PROCESS FOR PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE CARBOXYLIC ACID

Title:

PROCESS FOR PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE CARBOXYLIC ACID

Document Type and Number:

WIPO Patent Application WO/2009/139438

Kind Code:

Abstract:

Disclosed is a process for producing an optically active carboxylic acid from a racemic carboxylic acid in a conventional production facility with high efficiency and at low cost. Specifically disclosed is a process for producing an optically active carboxylic acid represented by formula (1). The process comprises: dehydrating a carboxylic acid represented by formula (2) to produce a ketene compound; and reacting the ketene compound with D-(-)-pantolactone to hydrolyze the ketene compound. [In the formulae, R1 represents an aryl which may be substituted, a heteroaryl which may be substituted, a cycloalkyl which may be substituted, or a heterocyclic group which may be substituted; R2 represents an alkyl which may be substituted, a cycloalkyl which may be substituted, an aryl which may be substituted, a heteroaryl which may be substituted, -N(C0-2-alkyl)(C0-2-alkyl) or a cyclic amino; and R3 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a trifluoromethyl.

Inventors:

SUGAWARA KAZUTOSHI (JP)
TOSHIKAWA SHOUTA (JP)

Application Number:

PCT/JP2009/058988

Publication Date:

November 19, 2009

Filing Date:

May 14, 2009

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Assignee:

MITSUBISHI TANABE PHARMA CORP (JP)
SUGAWARA KAZUTOSHI (JP)
TOSHIKAWA SHOUTA (JP)

International Classes:

C07D309/04; C07B53/00; C07C315/04; C07C317/44; C07D307/33

Domestic Patent References:

WO2004072031A2	2004-08-26
WO1999021823A1	1999-05-06

Other References:

LARSEN, ROBERT D. ET AL.: "alpha-Hydroxy esters as chiral reagents: asymmetric synthesis of 2-arylpropionic acids", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 111, no. 19, 1989, pages 7650 - 7651
CHEN, CHENG-YI ET AL.: "Practical Asymmetric Synthesis of a Potent Cathepsin K Inhibitor Efficient Palladium Removal Following Suzuki Coupling", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 68, no. 7, 2003, pages 2633 - 2638
SENANAYAKE, CHRIS H. ET AL.: "Enantioselective synthesis of 1, 3-dioxygen-substituted chiral building blocks", SYNLETT, vol. 3, 1994, pages 199 - 200
CALMES, MONIQUE ET AL.: "New synthesis of enantiomerically pure (S)-3-amino-2- phenylpropanoic acid via the asymmetric transformation of its racemic N-phthaloyl derivative", TETRAHEDRON: ASYMMETRY, vol. 9, 1998, pages 2845 - 2850
CALMES, MONIQUE ET AL.: "First asymmetric synthesis of (R)-(-)-a-phenyl 5-amino valeric acid", TETRAHEDRON: ASYMMETRY, vol. 11, 2000, pages 1263 - 1266
CALMES, MONIQUE ET AL.: "Synthesis of N-Boc-(R)- a-phenyl-y-aminobutyric acid using an in situ diastereoselective protonation strategy", TETRAHEDRON: ASYMMETRY, vol. 13, 2002, pages 293 - 296
CARINA E.CANNIZZARO ET AL.: "Theoritical Study of the Stereoselective Additions of Chiral Alcohol to Ketenes", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 126, 2004, pages 10992 - 11008

Attorney, Agent or Firm:

TANAKA, Mitsuo et al. (JP)
Mitsuo Tanaka (JP)

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Claims:

式(2)のカルボン酸を脱水してケテン化合物とし、D-(-)-パントラクトンと反応させ、加水分解することによる式(1)の光学活性カルボン酸の製造方法。
[式中、R ¹ は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよい複素環基を表す。
R ² は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)又は環状アミノを表す。
R ³ は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチルを表す。]

式(2a)のケテン化合物とD-(-)-パントラクトンとを反応させ、加水分解することによる式(1)の光学活性カルボン酸の製造方法。
[式中、R ¹ 、R ² 及びR ³ の意義は請求項1と同義である。]

式(2)のカルボン酸を脱水してケテン化合物とし、D-(-)-パントラクトンと反応させ、加水分解して式(1)の光学活性カルボン酸を製造し、続いて式(3)のアミンと縮合することによる、式(4)のフェニル酢酸アミド誘導体又はその薬学上許容される塩の製造方法。
[式中、R ¹ は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよい複素環基を表す。
R ² は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)又は環状アミノを表す。
R ³ は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチルを表す。
R ⁴ 及びR ⁵ は、独立して水素原子、ハロゲン原子、OCF _n H _3-n 、メトキシ、CO ₂ R ⁶ 、シアノ、ニトロ、CHO、CONR ⁷ R ⁸ 、CON(OCH ₃ )CH ₃ を表すか、又はC _1-2 アルキル、ヘテロアリール又はC _3-7 シクロアルキル〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、メトキシ、-NHCO ₂ CH ₃ 及び-N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)の群から独立して任意に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい〕を表すか、又はR ⁴ 及びR ⁵ は共に結合してカルボニル基を形成するか、または5~8員の芳香族環、複素芳香族環、炭素環若しくは複素環を形成した後、Tおよび-N=C-が形成する環と縮合する。
R ⁶ は、水素原子を表すか、又はC _1-4 アルキル、C _2-4 アルケニル、C _2-4 アルキニル、C _3-7 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は4~7員複素環基〔これらの基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、水酸基、C _1-2 アルコキシ、-N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)、C _1-2 アルキル、C _3-7 シクロアルキル、4~7員複素環基、CF _n H _3-n 、アリール、ヘテロアリール、CO ₂ H、-COC _1-2 アルキル、-CON(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)、SOCH ₃ 、SO ₂ CH ₃ 及び-SO ₂ N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)の群から独立して任意に選択される1~6個の置換基で置換されていてもよい〕を表す。
R ⁷ 及びR ⁸ は、独立して、水素原子を表すか、又はC _1-4 アルキル、C _3-7 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は4~7員複素環基〔これらの基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、水酸基、C _1-2 アルコキシ、-N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)、C _1-2 アルキル、C _3-7 シクロアルキル、4~7員複素環基、CF _n H _3-n 、アリール、ヘテロアリール、COC _1-2 アルキル、-CON(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)、SOCH ₃ 、SO ₂ CH ₃ 及び-SO ₂ N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)の群から独立して任意に選択される1~6個の置換基で置換されていてもよい〕を表すか、又はR ⁷ 及びR ⁸ が結合してそれらが結合するN原子と共に6~8員ビシクロ含窒素複素環基又は4~8員含窒素複素環基〔これらの基は、C _1-2 アルキル、CH ₂ OCH ₃ 、COC _0-2 アルキル、水酸基及びSO ₂ CH ₃ の群から独立して任意に選択される1~2個の置換基で置換されていてもよい〕を形成する。
nは、1、2又は3を表す。
Tは、それが結合している-N=C-と共に複素芳香族環又は複素環〔N=C結合のみが不飽和部位である〕を表す。]

式(2a)のケテン化合物とD-(-)-パントラクトンとを反応させ、加水分解して式(1)の光学活性カルボン酸を製造し、続いて式(3)のアミンと縮合することによる、式(4)のフェニル酢酸アミド誘導体又はその薬学上許容される塩の製造方法。
[式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 及びTの意義は請求項3と同義である。]

R ¹ が4-テトラヒドロピラニルであり、R ² がシクロプロピル又はシクロブチルであり、R ³ が水素原子である請求項1~4のいずれか記載の製造方法。

Description:

光学活性カルボン酸の製造方法

本発明はラセミカルボン酸から光学活性� ��ルボン酸を製造する方法に関する。

グルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病� ��療剤として有用な化合物として、下式で示� ��れるフェニル酢酸アミド誘導体等が知られ� ��いる(特許文献1~10)。
[式中、R ¹ は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよい複素環基を表す。
R ² は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)又は環状アミノを表す。
R ³ は、水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチルを表す。
R ⁴ 及びR ⁵ は、独立して水素原子、ハロゲン原子、OCF _n H _3-n 、メトキシ、CO ₂ R ⁶ 、シアノ、ニトロ、CHO、CONR ⁷ R ⁸ 、CON(OCH ₃ )CH ₃ を表すか、又はC _1-2 アルキル、ヘテロアリール又はC _3-7 シクロアルキル〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、メトキシ、-NHCO ₂ CH ₃ 及び-N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)の群から独立して任意に選択され� �1~5個の置換基で置換されていてもよい〕を� �すか、又はR ⁴ 及びR ⁵ は共に結合してカルボニル基を形成するか、または5~8員の芳香族環、複素芳香族環、炭素環若しくは複素環を形成した後、Tおよび-N=C- が形成する環と縮合する。
R ⁶ は、水素原子を表すか、又はC _1-4 アルキル、C _2-4 アルケニル、C _2-4 アルキニル、C _3-7 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は4~7員複素環基〔これらの基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、水酸基、C _1-2 アルコキシ、-N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)、C _1-2 アルキル、C _3-7 シクロアルキル、4~7員複素環基、CF _n H _3-n 、アリール、ヘテロアリール、CO ₂ H、-COC _1-2 アルキル、-CON(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)、SOCH ₃ 、SO ₂ CH ₃ 及び-SO ₂ N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)の群から独立して任意に選択され� �1~6個の置換基で置換されていてもよい〕を� �す。
R ⁷ 及びR ⁸ は、独立して、水素原子を表すか、又はC _1-4 アルキル、C _3-7 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は4~7員複素環基〔これらの基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、水酸基、C _1-2 アルコキシ、-N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)、C _1-2 アルキル、C _3-7 シクロアルキル、4~7員複素環基、CF _n H _3-n 、アリール、ヘテロアリール、COC _1-2 アルキル、-CON(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)、SOCH ₃ 、SO ₂ CH ₃ 及び-SO ₂ N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)の群から独立して任意に選択され� �1~6個の置換基で置換されていてもよい〕を� �すか、又はR ⁷ 及びR ⁸ が結合してそれらが結合するN原子と共に6~8� �ビシクロ含窒素複素環基又は4~8員含窒素複� �環基〔これらの基は、C _1-2 アルキル、CH ₂ OCH ₃ 、COC _0-2 アルキル、水酸基及びSO ₂ CH ₃ の群から独立して任意に選択される1~2個の置換基で置換されていてもよい〕を形成する。
nは、1、2又は3を表す。
Tは、それが結合している-N=C-と共に複素芳� ��族環又は複素環〔N=C結合のみが不飽和部位� ��ある〕を表す。]

本フェニル酢酸アミド誘導体は不斉炭素(*� �)を有しており、本不斉炭素に関する光学異� ��体のうちでR ¹ -CH ₂ 基(以下、R ¹ -メチル基)が図に示した構造式においてβ配� �の異性体が高いグルコキナーゼ活性を有し� �いることが知られている。
R ¹ -メチル基がβ配位である光学活性フェニル酢酸アミド誘導体の製造方法については、例えば特許文献1、5及び9等に記載されている。特許文献1では、式(2)のラセミカルボン酸を(R)-( +)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノンと反応させ� ��ジアステレオ混合物のイミドとし、カラム� ��ロマトグラフィーで分離後、加水分解する� ��とで式(1)の光学活性カルボン酸を製造し、� ��らにアミド化することで光学活性フェニル� ��酸アミド誘導体を製造している。
[式中、R ¹ 、R ² 及びR ³ は前記と同義である。]
また、式(2)のラセミカルボン酸のままでラセミ体であるフェニル酢酸アミド誘導体まで導いて、キラルHPLCで分離する方法も記載され� �いる。しかし、これらの方法は、カラムク� �マトグラフィーを使用するため大量製造に� �適しておらず、ラセミ体から一方の光学異� �体のみ取り出すことから収率が50%を超える� �とはない。
特許文献5では、下記の通り、ベンジル位が無置換のフェニル酢酸化合物と(1R,2R)-(-)-シュードエフェドリンとのアミド化合物をアルキル化後、加水分解することで不斉誘導を試みている。しかし、不斉収率については記載されていない。
また、特許文献8及び10でも同様な反応が報告されている。しかし、いずれの特許文献にも不斉誘導の程度については記載されていない。
特許文献9では、オレフィン化合物を不斉触媒存在下、水素添加することで、光学活性カルボン酸を製造している。
[式中、R ² は前記と同義である。]
しかし、50バールの高い水素圧を必要とする� ��めに通常の製造設備では製造できないとい� ��問題があり、また使用する触媒、不斉配位� ��は共に高価である。

非特許文献1~7には、下式等で示されるラセ� ��カルボン酸から誘導されるケテン化合物に� ��D-(-)-パントラクトン又は乳酸エステルを反� ��させて、加水分解することによって光学活� ��カルボン酸を製造する方法が記載されてい� ��。
[式中、Rは水素原子、メチル、イソプロピル� ��フタロイルアミノ-(CH ₂ ) _m -等である(mは0、1又は2である)。フェニルは� �置換若しくはメトキシ、ニトロ、イソブチ� �等が4位に置換したフェニルであるか、又は� ��トキシナフチルに変わったもの等である。]
これらの非特許文献によれば、本反応は、化合物及び条件によって化学収率及び不斉収率が大きく変化することがある。例えば、フェニルについて、非特許文献1で4位にメトキシ� ��ニトロ、イソブチルが置換しても不斉収率� ��それほど低下しなかったものの、フェニル� ��6-メトキシナフチルに変えた化合物ではジ� �ステレオマー過剰率が80%deまで低下した。また、Rについて、非特許文献3~5では、Rがフタ� ��イルアミノ-(CH ₂ ) _m -であるラセミカルボン酸(mは0、1又は2である )を用いた反応においてmが0の場合(収率88%/ジ� ��ステレオマー過剰率94%de)、mが1の場合(収率7 5%/ジアステレオマー過剰率70%de)、mが2の場合( 収率78%/ジアステレオマー過剰率94%de)で、mが1 の場合のみ極端に不斉収率が低下した。すなわち、本反応はどの化合物でどの程度の化学収率及び不斉収率が得られるかは当業者が予想することは容易ではなく、Rが環状基であ� �、スルホニルが置換したフェニルであるラ� �ミカルボン酸で高い不斉誘導が起こるかは� �明であった。

WO 00/58293

WO 02/46173

WO 03/095438

WO 2004/050645

WO 2004/052869

WO 2004/072031

WO 2005/103021

WO 2006/016194

WO 2006/016178

WO 2007/051846

J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 7650-7651. Synlett, 1994, 199-200. Tetrahedron: Asymmetry, 9 (1998), 2845-2850. Tetrahedron: Asymmetry, 11 (2000), 1263-1266. Tetrahedron: Asymmetry, 13 (2002), 293-296. J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 10992-11008. J. Org. Chem., 2003, 68, 2633-2638.

本発明が解決しようとする課題は、ラセ� ��カルボン酸から通常の製造設備で、収率が� ��く、安価に光学活性カルボン酸を製造する� ��法を提供することにある。

前記課題を解決するために本発明者等は� ��意研究を行った結果、式(2)のラセミカルボ� ��酸を脱水してケテン化合物とし、D-(-)-パン� ��ラクトンと反応させ、加水分解すると、高� ��収率及び不斉収率で式(1)の光学活性カルボ� ��酸が製造されることを見出して、本発明を� ��成した。

すなわち、本発明は、下記の通りである。
  [1] 式(2)のカルボン酸を脱水してケテン化合物とし、D-(-)-パントラクトンと反応させ、加水分解することによる式(1)の光学活性カルボン酸の製造方法。
[式中、R ¹ 、R ² 及びR ³ は前記と同義である。]
  [2] 式(2a)のケテン化合物とD-(-)-パントラ� �トンとを反応させ、加水分解することによ� �式(1)の光学活性カルボン酸の製造方法。
[式中、R ¹ 、R ² 及びR ³ は前記と同義である。]
  [3] 式(2)のカルボン酸を脱水してケテン化合物とし、D-(-)-パントラクトンと反応させ、加水分解して式(1)の光学活性カルボン酸を製造し、続いて式(3)のアミンと縮合することによる、式(4)のフェニル酢酸アミド誘導体又はその薬学上許容される塩の製造方法。
[式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 及びTは前記と同義である。]
  [4] 式(2a)のケテン化合物とD-(-)-パントラ� �トンとを反応させ、加水分解して式(1)の光� �活性カルボン酸を製造し、続いて式(3)のア� �ンと縮合することによる、式(4)のフェニル� �酸アミド誘導体又はその薬学上許容される� �の製造方法。
[式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 及びTは前記と同義である。]
  [5] R ¹ が4-テトラヒドロピラニルであり、R ² がシクロプロピル又はシクロブチルであり、 R ³ が水素原子である[1]~[4]のいずれか記載の製� �方法。

「アルキル」としては、例えばC _1-6 、好ましくはC _1-4 の直鎖又は分枝鎖アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘ� ��シル等が挙げられる。また、C _0-4 アルキル等におけるC _0-4 は炭素数が0、1、2、3又は4であるアルキルを� ��味し、炭素数0のアルキルとは水素原子を意味する(アルケニル、アルキニル、シクロア� �キル等においても同様の意味を表す)。
「シクロアルキル」としては、例えばC _3-8 、好ましくはC _3-6 のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、� ��素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げら� ��、好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙� ��られる。

「アリール」としては、例えばフェニル、� ��フチルが挙げられ、特にフェニルが好まし� ��。
「複素環基」としては、酸素原子、硫黄原� ��及び窒素原子から独立して選択される1又は 2個のヘテロ原子を含有する4~8員非芳香族複� �環基が挙げられ、具体的にはオキセタニル� �テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニ� �、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチ� �ピラニル、アゼチニル、ピロリジニル、ピ� �リジニル、アゼパニル、ジオキソラニル、� �ペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリ� �ル、チオモルホリニル等が挙げられる。「4~ 8員含窒素複素環基」としては、上記複素環� �のうち4~8員の窒素原子を含有する複素環基� �挙げられる。「6~8員ビシクロ含窒素複素環� �」としては、シクロヘキサノチアゾリル、� �ヒドロチアゾロピリジニル、チアゾロピリ� �ニル等が挙げられる。なお、硫黄原子を含� �複素環基では、当該硫黄原子が1又は2個の酸素原子で酸化されていてもよい。
「ヘテロアリール」としては、酸素原子、� ��黄原子及び窒素原子から独立して選択され� ��1~4個のヘテロ原子を含有する5又は6員ヘテ� �アリールが挙げられ、具体的にはフリル、� �エニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ� �ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ト� �アゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル� �チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル� �ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル� �トリアジニル等が挙げられる。
「環状アミノ」としては、窒素原子を有す� ��「複素環基」であって、当該窒素原子にて� ��換する基が挙げられる。具体的には、ピロ� ��ジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペ� ��ジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル� ��チオモルホリニル等が挙げられる。

R ¹ における「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」及び「置換複素環基」の各置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ビニル、エチニル、メトキシ、OCF _n H _3-n 、-N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)、CHO、C _1-2 アルキル〔アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、メトキシ、-N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)、-SOCH ₃ 及び-SO ₂ CH ₃ の群から独立して任意に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい〕等が挙げられ、当該置換基は1又は2個置換していてもよい� ��また、当該置換基が2個存在する場合は、2� �の置換基が共に結合してカルボニル基を形� �するか、または炭素環若しくは複素環を形� �した後、結合する環と縮合してもよい。
R ² における「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アリール」及び「置換ヘテロアリール」の各置換基としては、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、水酸基、C _1-2 アルコキシ、-N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)、C _1-2 アルキル、CF _n H _3-n 、アリール、ヘテロアリール、-COC _1-2 アルキル、-CON(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)、CH ₃ 、SOCH ₃ 、SO ₂ CH ₃ 、-SO ₂ N(C _0-2 アルキル)(C _0-2 アルキル)等が挙げられ、当該置換基は独立� �て1~6個置換していてもよい。

「芳香族環」としては、例えばベンゼン、� ��フタレンが挙げられ、特にベンゼンが好ま� ��い。
「複素芳香族環」としては、酸素原子、硫� ��原子及び窒素原子から独立して選択される1 ~4個のヘテロ原子を含有する5又は6員複素芳� �環が挙げられ、具体的にはフラン、チオフ� �ン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール� �オキサゾール、イソオキサゾール、トリア� �ール、オキサジアゾール、チアゾール、チ� �ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピ� �ダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジ� �等が挙げられる。
「炭素環」としては、例えばC _3-8 、好ましくはC _3-6 のシクロアルカンが挙げられ、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン又はシクロヘプタンが挙げられる。
「複素環」としては、酸素原子、硫黄原子� ��び窒素原子から独立して選択される1又は2� �のヘテロ原子を含有する4~8員非芳香族複素� �が挙げられ、具体的にはオキセタン、テト� �ヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テト� �ヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラ� �、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、� �ゼパン、ジオキソラン、ピペラジン、ホモ� �ペラジン、モルホリン、チオモルホリン等� �挙げられる。なお、硫黄原子を含む複素環� �は、当該硫黄原子が1又は2個の酸素原子で酸化されていてもよい。

「Tが、それが結合している-N=C-と共に形成� ��る複素芳香族環又は複素環」の好ましい例� ��しては、2-ピラジニル、2-チアゾリル及び3-� ��ラゾリルが挙げられる。当該環が2-ピラジ� �ル又は2-チアゾリルの場合、R ⁴ 及びR ⁵ の各々は独立して水素原子、メチル又はフルオロであることが好ましい。当該環が3-ピラ� ��リルの場合、R ⁴ 及びR ⁵ の各々は独立して水素又はC _1-2 アルキルであることが好ましい。R ⁴ 及びR ⁵ で置換された当該環の特に好ましい例としては、2-ピラジニル、5-フルオロ-2-チアゾリル� �1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルが挙げられる� �
R ¹ の好ましい例としては、シクロアルキル、ヒドロシキシクロアルキル、オキソシクロアルキル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
R ² の好ましい例としては、メチル、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。

式(4)の光学活性フェニル酢酸アミド誘導� ��で好ましいものとしては、例えば(2R)-2-(4-シクロブタンスルホニルフェニル)-N-ピラジン-2 -イル-3-(テトラヒドロピラン-4-イル)プロピオンアミド、(2R)-2-(4-シクロブタンスルホニル� �ェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(� ��トラヒドロピラン-4-イル)プロピオンアミド、(2R)-2-(4-シクロブタンスルホニルフェニル)- N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒ� �ロピラン-4-イル)プロピオンアミド、(2R)-2-(4- シクロプロパンスルホニルフェニル)-N-(5-フ� �オロチアゾール-2-イル)-3-(テトラヒドロピラン-4-イル)プロピオンアミド、(2R)-2-(4-シクロ� ��ロパンスルホニルフェニル)-N-ピラジン-2-イル-3-(テトラヒドロピラン-4-イル)プロピオン� ��ミド等が挙げられる。

「薬学上許容される塩」としては、例え� ��塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水� ��酸塩等の無機酸塩、又は酢酸塩、フマル酸� ��、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホ� ��酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩� ��しくはマレイン酸塩等の有機酸塩が挙げら� ��る。また、カルボキシル等の置換基を有す� ��場合には、該塩としては、例えばナトリウ� ��塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩� ��はカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等� ��塩基との塩が挙げられる。薬理的に許容し� ��る塩はまた、分子内塩を含み、その水和物� ��の溶媒和物の形態であることができる。

式(2)のカルボン酸を脱水してケテン化合物� ��し、D-(-)-パントラクトンと反応させ、加水� ��解することで、式(1)の光学活性カルボン酸� ��製造される。
[式中、R ¹ 、R ² 及びR ³ は前記と同義である。]
式(2)のラセミカルボン酸を脱水してケテン� ��合物とするには、種々の公知の方法を適用� ��ることができるが、例えば、カルボン酸を� ��塩化物とし、続いて塩基で処理することで� ��施できる。酸塩化物にするには、例えば反� ��溶媒中、0℃から反応溶媒の沸点の温度、好ましくは室温~50℃でクロル化剤を作用させることで実施できる。クロル化剤としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル等が挙げられ、使用量としては、ラセミカルボン酸に対して、例えば1~2当量用いるか、または溶媒を兼ねて大過剰用いて反応させてもよいが、好ましくは1~1.2当量が挙げられる� ��過剰のクロル化剤を用いた場合には、反応� ��結後に留去し、次工程で用いる溶媒に張り� ��えてもよいが、次工程に悪影響を及ぼさな� ��程度の小過剰量を用いた場合には、溶媒を� ��去することなく、次の反応に用いることが� ��きる。また、クロル化剤として、塩化オキ� ��リルを用いる場合には、ジメチルホルムア� ��ド(DMF)を少量添加することが望ましい。反� �溶媒としては、原料、試薬等を溶解するこ� �ができ、反応に悪影響を与えないものであ� �ばいかなるものも使用できるが、例えば、� �化水素系溶媒(ヘキサン、ヘプタン、ベンゼ� ��、トルエン、クロロベンゼン等)、ハロゲン系溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジ� ��ロロエタン等)、エーテル系溶媒(ジエチル� �ーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等)等が挙げられる。好ましい溶媒として� �、塩化メチレン、トルエン、THF等が挙げら� �る。続く塩基による処理は、上記反応の反� �液に塩基をそのまま加えて行うことができ� �。塩基としては、例えば三級アミン(トリエ� ��ルアミン、トリメチルアミン、ジメチルエ� ��ルアミン、N-メチルモルホリン、テトラメ� �ルエチレンジアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2 .2.]オクタン等)等が挙げられる。塩基の使用� ��としては、例えばラセミカルボン酸に対し� ��2~5当量、好ましくは2.1~3当量が挙げられる� �反応温度としては、例えば-50~30℃が挙げら� �、好ましくは-20~15℃が挙げられる。

製造したケテン化合物とD-(-)-パントラクト� ��との反応は、例えば、上記反応の反応液に� ��のままD-(-)-パントラクトンを加えることで� ��施できる。D-(-)-パントラクトンの使用量と� ��ては、例えばラセミカルボン酸に対して1.1~ 2当量、好ましくは1.2~1.5当量が挙げられる。� ��応温度としては、例えば-100~30℃が挙げられるが、-78~0℃の温度で反応を開始し、徐々に� ��温させるのが好ましい。続いて、常法によ� ��単離、精製を行うことができる。この段階� ��、副生する不要な異性体を再結晶等の操作� ��より分離除去することができるが、続く加� ��分解後に再結晶にて分離除去することもで� ��る。
なお、D-(-)-パントラクトンは下記構造式で� ��され、(R)-パントラクトンとも呼ばれる。

生成するD-(-)-パントラクトンエステルを加� ��分解し、精製することで、式(1)の光学活性� ��ルボン酸を製造することができる。加水分� ��は、不斉炭素部位での異性化を極力起こさ� ��い条件で行うことが好ましい。その加水分� ��の方法としては、例えば、アルコール系溶� ��(メタノール、エタノール等)またはエーテ� �系溶媒(THF、ジオキサン等)と水の混合溶媒中、過酸化水素共存下、水酸化アルカリ(水酸� �リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ� �ム等)等で処理する方法が挙げられる。過酸� ��水素の使用量としては、D-(-)-パントラクト� ��エステルに対して0.1~5当量、好ましくは1当� ��~3当量が挙げられる。水酸化アルカリの使� �量としては、例えば、1~3当量、好ましくは1~ 1.5当量が挙げられる。反応温度としては、例えば-5℃~30℃が挙げられる。続いて、常法に� ��り単離、精製を行うことができる。また、� ��結晶を行うことで、副生する不要な異性体� ��分離除去することができる。
また、パントラクトンエステルに対して、� ��存在下、各種酸で処理する方法でも、ラセ� ��化することなく加水分解できる。用いる酸� ��しては、酢酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸ま� ��はそれらの混合物が挙げられ、反応温度と� ��ては、例えば0℃~100℃が挙げられる。

式(1)の光学活性カルボン酸は、引き続き式( 3)のアミンと縮合することで式(4)のフェニル� ��酸アミド誘導体又はその薬学上許容される� ��が製造される。
[式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 及びTは前記と同義である。]
本反応に使用する式(3)の化合物の製造、式( 1)の光学活性カルボン酸と式(3)の化合物との� ��応、及び薬学上許容される塩の製造につい� ��は、前記特許文献1~10に多数の実施例と共に詳細に記載されており、これらの記載を参考にすれば、容易に製造することができる。

以下に、実施例、参考例をあげて本発明� ��さらに具体的に説明するが、本発明はこれ� ��に限定されるものではない。

参考例1
(4-シクロプロピルスルファニルフェニル)-ヒドロキシ酢酸エチルエステル
塩化アルミニウム(127.7 g)のクロロベンゼン (480 mL)懸濁液に、攪拌下、グリオキサル酸エチル(108.7 g)のクロロベンゼン(160 mL)溶液を15 分間かけて30℃で滴下し、さらにシクロプロ� ��ルフェニルスルフィド(80.0 g)のクロロベン� ��ン(160 mL)溶液を15分間かけて滴下し、同温� �4時間攪拌した。反応液に氷水(400 mL)を加え� ��さらに10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(400 m L)を加えた。有機層を分液し、水層をトルエ� ��(200 mL)で2回抽出した。有機層を併せて10%炭酸ナトリウム水溶液(160 mL)で洗浄後、乾燥(� �酸マグネシウム)し、減圧下溶媒留去した。� ��渣をトルエン(160 mL)-ノルマルヘプタン(480 mL)で再結晶し、標記化合物(98.5 g)を得た。
¹ H-NMR (400 MHz)δ: 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33� �(d, J = 8.7 Hz , 2H), 5.11 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 4.32-4.12 (m, 2H), 3.43 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2. 21-2.14 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11-1. 04 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H).

参考例2
(4-シクロプロピルスルファニルフェニル)-酢酸エチルエステル
参考例1で製造した(4-シクロプロピルスルファニルフェニル)-ヒドロキシ酢酸エチルエス� ��ル(6.9 g)及びトリエチルシラン(5.2 mL)の塩� �メチレン(100 mL)溶液に、氷冷下、三フッ化� �ウ素ジエチルエーテル(3.8 mL)を加え、17時間室温で攪拌した。トリエチルシラン(5.2 mL)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(3.8 mL)を順次加え、さらに26時間室温で攪拌した。反応� ��を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)に� �え、分液後、有機層を水(25 mL)及び飽和食塩水(25 mL)で順次洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。減圧下溶媒留去して得られる残渣� �シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸� ��チル-ヘキサン(1:4~1:1))で精製し、標記化合� �(5.3 g)を得た。
MS(m/z)APCI:237(M+H) ⁺

参考例3
(4-シクロプロピルスルファニルフェニル)-酢酸エチルエステル
参考例2のエステルは、以下の方法でも製造することができる。
(4-シクロプロピルスルファニルフェニル)-� �キソ酢酸エチルエステル(特許文献9; 0.99 g)� ��びトリエチルシラン(1.9 mL)の塩化メチレン( 15mL)溶液に、氷冷下、三フッ化ホウ素ジエチ� ��エーテル(1.5 mL)を加え、23時間室温で攪拌� �た。反応液を7%炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)に加え分液後、有機層を水及び飽和食塩� ��(15 mL)で洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘ� ��サン(1:4~1:1))で精製し、参考例2の化合物(0.51 g)を得た。
MS(m/z)APCI:237(M+H) ⁺

参考例4
2-(4-シクロプロピルスルファニル� ��ェニル)-3-(4-テトラヒドロピラニル)-プロピ� ��ン酸エチルエステル
参考例2で製造した(4-シクロプロピルスルファニルフェニル)-酢酸エチルエステル(2.4 g)� �THF(50 mL)溶液に、-13℃で1Mリチウムヘキサメ� ��ルジシラジドTHF溶液(10.9 mL)を加え、同温で 1時間攪拌した。4-テトラヒドロピラニルメチルヨージド(特許文献6; 2.9 g)のトルエン(10 m L)溶液、及びN,N’-ジメチルプロピレン尿素(1. 8 mL)を加え、室温まで昇温して2時間攪拌し� �。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。有� ��層を水(20 mL)、飽和食塩水(20 mL)で順次洗浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下溶媒� ��去して得られる残渣をシリカゲルカラムク� ��マトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン(1:20~1: 1))で精製することで標記化合物(2.1 g)を得た� ��
MS(m/z)APCI:335(M+H) ⁺

参考例5
2-(4-シクロプロピルスルホニルフ� ��ニル)-3-(4-テトラヒドロピラニル)-プロピオ� ��酸
参考例4で製造した2-(4-シクロプロピルスル� ��ァニルフェニル)-3-(4-テトラヒドロピラニル )-プロピオン酸エチルエステル(835 mg)の塩化� ��チレン(16 mL)溶液に、氷冷下、m-クロロ過安息香酸(75%, 1.4 g)を加え、室温に昇温し、同� ��で5時間攪拌した。反応液に10%亜硫酸ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、室温で30分攪拌し、 10%炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、塩化� ��チレン(30 mL)で抽出した。有機層を水(10 mL) 及び飽和食塩水(10 mL)で順次洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)後、減圧下溶媒留去して得� �れた残渣を、そのまま次の反応に用いた。
上記残渣をエタノール(18 mL)に溶解し、氷� �下、2M 水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加� ��、室温に昇温して14時間攪拌した。6M塩酸(1� �mL)を加え、塩化メチレン(40 mL)で抽出し、有機層を水(10 mL)及び飽和食塩水(10 mL)で順次� �浄後、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下溶媒留去した。残渣を酢酸イソブチル(20 mL)- � ��ルマルヘプタン(10 mL)で再結晶し標記化合� �(591 mg)を得た。
MS(m/z)APCI:339(M+H) ⁺

参考例6
2-(4-シクロプロピルスルホニルフ� ��ニル)-3-(4-テトラヒドロピラニル)-プロピオ� ��酸
参考例5のラセミカルボン酸は、以下の方法でも製造することができる。
参考例2で製造した(4-シクロプロピルスルファニルフェニル)-酢酸エチルエステル(1.7 g)� �アセトン(26 mL)溶液に、室温でオキソン(登� �商標:6.0 g)の水(17 mL)溶液を滴下した。同温� ��3時間攪拌後、析出する無機塩を濾過し、濾液に20%チオ硫酸ナトリウム水溶液(2 mL)、7%炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を順次加え、� ��酸エチル(50 mL)を加えて分液後、水層を酢� �エチル(20 mL)で2回抽出した。有機層を併せ� �、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシ� ��ム)後、減圧下溶媒留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸� �チル-ヘキサン(1:6~1:1))で精製することで化合物(A)(1.4 g)を得た。
MS(m/z)APCI:269(M+H) ⁺
得られた化合物(A)(1.0 g)のTHF(15 mL)溶液に、 -10℃で1MリチウムヘキサメチルジシラジドTHF� ��液(4.1 mL)を加え、同温で1時間攪拌した。4-� ��トラヒドロピラニルメチルヨージド(1.1 g)� �トルエン(5 mL)溶液、及びN,N’-ジメチルプロピレン尿素(0.68 mL)を加え、室温まで昇温し� �3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニ� ��ム水溶液(10 mL)を加え、酢酸エチル(20 mL)で 2回抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)、減圧下溶媒留� ��して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ� ��トグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン(1:4~1:1))� ��精製することで化合物(B)(1.1 g)を得た。
MS(m/z)APCI:367(M+H) ⁺
得られた化合物(B)(730 mg)のメタノール(4 mL) 溶液に、2M 水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を� ��え、50℃で2時間攪拌した。反応液を、減圧� ��水の留出が認められるまで濃縮後、水(7 mL) t-ブチルメチルエーテル(7 mL)を加え、水層を分液した。水層に5M塩酸(1.5 mL)を加えた後、t -ブチルメチルエーテル(7 mL)で3回抽出し、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)後、減圧下溶� ��留去することで参考例5の化合物(670 mg)を得た。
MS(m/z)APCI:339(M+H) ⁺

実施例1
(R)-2-(4-シクロプロピルスルホニルフェニル)-3-(4-テトラヒドロピラニル)-プロピオン酸
参考例5で製造した2-(4-シクロプロピルスル� ��ニルフェニル)-3-(4-テトラヒドロピラニル)-� ��ロピオン酸(5.0 g)及びDMF(32 mg)の塩化メチレン(100 mL)溶液に、20℃でオキザリルクロリド( 1.5 mL)を加え、同温で2時間攪拌した。反応液を-15℃に冷却し、ジメチルエチルアミン(5.3 mL)を加え、30分攪拌した。反応液を-78℃に冷� ��し、D-(-)-パントラクトン(2.5 g)の塩化メチ� �ン(30 mL)溶液を20分間かけて滴下し、同温で3 0分間、-60℃で2時間、-40℃で17時間、さらに20 ℃で2時間、攪拌した。反応液に水(50 mL)を加え、有機層を分液し、飽和食塩水(30 mL)で洗� ��し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下溶� �留去し、得られた残渣をそのまま次の反応� �用いた。この際、得られた粗パントラクト� �エステルのジアステレオマー過剰率は82% de� ��あった(ジアステレオマー過剰率はキラルHPL Cで測定した: CHIRALPAK-IB、ノルマルヘキサン-� ��ソプロパノール=70:30)。
上記残渣をメタノール(100 mL)に溶解し、氷� ��下、30%過酸化水素水溶液(4.5 mL)及び4M水酸� �リチウム水溶液(4.4 mL)を順次加え、同温で3� ��間攪拌した。10%亜硫酸ナトリウム水溶液(90� �mL)を加え、室温で1時間攪拌し、水(60 mL)及� �トルエン(80 mL)を加え、水層を分液した。水層に6M塩酸(6 mL)を加え、クロロホルム(80 mL)� ��抽出し、有機層を水(20 mL)及び飽和食塩水(2 0 mL)で順次洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)� ��、減圧下溶媒留去した。残渣を酢酸イソブ� ��ル(30 mL)-n-ヘプタン(3 mL)で再結晶して標記� ��合物(3.4 g)を得た。この際得られたカルボ� �酸の光学純度は99.3% eeであった(光学純度は� ��ラルHPLCで測定した: CHIRALCEL-OJ-RH、0.1%燐酸� �衝液-アセトニトリル=4:1)。
MS(m/z)APCI:339(M+H) ⁺

本発明により、ラセミカルボン酸から通� ��の製造設備で、収率が良く、安価に光学活� ��カルボン酸を製造することができる。

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