ausnahme einer primären

Λ oder seiundären ungeschützten Aminogruppe bedeuten oder worin R und R mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden können, der auch ein oder mehrere

Heteroatome enthalten kann, oder worin R 4 und R 5 zusammen mit dem Sticksto f atom, an das sie gebunden sind, auch Teile eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rin - systems sein können.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren können beliebige primäre, sekundäre oder tertiäre Amine der allgemeinen Formel IX hergestellt werden. Die 'Anmelderin hat über¬ raschenderweise gefunden, daß das Verfahren allgemeine Gültigkeit hat und auf glatte Weise abläuft.

Ein beliebiger Alkohol der Formel VI wird mit Trifluor- raethansulfonsäureanhydrid der Formel IV zum entsprechen¬ den Triflat der Formel VII umgesetzt, das Triflat wird in einem inerten Lösungsmittel gelöst und der Triflat- rest durch Einleiten von Ammoniak oder durch Umsatz mit einem primären oder sekundären A in in einer nukleophilen Substitutionsreaktion ausgetauscht. Diese Reaktion ist allgemein gültig und wird als Voelter-Reaktion bezeich- net. Die Voelter-Reaktion kann mit jeglicher Art von Alkoholen und Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen der allgemeinen Formel II durchgeführt werden.

SO- CF- R ⁵ R ⁴ / 2 3 .. - Ώ —— Π U l i-F ⁺ -I- TlTlMN -→ RN

SO- CF ₃ - \ 4 R V

VI IV VII II IX (Tf = -S0 ₂ -CF_ )

In den obigen Formeln können R, R 4 und R5, die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome, beliebige organische Gruppen, beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkylaryl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppen bedeuten. Die Reste können natürlich sehr stark variiert werden und beispielsweise Etherreste, Thioetherreste, Sulfonsäurereste, Nitroreste, Alkylsilanreste, Cyclo- alkinreste, Cycloalkenreste oder Cycloalkanreste tragen.

Diese Reste können jeweils durch Halogen- oder Carboxy- gruppen substituiert sein. R, R 4 und R5 können weiter¬ hin eine substituierte Alkenylgruppe eine Alkinyl-, Haloalkyl-, Nitroalkyl- oder Nitroarylgruppe, aromatische Carbonsäurereste oder ihre Derivate, wie Ester- oder

oder Säureamidreste, ein Halogenatom, eine hetero- cyclische Gruppe, Zuckerreste, Aminosäurereste, Steroid- reste, Terpenreste, Ketonreste etc.. bedeuten.

Bevorzugte Gruppen für R, R 4 und R5 sind beispielsweise gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe mit 4 bis 120 (vorzugsweise 6 bis 40) Kohlenstoffatomen. Die Kohlen¬ wasserstoffe können gegebenenfalls durch Sauerstoff- atome, Schwefelatome, Sulfinylgruppen, Sulfonylgruppen, Sulfonyloxygruppen, tertiäre Aminogruppen und/oder Amidgruppen unterbrochen sein. Sie können unsubstituiert sein oder beispielsweise durch Oxogruppen, Halogenatome oder Arylgruppen substituiert sein. Derartige Reste sind beispielsweise aliphatische, alicyclische oder cyclo¬ aliphatische Ether- oder Esterreste, Reste von gesättig¬ ten oder ungesättigten Steroiden, die gegebenenfalls durch Oxogruppen, Halogenatome, C ₁ -C ₈ -Alkoxygruρpen, C--C _ft -Acyloxygruρpen substituiert sein können, Zucker- reste, in denen alle Hydroxygruppen mit Ausnahme der umzusetzenden in üblicher Weise geschützt sind, Aryl- alkylreste, in denen die Ar lgruppe (vorzugsweise die Phenylgruppe oder die. Naphthylgruppe) in üblicher Weise substituiert sein kann (beispielsweise durch C.-C _fi -Alkyl, C.-C ₈ -Alkoxy, C.-C--Acylox , Halogen- oder Nitrogruppen) , Alkaloidreste etc.

Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Her- Stellung von primären Aminoverbindungen der allgemeinen Formel II

R ^" - C - N ⁽ II ⁾ R ³ R ²

worin R , R , k , R und R gleich oder unterschiedlich sein kön¬ nen und beliebige organische Reste mit Ausnahme einer unge-

schützten primären oder sekundären Arninogruppe sein können, oder w_rin zwei der Substitutenten mit dem Kohlenstoff atom oder dem Stickstoff- atom, an das sie gebunden sind, miteinander unter Ring¬ bildung, wobei der Ring auch ein oder mehrere Heteroatome 5 enthalten kann , verbunden sein können , oder worin die Substituenten zusammen mit dem Kohlenstoffatom oder dem Stickstoffatom, an das" sie gebunden sind, auch Teile eines carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystems sein können . Dieses Verfahren ist dadurch gekennze ichnet , daß 10 man eine Hydroxyl Verbindung der allgemeinen Formel III

R ¹ R ² - C - OH _(III)

R ^J

1 2 3 15 worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen be¬ sitzen, mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid der allge¬ meinen Formel IV

_/ SO- - CF ₃

0

² in ⁰ ^ SO- - CF- ^(IV)

bei wasserfreien Bedingungen in das entsprechende Triflat der allgemeinen Formel V

25 1

R" - C - OTf (V)

R ^" worin Tf den Rest -SO -CF bedeutet, überführt, das Tri- flatderivat der allgemeinen Formel V unter wasserfreien 30 Bedingungen in einem organischen Lösungsmittel mit Ammo¬ niak oder einem primären oder sekundären Arin der allge¬ meinen Formel I

^• R ^'

35 HN

(I)

R ^'

^•

umsetzt und die erhaltene Aminoverbindung der allgemeinen ϊormel I isoliert.

In den obigen Formeln besitzen R 4 und R5 die oben angege- benen Bedeutungen. R 1 , R2 und R3 besitzen die gleichen

Bedeutungen wie sie oben für R aufgeführt wurden.

Der Substituent R ist bevorzugt eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt ein Wasser- Stoffatom.

Die Substituenten R 2 und R4 können beispielswaise ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer, alicyclischer oder cyclo- aliphatischer Kohlenwasserstoffrest sein, der gegebenen- falls durch Sauerstoffatome oder Amidgruppen unterbrochen sein kann und beispielsweise durch Oxogruppen, Halogenato¬ me oder Arylgruppen substituiert sein kann. Als cyclische Kohlenwasserstoffe kommen vorzugsweise solche mit einer Ringgröße von 3 bis 16 Kohlenstoffatomen, insbesondere sol- ehe mit einer Ringgröße von 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, in Betracht. Durch Oxygruppen unterbrochene und/oder durch Oxogruppen substituierte Kohlenwasserstoffe sind, beispiels¬ weise Kohlenwasserstoffe, die Ethergruppen, Estergruppen, Carbonylgruppen, Oxirangruppen oder Ketalgruppen, wie zum Beispiel Isopropylidenketale, tragen. Sind die Kohlenwas¬ serstoffe durch Halogenatome substituiert, so kann der Fail eintreten, daß auch die Halogenatome zumindest partiell gegen Aminogruppen ausgetauscht werden. Als durch Arylgrup¬ pen und/oder Oxogruppen substituierte und gegebenenfalls durch Sauerstoff tome unterbrochene Kohlenwasserstoffreste seien beispielsweise genannt: Benzylgruppen, Benzyloxygrup- pen, Benzoylgruppen oder Benzoyloxygruppen, welche wie bei der Definition von R erwähnt substituiert sein können. Der

-> Substituent R' kann andererseits auch eine Arylgruppe, vor- zugsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, sein, die eben¬ falls in der Weise substituiert sein kann, wie dies bei der Definition von R beschrieben ist.

Die Substituenten R3 und R5 besitzen die gleiche Bedeutung wie R 1 oder R2 bzw. R4. Der Substituent R3 kann auch gernein- sa mit R 2 und dem R2 und R3 verbindenden Kohlenstoffatom einen alycyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenen- falls durch Sauerstoff tome unterbrochen sein kann, bilden. Beispiele hierfür sind der Tetrahydrofuranylrest oder der Tetrahydropyranylrest, ge ^' sättigt oder ungesättigt. Die ge¬ bildeten Reste können onocyclisch oder, wie beispielsweise bei Steroidresten, polycyclisch sein. Dieser alicyclische Kohlenwasserstoffrest kann in gleicher Weise substitutiert sein wie die aliphatischen Substituenten R 4- oder R5.

R 4 kann zusammen mit R5 und dem Stickstoffatom, an das die beiden Substituenten gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden.der gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein oder mehrere Heteroatome, wie ein Sauerstoffatom, ein

Stickstoffatom oder ein Schwefelatom^ enthalten. Dieser heterocyclische Ring kann auch weitere ankondensierte ^* Ringe enthalten und Teil eines polycyclischen Ringsystems sein. Dieser heterocyclische Ring kann in gleicher Weise wie die Substituenten R 2 oder R3 substituiert sein.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich beispiels¬ weise 4-Amino-4-desoxyzucker der allgemeinen Formel VI

herstellen, indem man einen Benzyl-2,3-anhydrozucker der allσemeinen Formel VII

mit Trifluormethansulfonsäureaπhydrid der Formel III

/ ^S °2 - ^CF 3

\ (III)

SO- - CH.

bei wasserfreien Bedingungen in das entsprechende Triflat der allgemeinen Formel VIII

überführt und das Triflatderivat unter wasserfreien Bedin¬ gungen in einem organischen Lösungsmittel mit Ammoniak um- setzt und den erhaltenen 4-Amino-4-desoxyzucker der Formel VI isoliert.

Bei der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Hydroxylverbindung in einem organischen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert. Das Lösungsmittel sollte möglichst wasserfrei sein. Man arbeitet bei dieser Stufe unter Was- ■ serausschluß. Als Lösungsmittel können beliebige Lösungs¬ mittel verwendet werden, solange sie mit den Ausgangsmate¬ rialien und den Reaktionsprodukten nicht reagieren. Vor- zugsweise verwendet man als Lösungsmittel inerte organi¬ sche Lösungsmittel, beispielsweise Halogenkohlenwasserstof- fe, wie Dichlormethan oder Chloroform, aromatische Kohlen¬ wasserstoffe, wie Benzol, Xylol oder Toluol, gesättigte Kohlenwasserstoffe, DMSO, Ξther, wie Diethyl- ether, Diisσpropylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofu- ran oder Dioxan, oder dipolare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Die Lösung oder Suspension der Hydroxylverbindung wird auf eine Temperatur im Bereich von -20°C bis +10°C, vorzugswei¬ se auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 5°C, gekühlt.

Zu der gekühlten Lösung oder Suspension gibt man portions¬ weise unter Rühren das Trifluormethansulfonsäureanhydrid, ebenfalls gelöst in einem absoluten Lösungsmittel, hinzu. Das Lösungsmittel zum Lösen des Trifluormethansulfonsäure- anhydrids kann das gleiche sein wie das, welches man zum Lösen der Hydroxylverbindung verwendet hat, es kann jedoch auch ein anderes sein. Bei der Zugabe, vorzugsweise der tropfenweisen Zugabe, wird die Reaktionstemperatur inner¬ halb eines Bereichs von -20°C bis +10°C, vorzugsweise bei 0 bis 5°C, gehalten. Die Reaktion läuft praktisch momentan ab. Zur Beendigung der Reaktion rührt man im allgemeinen während einer Zeit von 30 min bis 10 h. Es ist jedoch übli¬ cherweise nicht erforderlich, die Reaktionszeit zu lange auszudehnen, und ein Nachrühren während einer Zeit von 30 min bis 2 h ist bevorzugt. Die Aufarbeitung des Reaktions¬ produkts kann in unterschiedlicher Weise erfolgen. Bei¬ spielsweise kann man das Reaktionsprodukt auf zerkleinertes Eis geben, welches eine geringe Menge an einem Alkalibicar- bonat, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, enthält. Man schüttelt das erhaltene Gemisch kurz kräftig durch, trennt die organische Phase von der wäßrigen Phase ab und wäscht mit eiskalter 0,5 bis.2N wäßriger Säure, beispielsweise Salzsäure, nach. Die organische Phase wird dann in an sich bekannter Weise, beispielsweise über Natriumsulfat, ge- trocknet und eingeengt.

Man erhält das gewünschte Triflat als Öl oder als kristal¬ line Substanz. Eine Reinigung des erhaltenen Rohprodukts durch Säulenchromatographie und/oder Kristallisation ist möglich, bringt aber in der Regel keine Vorteile.

Das erhaltene Triflat wird dann wieder in einem absoluten Lösungsmittel gelöst, wobei als Lösungsmittel die oben er- wähnten Lösungsmittel verwendet werden können. Zu der Lö¬ sung gibt man eine 0,5 bis 2N Lösung von Ammoniak oder einer primären oder sekundären Aminoverbindung in einem

absoluten Lösungsmittel, wobei als Lösungsmittel ebenfalls die oben erwähnten Lösungsmittel verwendet werden können. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann während einer Zeit von 2 bis 24 h bei einer Temperatur von 20°C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches gerührt. Anschlie ßend wird das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Alkali¬ lösung und Wasser gewaschen, und die organische Phase wird dann getrocknet und in an sich bekannter Weise, zum Bei¬ spiel durch Destillation, Abdestillieren des Lösungsmittels Chromatographie etc., gereinigt. Man erhält die gewünschte Aminoverbindung im allgemeinen in hoher Ausbeute.

Da der Austausch der Trifluormethylsulfonyloxygruppe gegen die Aminogruppe von Ausnahmen abgesehen unter Inversion abläuft, eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren unter anderem recht gut zur Herstellung optisch aktiver Aminover¬ bindungen aus optisch aktiven Hydroxyverbindungen. Dies ist insofern von Bedeutung, als man optisch aktive Hydroxy¬ verbindungen meist sehr gut durch enzymatische oder mikro- biologische Reduktion der entsprechenden Ketoverbindungen herstellen kann.

Anhand der folgenden Formelschemata wird das erfindungsge- räße Verfahren näher erläutert.

1. Herstellung von Benzvl-2,3-anhvdro-4-amino-4-deoxv-α- D-lvxoovranosid

orf

Benzyl-3 -iρ-2-0- Benzyl-2-O-p-tos- p-tos-0-L- ß -L-αrαbinopyranosid αrαbinopyrαnosid

Tf _? Q/CH _? Cl _? / Py

Benzyl-2,3-αnhydro- Benzyl - 2,3- αnhydro - ß -L-ribopyrαnosid 4-0-tf-ß-L-πbopyrαnosid

Benzyl-2,3-αnhydro- Benzyl-2,3-αnhydro- Λ-0-tf-p-L- /-αmino- -deoxy- ribopyrαn osid oc-D-Iyxopyrαnosid

NJ

Benzyl-2,3-αnhydro- -deoxy- -αmino- fJ-L-lyxopyrαnosid

α Z=-NH-CH-CH3 COOMβ

^_Z=-NH-CH-CH2 -Ph b' tcOMβ

Herstellung von Benzyl- 2, 3-dideoxy-2-bromo-4- ( Ala-OCH ) - ß-L-xylo-pyranosid ( \ / ^' = ' ^" ∑t S ), Benzyl-2 , 3-anhydro- 4-deoxy- (Phe-OCH.- ) -ß-L-lyxopyranosid (b) , Benzyl-2,3,- anhydro-4-deoxy-4- (Ala-O-CH- ) ---D-lyxopyranosid (a') und Benzyl-2, 3-anhydro-4-deoxy- (Phe-OCH-) -^X-D-lyxopyranosid.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung von Aminosäuren aus den entsprechenden Hydroxy- carbonsäuren. Zur Herstellung von Aminosäuren wird die Hy- drσxygruppe vorzugsweise in die Estergruppe überführt, und dann wird die erfindungsgemäße Reaktion durchgeführt.

Das Verfahren eignet sich ferner, um Aminosäuren mit Tri- flatverbindungen z.B. Triflatzuckern zu einer neuen Ver- bindungsklasse der Struktur

umzusetzen, wobei R oben definiert und Y ein Zuckerrest ist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

B e i s p i e l l

a) 22,3 g 2-Heptanol werden in 500 ml absolutem Dichlorme- than gelöst, mit 25 ml absolutem Pyridin versetzt und auf -5°C gekühlt. Dann tropft man unter Rühren eine Lö- sung von 62,1 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid in

50Q_ml absolutem Dichlormethan zu, -wobei die Reaktions¬ temperatur bei -5°C bis 0°C gehalten wird. Man rührt noch eine weitere Stunde lang und gießt das Reaktions¬ produkt in zerkleinertes Eis, welches mit 10 g Natrium- bicarbonat versetzt ist.

Man schüttelt das Gemisch kurz kräftig durch, trennt die Dichlor ethanphase ab, wäscht sie mit eiskalter 1N wä߬ riger Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über -Natriumsulfat und engt die er¬ haltene Lösung ein. Man erhält so 44,0 g 2- (Trifluorme- thylsulfonyloxy) -heptan als hellgelbes Öl.

b) 44,0 g des so erhaltenen 2- (Trifluormethylsulfonyloxy) - heptans werden in 500 ml absolutem Chloroform gelöst, mit 500 ml einer 2N Lösung von Ammoniak in absolutem Chloroform versetzt und 16 Stunden lang bei 50°C gerührt. Dann wäscht man das Reaktionsgemisch mit wäßriger Na- triumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und unterwirft sie einer fraktionierten Destillation. Die bei 132 bis 150°C destillierende Fraktion wird nochmals fraktioniert, und man erhält 15,4 g 2-Heptylamin (= Tuamin) vom Siedepunkt 140 bis 144°C.

B e i s p i e l 2

a) 2,7 g 1-Phenyl-2-propanol werden in 50 ml absolutem Chloroform gelöst, mit 5 ml Pyridin versetzt, auf -5°C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 5,7 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 50 ml ab¬ solutem Chloroform versetzt, so daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 0°C nicht übersteigt. Man rührt noch eine Stunde lang bei 0°C, wäscht die Reaktioπsmischung mit eiskalter 1N Schwefelsäure, Bicarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat.

b) Die so erhaltene Lösung des 1-Phenyl-2-trifluormethyl- sulfonyloxypropans wird mit 200 ml einer 2N Ammoniaklö- sung in absolutem Chloroform versetzt und 16 Stunden lang bei 50°C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und das Lösungmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Schwefelsäure enthaltendem Ethanol umkristallisiert, und man erhält 2,6 g 1-Phenyl-2-propylaminsulfat (= Am- phetaminsulfat) vom Zersetzungspunkt oberhalb 300°C.

B e i s p i e l

Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 3,5 g 2-Hydro- xy-3-phenyl-propionsäuremethylester umgesetzt und aufberei¬ tet. Das erhaltene Rohprodukt wird fraktioniert, und man er hält 2,0 g 2-Amino-3-phenylpropionsäuremthylester (= Phe- nylalaninmethylester) vom Siedepunkt 140 bis 144°C bei 12 torr.

B e i s p i e l 4

Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 3,1 g 12-Hy- droxy-9-octadecensäure-methylester umgesetzt, aufbereitet,

und man erhält 2,9 g 12-Amino-9-octadecensäuremethylester als Rohprodukt.

Das Produkt hat die typischen Eigenschaften eines Kationen- tensids ^' .

B e i s p i e l 5

Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 4,0 g Cyclo- heptylalkohol umgesetzt und aufbereitet. Das erhaltene Roh¬ produkt wird im Vakuum fraktioniert, und man erhält 2,9 g Cycloheptylamin vom Siedepunkt 49 bis 53°C bei 11 torr.

B e i s p i e l

Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 3,8 g 4-Chlor- benzylalkohol umgesetzt und aufbereitet. Das erhaltene Roh- produkt wird im Vakuum fraktioniert, und man erhält 2,3 g 4-Chlorbenzylamin vom Siedepunkt 102 bis 107°C bei 14 torr.

B e i s p i e l

Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 2,5 g 30-Acet- oxy-7ß-hydroxy-5-cholesten umgesetzt und aufbereitet. Das erhaltene Rohprodukt wird eine Stunde lang mit einer Mi¬ schung aus 3 ml konzentrierter Salzsäure und 30 ml Ethanol erhitzt, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand in Ethanol, dem etwas Salzsäure zugesetzt ist, umkristallisiert. Man erhält so 1,7 g 7α-Amino-3ß-hydroxy-cholesten-Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 270°C.

B e i s p i e l 8

Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 2,1 g 3α-20ß- Diacetoxy-pregnan-11ß-ol umgesetzt und aufbereitet. Das er- haltene Rohprodukt wird eine Stunde lang mit 25 ml Ethanol, welches 2 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, unter Rückfluß erhitzt, mit Ethanol auf 100 ml verdünnt, die

Schwefelsäure durch Schütteln mit Amberlite IR-A 400 entfernt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Man kristalli- siert den Rückstand aus Dioxan um und erhält so 1,3 g 11α- Amino-pregnan-3α,20ß-diol vom Schmelzpunkt 188 bis 190°C.

B e i s p i e l

2,8 g 2-(1-Acetyl-3-indolyl) -ethanol werden unter den Be¬ dingungen des Beispiels 2 umgesetzt und aufbereitet. Das erhaltene Rohprodukt wird mit 50 ml 6N Salzsäure eine Stun¬ de lang erhitzt, die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethanol/Ethylacetat unter Zusatz von etwas Salzsäure umkristallisiert. Man erhält so 1,6 g 2-(3-Indo- lyl)-ethylamin-Hydrσchlαrid (Tryptamin-Hydrochlorid) vom Schmelzpunkt 246 bis 247,5°C.

B e i s p i e l 10

Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 2,8 g -^)-Hy- droxyacetophenon umgesetzt, aufbereitet, und man erhält nach Umkristallisation aus salzsäurehaltigem Ethanol 22 g ^-Aminoacetophenon-Hydrochlorid (Phenylacylamin-Hydrochlo- rid) vom Zersetzungspunkt 184 bis 186°C.

B e i s p i e l 1 1

Benzyl-2,3-anhydro-4-triflyl-α-D-lyxopyranosid

2,2 g (10 mmol) Benz l-2,3-anhydro-α-D-lyxopyranosid werden in 50 ml absolutem Methylendichlorid gelöst. Dazu gibt man 1 ml absolutes Pyridin und kühlt auf 0°C. Eine Lösung von 1,6 ml (10 mmol) Trifluormethansulfonsäurean- hydrid in 50 ml absolutem Methylendichlorid wird trop- fenweise unter konstantem Rühren zugegeben, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min bei dieser Temperatur gerührt, in zerkleinertes Eis, welches 200 mg Natriu bicarbonat ent¬ hält, gegeben, und dann werden 250 ml Methylendichlorid hinzugefügt, und die Schichten werden getrennt.

Die organische Phase wird schnell mit 1N Chlorwasser¬ stoffsäure, Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Der nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels bei verringertem Druck erhaltene Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und ge¬ kühlt. Es kristallisieren 2,97 g (90%) der oben genann¬ ten Titelverbindung aus.

Fp.: 32°C, [α]p ⁰ = +72,2° (c = 0,8, Chloroform) .

IR (KBr) : 1422, 1217, 1145 (OSO-) , 1250 cm ^"1 (CF) .

MS: 354 (M ⁺ ) , 246 (M-PhCH-OH) , 204 (M-CF-SO-OH) , 133

(CF ₃ ΞO- ⁺ ) , 108 (PhCH-OH ⁺ ) , 91 (PhCH- ⁺ ) .

¹ H-NMR (90 MHz, CDC1-) : δ 7,26 (5 H; PhenyIprotonen) , 5,02 (1 H, m; H-4) , 4,87 (1 H, S; H-1) , 4,59 (2 H, dd;

J = 12,5 Hz, Benzylprotonen) , 3,65 (1 H, m; H-5) , 3,33

(1 H, d, J = 3,44; H-3) , 3,14 (1 H, d, J = 3,76; H-2) .

C ₁₃ H _l3 F-0 ₆ S (354,29)

Berechnet: C 44,07 H 3,71 S 9,05

Gefunden: C 43,79 H 3,79 S 9,10

b) Benzyl-2,3-anhydro-4-amino-4-desoxy-ß-L-ribopyranosid

1,1 g (3 mmol) der Titelverbindung von a) werden in 20 ml absolutem Chloroform gelöst. Dazu werden 20 ml 2N Lösung von Ammoniak in absolutem Chloroform zugegeben, und dann wird bei 50°C während 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im. Vakuum entfernt, der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und erschöpfend mit 1N Essigsäure extrahiert. Die wäßrige Fraktion wird ge- friergetrocknet, der Rückstand wird mit ^" einer verdünn¬ ten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und mit Ethyl acetat extrahiert. Nach dem Trocknen und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 420 mg (63,2%) der gewünschten Verbindung.

Fp.: 55°C, [O.] _Q ⁰ = +54,4° (c = 3, Chloroform).

IR (KBr) : Doppelbande zwischen 3300-3500 (NH--Gruppen)

- 1 und ausgeprägte Bande zwischen 1560- 1 650 cm

(NH-.- Gruppe) . FDMS (CHC1 ₃ ) : 221 (M ⁺ ) , 1 13 (M-PhCH-OH) , 1 08 (PhCH-0H ⁺ ) ,

91 (PhCH ₂ ⁺ ) .

¹ H-NMR (90 MHz, CDC1-): ö 7,38 (5 H, S; Phenylprotonen) ,

4,99 (1 H, S; H-1 ) , 4,71 (2 H, dd, J = 12,54 Hz; Ben- zylprotonen) , 3,92 (1 H, q, J = 5,14 Hz, J = 13,1 Hz; H-5) , 3,49 (1 H, t, J = 4,12 Hz; H-4) , 3,25 (1 H, πt; H-2

H-3) , 1,80 (2 H, S; NH--Protonen) .

C--H.-NO- (221,28)

Berechnet: C 65,13 H 6,85 N 6,33 Gefunden: C 64,91 H 6,33 N 6,41

c) Umsetzung mit gasförmigem Ammoniak in Aceton

1,1 g (3 mmol) Benzyl-2,3-anhydro-4-triflyl-α-D-lyxopy- ranσsid in 25 ml absolutem Aceton werden auf -10°C ge- kühlt, und dann wird ein langsamer Strom von gasförmi¬ gem Ammoniak unter konstantem Rühren während 1 Stunde

eingeleitet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und er¬ schöpfend mit 1N Essigsäure unter Zugabe von Petrolether extrahiert.

Die saure Schicht wird mit konzentriertem Ammoniak bis zur basischen Reaktion versetzt. Dann wird Kochsalz zu¬ gegeben, und es wird mit Ether extrahiert. Die Ether- schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene farblose

Öl wird mehrere Tage in einem Eisschrank aufbewahrt. Da¬ nach kristallisiert das Benzyl-2,3-anhydro-4-a'mino-4- desoxy-ß-L-ribopyranosid in Form einer amorphen Masse aus, welche mit Hilfe von Ether/Petrolether (1:1) ab- filtriert wird.

Die Mutterlauge wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand über Silicagel (Lobar B, Si 60, Merck) unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems Chloroform/Metha- nol (98:2) als Eluierungsmittel chromatographiert. Aus

Ethylacetat kristallisiert eine zweite Charge der Titel¬ verbindung (Gesamtausbeute 498 mg"; 75%) aus.

B e i s p i e l 12

Benzy1-2,3-anhydro-4-triflyl-α-D-ribopyranosid

2,2 g (10 mmol) Benzyl-2,3-anhydro-α-D-ribopyranosid werden mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid wie in Bei¬ spiel 11 beschrieben umgesetzt. Aus dem feuchten Ethanol kristallisieren 3,02 g (80,3%) der gewünschten Titelver¬ bindung aus.

Fp.: 66-67°C, [α]^° = +133° (c = 1 , Chloroform) .

¹ H-NMR (90 MHz, CDC1-): ö 7,31 (5 H, S; Phenylprotonen) ,

5,19 (1 H, q, J = 6,75 und J = 8,07; H-4), 4,94 (1 H, d, J = 2,5 Hz; H-1), 4,65 (2 H, dd, J = 12,5 Hz; Benzyl- protonen) , 4,08-3,55 (3 H, m; H-2, H-3, H-5) . C ₁₃ H ₁₃ F ₃ 0 ₆ S (354,29)

Berechnet: C 44,07 H 3,71 S 9,05

Gefunden: C 44,11 H 3,64 S 9,03

b) Benzyl-2,3-anhydro-4-amino-4-desoxy-ß-L-lyxopyranosid

1,1 g (3 mmol) der gemäß a) erhaltenen Verbindung wer¬ den mit 2N Ammoniaklösung in Chloroform wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt. Man erhält 250 mg (52,7%) der TitelVerbindung.

Fp.: 37-38°C, [α]^ ⁰ = +105° (c = 1 , Chloroform).

¹ H-NMR (90 MHz, CDC1 ₃ ) : δ 7,36 (5 H, S; Phenylprotonen) , 5,02 (1 H, d, J = 2,91; H-1) , 4,69 (2 H, dd, J = 12,54 Hz; Benzylprotonen) , 4,05 (1 H, q, J = 2,94 Hz, J = 10,5 Hz; H-5) , 3,33 (1 H, S; H-2) , 3,29 (1 H, S; H-3), 3,20 (1 H, t, J = 2,93 Hz; H-4), 1,76 (2 H, S;

NH ₂ -Protonen) .

C ₁₂ H ₁₅ NO- (221,28)

Berechnet: C 65,13 H 6,85 N 6,33

Gefunden: C 65,27 H 6,73 N 6,19

c) Arbeitet man auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 c) be¬ schrieben, so erhält man den entsprechenden Aminozucker in 63%iger Ausbeute.

B e i s p i e l 13

a) Benzy1-2,3-anhydro-4-triflyl-ß-L-ribopyranosid

2,2 g (10 mmol) Benzyl-2,3-anhydro-ß-L-ribopyranosid werden mit Trifluormethansulfonsäureanhvdrid wie in Bei-

spiel 11 beschrieben umgesetzt. Aus dem feuchten Ethanol kristallisieren 3,49 g (96%) der Titelverbindung aus.

Fp.: 83-84°C, [α] ^° = 17° (c = 1 , ^' Chloroform) . ¹ H-NMR (90 MHz, CDCl ₃ ) : δ 7,35 (5 H, S; Phenylprotonen) , 5,16 (1 H, m; H-4) , 5,09 (1 H, S; H-1 ) , 4,67 (2 H, dd,

^J gem ^{= 12,5 Hz; Benz} YλP ^{roto en} 4,15-3,63 (1H, , J = 4,1 und 13,3; H-5), 3,56 (1 H, d, J = 3,52; H-3) , 3,28 (1 H, d, J = 3,81 ; H-2) . C ₁₃ H ₁₃ F ₃ 0-S (354,29)

Berechnet: C 44,07 H 3,71 S 9,05

Gefunden: C 43,89 H 3,58 S 9,13

b) Benzyl-2,3-anhydro-4-amino-4-desoxy-α-D-lyxopyranosid

1,1 g (3 mmol) der gemäß a) erhaltenen Verbindung wer¬ den mit Chloroformlösung von 2N Ammoniak wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt, und man erhält 520 mg (75,7%) der Titelverbindung.

Fp.: 48-49°C, [α] ²⁰ = +91° (c = 1 , Chloroform). ¹ H-NMR (90 MH2., CDC1 ₃ ) : δ 7,36 ( ^' 5 H, S; ^• Phenylprotσnen) , 4,98 (1 H, S; H-1), 4,68 (2 H, dd, J = 12,54 Hz; Ben- zylprotonen) , 3,56 (1 H, q, J = 4,69 Hz, J = 10,02 Hz; H-5) , 3,35 (1 H, S; H-2) , 3,24 (1 H, S; H-3) , 3,14 (1 H, t, J = 4,7 Hz; H-4) , 1,81 (2 H, S; NH--Protonen) . C.-H.-NO- (221,28)

Berechnet: C 65,13 H 6,85 N 6,33 Gefunden: C 65,01 H 6,72 N 6,14

c) Arbeitet man auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 c) be¬ schrieben, so erhält man den entsprechenden Aminozucker in 79,6%iger Ausbeute.

B e i s p i e l 1 4.

Synthese der Verbindungen a, b, a ¹ , b'

Allgemeines Verfahren • ^•

Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen a, b, a ¹ und b' wurden nach dem folgenden allgemeinen Verfahren synthetisiert:

Ein mmol des Zuckertriflats wurde in 4 mml reinem Di¬ rnethylforma id gelöst. 2,5 mmol des entsprechenden Amino- esters wurden bei -20°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Zimmertemperatur erwärmt. Es wurden 5 Stunden kontinuierlich gerührt. Die Reaktion wurde mit Dünnschichtchromatographie verfolgt, wobei als Lösungs- mittelsystem Aceton/Dichlormethan/Toluol (1:1:1) verwendet wurde.

Das Lösungsmittel wurde im Hochvakuum entfernt, wobei das als Ausgangsmaterial verwendete Triflat ebenfalls mit ent¬ fernt wurde. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufge- nommen, wiederholt mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungs¬ mittel befreit.

Die Verbindungen wurden durch Säulenchromatographie unter Verwendung des gleichen oben erwähnten Lösungsmittel¬ systems in reiner Form isoliert.

Gemäß einem modifizierten Verfahren wurde DMF durch Acetonitril mit hohem Reinheitsgrad ersetzt. Dadurch konnte das Lösungsmittel noch leichter entfernt werden und die Bildung von Nebenprodukten wurde vollständig vermieden. Die Reaktionen wurden bei Zimmertemperatur während 48 Stunden ausgeführt, und man erhielt erhöhte Ausbeuten an den Kupplungsprodukten.

TABELLE

Physikalische Eigenschaf en und analytische Worte dor hergestellten Produkte

Verb. r. Name der Verbindung -Ausbeute Fp °C £ 25 Summenforme1

(°)D

Benzyl-2,3-dideoxy-2- 46 180 +41,7 C ₁₆ H- ₃ N0 ₅ Br- bromo-4- (Ala-0CH ₃ ) -ß-L- (D-Et) xylopyranosidhydrogen- bromid

Benzyl-2, 3-anhydro-4- 68 163-164 +48,6 C ₂ -H ₃₃ 0 ₈ S deoxy-4- (-Phe-OCH-) -ß- (M-Et) L-lyxopyranosidhyαrogen- toluol-p-sulfona

Benzyl-2 , 3-anhydro-4-de- 58 142 +51, C ₂₃ Π ₂₉ NO ₈ S oxy-4- (-Λla-0CI1 ₃ ) -' i-D- (E-Et) lyxopyranosid

Benzyl-2, 3-anhydro-4-de- 54 134 +52,5 C ₂₉ H ₃₃ 0-S oxy-4- (-Phe-OCH -η-D- lyxopyranosidhydrogen- toluol-p-sulfonat

Analysenergebnisse

Verbindung a

C ₁₆ H ₂₃ N0 ₅ Br ₂ berechnet: C 40,95 H 4,94 N 2,98 gefunden: C 40,54 H 4,95 N 2,99

Verbindung b

C ₂₉ H. ₃ N0 ₃ S berechnet: C 62,86 H- 5,98 N 2,52 gefunden: C 62,98 H 6,05 N 2,53

Verbindung a

C-3H--NO-S berechnet: C 57,60 H 6,10 N 2,92 gefunden: C 58,03 H 6,32 N 2,96

Verbindung b '

C ₂₉ H ₃₃ N0 ₈ S berechnet: C 62,68 H 5,98 N 2,52 gefunden: C 63,24 H 5,91 N 2,50