本発明は、トランス-3-置換-3-アザビシクロ[ 3.2.1]オクタン-8-オール誘導体からシス-3-置換 -3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール誘導� �への異性化を、式Al(OR ¹ ) ₃ (式中、R ¹ は酸素原子と結合している炭素が2級炭素で� �る炭化水素基を示す)で表されるアルミニウ� ��化合物の存在下、好ましくは、前記アルミ� ��ウム化合物とケトン化合物の存在下に行う� ��のである。

(3-置換-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オー� �)
 本明細書において、シス-3-置換-3-アザビシ� ��ロ[3.2.1]オクタン-8-オールの立体配置は、下 記式(1)で表される立体配置を表し、トランス -3-置換-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オー� �の立体配置は、下記式(2)で表される立体配� �を表す。尚、シス-3-置換-アザビシクロ[3.2.1] オクタン-8-オール誘導体は、式(1)で表される 化合物に限定されず、アザビシクロ[3.2.1]オ� �タン環上に、更に、他の置換基を有するも� �であってもよい。当該置換基は、異性化を� �害しない基である限り、特に限定されない� �、具体的には、後述する置換基Rの具体例と� ��様のものを例示することができる。

 式中、置換基Rは、異性化を阻害しない基で ある限り特に制限はないが、具体的には、炭 素数1~6のアルキル基、炭素数3~7のシクロアル キル基、炭素数2~10のアルケニル基、炭素数4~ 10のシクロアルケニル基、炭素数6~10のアリー ル基、炭素数7~10のアラルキル基又は5~7員環� �らなる複素環基が好ましい。
 炭素数1~6のアルキル基としては、メチル基� ��エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基� �n-ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、t-� �チル基、n-ヘキシル基等が挙げられる。
 炭素数3~7のシクロアルキル基としては、シ� ��ロプロピル基、シクロペンチル基、シクロ� ��キシル基、シクロヘプチル基、シクロプロ� ��ルメチル基、シクロプロピルエチル基、シ� ��ロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチ� ��基などが挙げられる。
 炭素数2~10のアルケニル基としては、ビニル 基、アリル基、2-プロペニル基、2-ブテニル� �、3-ブテニル基、2-へキセニル基、4-へキセ� �ル基などが挙げられる。
 炭素数4~10のシクロアルケニル基としては、 シクロブテニル基、シクロブテニルメチル基 、シクロペンテニル基、シクロペンテニルメ チル基、シクロヘキセニルメチル基などが挙 げられる。
 炭素数6~10のアリール基としては、フェニル 基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、などが挙� �られる。
 炭素数7~10のアラルキル基としては、ベンジ ル基、フェネチル基等が挙げられる。

 また、5~7員環からなる複素環基としては� ��フラン-2-イル基、フラン-3-イル基、チオフ� ��ン-2-イル基、チオフェン-3-イル基、ピロー� ��-2-イル基、ピロール-3-イル基、オキサゾー� ��-2-イル基、オキサゾール-4-イル基、オキサ� ��ール-5-イル基、チアゾール-2-イル基、チア� ��ール-4-イル基、チアゾール-5-イル基、イソ� ��キサゾール-3-イル基、イソオキサゾール-4-� ��ル基、イソオキサゾール-5-イル基、イソチ� ��ゾール-3-イル基、イソチアゾール-4-イル基� ��イソチアゾール-5-イル基、イミダゾール-2-� ��ル基、イミダゾール-4-イル基、イミダゾー� ��-5-イル基、ピラゾール-3-イル基、ピラゾー� ��-4-イル基、ピラゾール-5-イル基、1,3,4-オキ� ��ジアゾール-2-イル基、1,3,4-チアジアゾール- 2-イル基、1,2,3-トリアゾール-4-イル基、1,2,4-� ��リアゾール-3-イル基、1,2,4-トリアゾール-5-� ��ル基、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル� ��、ピリジン-4-イル基、ピリダジン-3-イル基� ��ピリダジン-4-イル基、ピラジン-2-イル基、� ��リミジン-2-イル基、ピリミジン-4-イル基、� ��リミジン-5-イル基、1,3,5-トリアジン-2-イル� ��、1,2,4-トリアジン-3-イル基、2-フルフリル� �チル基、3-チエニルメチル基、1-メチル-3-ピ� ��ゾロメチル基、ピリジン-2-イル基、ピリジ� ��-3-イル基、ピリジン-4-イル基、ピリダジン- 3-イル基、ピリダジン-4-イル基、ピラジン-2-� ��ル基、ピリミジン-2-イル基、ピリミジン-4-� ��ル基、ピリミジン-5-イル基、1,3,5-トリアジ� ��-2-イル基、1,2,4-トリアジン-3-イル基、2-ピ� �ジルメチル基、3-ピリジルメチル基、6-クロ� ��-3-ピリジルメチル基、2-ピリミジルメチル� �、テトラヒドロフラン-2-イル基、テトラヒ� �ラピラン-4-イル基、ピペリジン-3-イル基、� �ロリジン-2-イル基、モルホリノ基、ピペリ� �ノ基、N-メチルピペラジニル基、2-テトラヒ� ��ラフラニルメチル基、3-ピペラジルメチル� �、N-メチル3-ピロリジルメチル基、モルホリ� ��メチル基等が挙げられる。

(アルミニウム化合物)
 本発明で用いられるアルミニウム化合物は� ��式Al(OR ¹ ) ₃ (式中、R ¹ は酸素原子と結合している炭素が2級炭素で� �る炭化水素基を示す)で表される。前記酸素� ��子と結合している炭素が2級炭素である炭化 水素基としては、前記異性化反応を阻害しな い限り炭素数などの限定はないが、好ましく は、酸素原子と結合している炭素が2級炭素� �ある、炭素数3~10のアルキル基、炭素数3~10の シクロアルキル基、炭素数2~10のアルケニル� �、炭素数4~10のシクロアルケニル基、又は炭� ��数7~10のアラルキル基である。このうち、シ クロアルキル基などの脂環式炭化水素基がよ り好ましく、6員環構造を有する脂環式炭化� �素基が特に好ましい。

 酸素原子と結合している炭素が2級炭素であ る炭素数3~10のアルキル基としては、イソプ� �ピル基、s-ブチル基、s-ペンチル基、s-ヘプ� �ル基、n-ペンタン-3-イル基、n-オクタン-3-イ� ��基、n-デカン-4-イル基等が挙げられる。
 酸素原子と結合している炭素が2級炭素であ る炭素数3~10のシクロアルキル基としては、� �クロプロピル基、シクロブチル基、シクロ� �ンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプ� �ル基、2-メチルシクロプロピル基、2-メチル� ��クロペンチル基、3-メチルシクロブチル基� �3-メチルシクロペンチル基、4-メチルシクロ� ��キシル基、4-メチルシクロヘプチル基、1-メ チル-1-シクロプロピルメチル基、1-メチル-1-� ��クロへキシルメチル基などが挙げられる。
 酸素原子と結合している炭素が2級炭素であ る炭素数3~10のアルケニル基としては、3-ブテ ン-2-イル基、4-ペンテン-3-イル基、4-ペンテ� �-2-イル基、5-ヘキセン-2-イル基、7-オクタン- 2-イル基などが挙げられる。
 酸素原子と結合している炭素が2級炭素であ る炭素数4~10のシクロアルケニル基としては� �2-シクロブテニル基、2-シクロペンテニル基� ��2-シクロヘキセニル基、2-シクロへプテニル 基、2-メチル2-シクロブテニル基、2-メチル-2- シクロペンテニル基、3-メチル-2-シクロヘキ� ��ニル基等が挙げられる。
 酸素原子と結合している炭素が2級炭素であ る炭素数7~10のアラルキル基としては、1-メチ ル-ベンジル基、1-エチル-ベンジル基、1-メチ ル-フェネチル基などが挙げられる。
 前記アルミニウム化合物の中で、3個のOR ¹ 基は、同一であっても異なっていても良い。
 これらのアルミニウム化合物は、あらかじ� ��調製されたものを使用してもよく、また、� ��応系内でアルコキシ基を交換して系内で生� ��したものを単離せずに使用してもよい。
 本発明に使用されるアルミニウム化合物と� ��て、具体的には、トリイソプロポキシアル� ��ニウム、トリシクロヘキシルオキシアルミ� ��ウム等を例示することができる。

(ケトン化合物)
 本発明のケトン化合物は、式R ² -CO-R ³ で表される化合物である。式中、R ² 及びR ³ は異性化反応を阻害しない限り炭素数などの 限定はないが、炭素数1~6のアルキル基、炭素 数3~7のシクロアルキル基、炭素数2~10のアル� �ニル基、炭素数4~10のシクロアルケニル基、� ��素数6~10のアリール基、炭素数7~10のアラル� �ル基、又は5~7員環からなる複素環基である� �とが好ましい。R ² ,R ³ は同一でも異なっていても良い。また、R ² 及びR ³ が一緒になって、5~10員環を形成してもよい� �
 これ等のうち、R ² 及びR ³ が一緒になって5~10員環を形成した脂環式ケ� �ン化合物がより好ましく、6員環構造を有す� ��脂環式ケトン化合物が特に好ましい。
 R ² 及びR ³ は、化学的に許容される範囲で、上記例示さ れた官能基上に置換基を有していてもよく、 該置換基の例としては、3-置換-3-アザビシク� ��[3.2.1]オクタン-8-オールの置換基Rで定義し� �ものと同じものが挙げられる。
 ケトン化合物として、具体的には、アセト� ��、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、� ��チルイソブチルケトン、ジプロピルケトン� ��どのほか、R ² 及びR ³ が一緒になって5~10員環を形成する場合の例� �して、シクロペンタノン、シクロへキサノ� �、シクロへプタノン、2-メチル-シクロペン� �ノン、2-シクロヘキセン-1-オン、3-シクロヘ� ��セン-1-オンなどが挙げられる。

(製造方法)
 トランス-3-置換-3-アザビシクロ[3.2.1]-8-オー ル誘導体、又はトランス及びシス-3-置換-3-ア ザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール誘導体混� �物を溶媒中、上記式Al(OR ¹ ) ₃ (式中、R ¹ は酸素原子と結合している炭素が2級炭素で� �る炭化水素基を示す。)で表されるアルミニ� ��ム化合物の存在下に、例えば、加熱還流し� ��がら、異性化反応を行うのが好ましくは、� ��トン化合物を更に添加して行なうのがより� ��ましい。
 アルミニウム化合物の添加量は、原料化合� ��1モルに対して、通常、10~200モル%、好まし� �は、30~100モル%である。また、ケトン化合物� ��添加量は、原料化合物1モルに対して、通常 、10~500モル%、好ましくは、90~300モル%である� ��加熱温度は、通常、室温~還流温度で行う。

 原料であるトランス-3-置換-3-アザビシクロ[ 3.2.1]-8-オール誘導体またはトランス及びシス -3-置換-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オー� �誘導体混合物は、入手方法としては特に限� �されないが、3-置換-3-アザビシクロ[3.2.1]オ� �タン-8-オン誘導体を、溶媒中、上記式Al(OR ¹ ) ₃ (式中、R ¹ は酸素原子と結合している炭素が2級炭素で� �る炭化水素基を示す。)で表されるアルミニ� ��ム化合物の存在下に加熱還流して還元反応� ��行うことにより得ることができる。
 ここで、前記3-置換-3-アザビシクロ[3.2.1]オ� ��タン-8-オン誘導体は、例えば、下記式(3)で� ��される化合物を例示することができる。尚� ��式(1)または式(2)で表される3-置換-3-アザビ� �クロ[3.2.1]オクタン-8-オール誘導体と同様に� ��3-置換-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オン� ��導体は、アザビシクロ[3.2.1]オクタン環上に 置換基を有していてもよく、その置換基とし て、式(1)または式(2)で表される3-置換-3-アザ� ��シクロ[3.2.1]オクタン-8-オール誘導体の場合 と同様の置換基を例示することができる。

(式中、Rは、前述の通りである。)
 前記還元反応を行なう際のアルミニウム化� ��物の添加量は、3-置換-3-アザビシクロ[3.2.1]� ��クタン-8-オン誘導体1モルに対して、通常、 10~200モル%、好ましくは、30~100モル%である。
 当該方法によりトランス-3-置換-3-アザビシ� ��ロ[3.2.1]-8-オール誘導体またはトランス及び シス-3-置換-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-� �ール誘導体混合物を得た後、溶液からアル� �ールなどの水素供与性化合物を減圧濃縮な� �の方法により除去するのが好ましい。

 本発明において使用される溶媒としては、� ��ルコール系溶媒、ケトン系溶媒以外であれ� ��特に制限はないが、通常、炭化水素系溶媒� ��エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、非プロ� ��ン性極性溶媒などを例示することができる� ��
 具体的には、n-ヘキサン、シクロヘキサン� �ベンゼン、トルエン、キシレン、石油ナフ� �、ソルベントナフサ、石油エーテル、石油� �ンジン、イソパラフィン、ノルマルパラフ� �ン、デカリン、工業ガソリン、灯油、リグ� �イン等の炭化水素系溶媒;CBr ₂ ClCF ₃ 、CClF ₂ CF ₂ CCl ₃ 、CClF ₂ CF ₂ CHFCl、CF ₃ CF ₂ CHCl ₂ 、CF ₃ CBrFCBrF ₂ 、CClF ₂ CClFCF ₂ CCl ₃ 、Cl(CF ₂ CFCl) ₂ Cl、Cl(CF ₂ CFCl) ₂ CF ₂ CCl ₃ 、Cl(CF ₂ CFCl) ₃ Cl等のフロン系溶媒、フロリナート(3M社製品) 、アフルード(旭ガラス社製品)等のフッ化炭� ��系溶媒、ジクロロエチレン、クロロベンゼ� ��、ジクロロベンゼン、ジメチルホルムアミ� ��、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリ� �ン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエ� �テル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフ� �ン、ジオキサンなどを例示することができ� �。

 以下、実施例を用いて本発明をさらに詳� ��に説明するが、本発明の範囲は、実施例に� ��定されるものではない。