式(2)~式(6)で表される化合物においてR ¹ 、R ² で示される基について説明する。

 R ¹ およびR ² が表すC _1-4 アルキル基は炭素数1~4の直鎖または分岐状の アルキル基を意味し、より具体的にはメチル 基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル� ��、n-ブチル基、2-ブチル基、イソブチル基、 t-ブチル基などが挙げられる。

 R ¹ およびR ² が表す基または基上のアリール基としてはフ ェニル基、または、ナフチル基などが挙げら れる。

 R ¹ およびR ² が表すアリールメチル基とは、1~3個のアリー ル基によって置換されているメチル基を意味 し、より具体的にはベンジル基、ジフェニル メチル基、フルオレニル基、トリフェニルメ チル基などが挙げられる。

 R ¹ およびR ² が表す置換アリールメチル基とは、そのベン ゼン環上の1以上の水素原子、好ましくは1~3� �の水素原子が置換されていることを意味し� �具体的な置換基としては、メチル基、エチ� �基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチ� ��基、2-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基 などの直鎖または分岐状のC _1-4 アルキル基、フッ素原子、クロル原子、ブロ ム原子などのハロゲン原子、メトキシ基など のC _1-4 アルコキシ基が挙げられる。

 R ¹ およびR ² は、好ましくはC _1-4 アルキル基であり、より好ましくはメチル基 およびエチル基である。

 式(1)の化合物は、特開2004-345963号公報、� �開平5-247068号公報に記載されている方法によ り合成することができる。(これらの文献の� �示は、引用をもって本書に繰込む。)

 式(2)で表される化合物の具体例としては� ��メタノール、エタノール、n-プロパノール� �イソプロピルアルコール、n-ブタノール、ベ ンジルアルコール、p-メチルベンジルアルコ� ��ルが挙げられ、好ましくは、メタノールで� ��る。

 式(3)で表される化合物の具体例としては� ��ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化n-プロ� �ル、臭化n-ブチル、臭化ベンジル、塩化ベン ジル、臭化p-メチルベンジルが挙げられ、好� ��しくは、ヨウ化メチル、臭化ベンジル、臭� ��p-メチルベンジルであり、より好ましくは� �ヨウ化メチルである。

 式(4)の化合物の具体例としては、
3-(ヒドロキシメチルホスフィニル)-プロピオ� ��酸メチルエステル、
3-(ヒドロキシメチルホスフィニル)-プロピオ� ��酸エチルエステル、
3-(ヒドロキシメチルホスフィニル)-プロピオ� ��酸n-プロピルエステル、
3-(ヒドロキシメチルホスフィニル)-プロピオ� ��酸n-ブチルエステル、
3-(ヒドロキシメチルホスフィニル)-プロピオ� ��酸t-ブチルエステル、
3-(ヒドロキシメチルホスフィニル)-プロピオ� ��酸ベンジルエステルまたは、
3-(ヒドロキシメチルホスフィニル)-プロピオ� ��酸p-メチルベンジルエステルが挙げられ、� �ましくは3-(ヒドロキシメチルホスフィニル)- プロピオン酸メチルエステルである。

 式(5)の化合物の具体例としては、シュウ� ��ジメチルエステル、シュウ酸ジエチルエス� ��ル、シュウ酸ジn-プロピルエステル、シュ� �酸ジn-ブチルエステル、シュウ酸ジベンジル エステルまたは、シュウ酸ジp-メチルベンジ� ��エステルが挙げられ、好ましくはシュウ酸� ��メチルエステルである。

 式(6)の化合物の具体例としては、以下に� ��す化合物が挙げられる。具体例中、Phはフ� �ニル基を表し、Meはメチル基を表し、Etはエ� ��ル基を表し、Prはプロピル基を表し、Buはブ チル基を表す。

好ましくは、以下に示す化合物である。

 式(6)の化合物は、次式(6')

で表される化合物と互変異性体の関係にあ り、溶液中では式(6)の化合物と式(6')の化合� �は平衡状態で存在する。このため、式(6)の� �造を表記する場合には、この中に式(6')の互� ��異性体の構造も含まれるものとする。

 式(1)の化合物と式(2)の化合物から酸の存� ��下、式(4)の化合物を製造する方法において� ��いられる溶媒としては、塩化メチレン、ク� ��ロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒� ��ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素� ��溶媒、式(2)のアルコール溶媒、またはこれ� ��の2種類以上の溶媒を含む混合溶媒が挙げら れ、好ましくは、式(2)のアルコール溶媒、式 (2)とベンゼンの混合溶媒が挙げられる。用い られる酸としては塩酸、硫酸などの鉱酸、p-� ��ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸な� ��の芳香族スルホン酸、三フッ化ホウ素エー� ��ラートなどのルイス酸などが挙げられる。� ��の使用量は、式(1)の化合物の量を基準にし� ��0.01~0.3当量用いる。式(2)で表される化合物� �使用量は好ましくは、式(1)の化合物の量を� �準にしてその3~10当量用いる。反応温度とし� ��は0~130℃で、好ましくは20~90℃の範囲で行わ れる。反応時間は通常0.1~20時間、好ましくは 0.5~10時間の範囲で行われる。また、必要に応 じてDean-Stark水分離器を用いて、生成する水� �共沸蒸留により分離する。

 反応終了後、反応液を濃縮するかあるい� ��アルカリで中和し、生成する塩を除去後、� ��縮することにより式(4)の化合物を単離する� ��とができる。通常は、単離せずに次の工程� ��用いる。

 また、式(1)の化合物と式(2)の化合物から縮� ��剤および塩基の存在下、式(4)の化合物を製� ��する方法は、R ¹ がt-ブチル基である式(2)の化合物から式(4)の� ��合物を製造する場合に好ましく適用される� ��この方法において用いられる溶媒は、塩化� ��チレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭� ��水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳� ��族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、� ��メトキシエタン、ジオキサンなどのエーテ� ��系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒� ��N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシドなどの非プロトン性極性有機溶媒など が挙げられ、好ましくは、塩化メチレンが挙 げられる。縮合剤としてはジシクロヘキシル カルボジイミド、1-エチル-3-(3-(ジメチルアミ ノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩などのカ� ��ボジイミド系縮合剤が挙げられ、塩基とし� ��はジメチルアミノピリジンが挙げられる。� ��(2)で表される化合物の使用量は好ましくは� ��式(1)の化合物の量を基準にしてその1~2当量� ��いる。反応温度としては0~130℃で、好まし� �は10~30℃の範囲で行われる。反応時間は通常 1~20時間、好ましくは3~12時間の範囲で行われ� ��。

 また、式(4)におけるR ¹ がt-ブチル基を表す化合物を製造する場合は� ��(1)の化合物とイソブチレンを酸触媒存在下� ��応させることによっても製造することがで� ��る。この反応で用いられる溶媒としては、� ��化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン� ��炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなど� ��芳香族炭化水素系溶媒、ジメトキシエタン� ��ジオキサンなどのエーテル系溶媒が挙げら� ��、好ましくは、塩化メチレンが挙げられる� ��用いられる酸触媒としては濃硫酸が挙げら� ��る。イソブチレンは式(1)の化合物の量を基� ��に過剰量用いる。酸の使用量は、式(1)の化� ��物の量を基準にして0.05~0.2当量用いる。反� �温度としては0~50℃で、好ましくは20~30℃の� �囲で行われる。
反応時間は通常1~48時間、好ましくは12~24時間 の範囲で行われる。

 式(1)の化合物と式(3)の化合物から塩基の� ��在下、式(4)の化合物を製造する方法におい� ��用いられる溶媒としては、塩化メチレン、� ��ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶� ��、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水� ��系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシ� ��タン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、� ��セトンなどのケトン系溶媒、N,N-ジメチルホ ルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非 プロトン性極性有機溶媒または、メタノール などの炭素数1~4のアルカノール溶媒が挙げら れ、好ましくは、アセトン、テトラヒドロフ ラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチル� �ルホキシドが挙げられる。用いられる塩基� �しては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム� �炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素� �トリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミ� �、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げ� �れ、好ましくは炭酸水素ナトリウムが挙げ� �れる。塩基の使用量は、式(1)の化合物の量� �基準にして2~2.2当量用いる。式(3)で表される 化合物の使用量は好ましくは、式(1)の化合物 の量を基準にしてその1~1.2当量用いる。反応� ��度としては0~100℃で、好ましくは0~30℃の範� ��で行われる。反応時間は通常0.5~24時間、好� ��しくは1~10時間の範囲で行われる。

 式(4)の化合物と式(5)の化合物から、塩基� ��存在下、式(6)の化合物を製造する方法にお� ��て用いられる溶媒としては、塩化メチレン� ��クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系� ��媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化� ��素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキ� ��エタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒� ��N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシドなどの非プロトン性極性有機溶媒また は、メタノールなどの炭素数1~4のアルカノー ル溶媒が挙げられ、好ましくは、トルエンが 挙げられる。用いられる塩基としては水素化 ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメ トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t-ブトキシドなどが挙げられ、好ましくはナ� ��リウムメトキシドが挙げられる。塩基の使� ��量は、式(4)の化合物の量を基準にして2~3当� ��用いる。式(5)で表される化合物の使用量は� ��ましくは、式(4)の化合物の量を基準にして� ��の1~1.6当量用いる。反応温度としては0~100℃ で、好ましくは40~60℃の範囲で行われる。反� ��時間は通常0.5~12時間、好ましくは1~7時間の� ��囲で行われる。

 反応終了後、希塩酸を用いて塩基を中和� ��た後に反応液を減圧濃縮し、シリカゲルク� ��マトグラフィーで精製することにより式(6)� ��化合物を単離することができる。通常は、� ��応溶媒を留去して粗生成物を得た後、単離� ��ずに次の工程に用いる。

 式(6)の化合物から化合物(7)を製造する方� ��において、用いられる酸としては塩酸、硫� ��が挙げられ、溶媒としては水が挙げられる� ��酸の濃度は通常、塩酸を用いる場合には6~12 Nであり、硫酸を用いる場合には2~18Nの範囲で ある。反応温度は20~150℃、好ましくは50~120℃ の範囲であり、反応時間は2~12時間、好まし� �は4~8時間の範囲である。

 化合物(7)は、例えばイオン交換樹脂(BIO-RA D(登録商標) Ag 1X2、溶離液1%トリフルオロ酢� ��水溶液)を用いて単離精製することができる 。

本発明により得られる4-(ヒドロキシメチル ホスフィニル)-2-オキソブタン酸は、特開平1- 027485号公報、特表2003-528572号公報、特開昭62-2 26993号公報等に記載されている方法によりL-AM PBへ変換することができる。(これらの文献の 開示は、引用をもって本書に繰込む。)