Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
PROCESS FOR PRODUCTION OF TABLETS CONTAINING BOTH CRYSTALLINE CELLULOSE AND GRANULES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/028487
Kind Code:
A1
Abstract:
A process for the production of granule-containing tablets which comprises mixing more than 25 to 89 mass% of crystalline cellulose which exhibits a tensile displacement at break of 25 to 80μm and a relative flow index of 2.15 to 2.80 at the maximum compaction stress of 15kPa with 10 to 70 mass% of spherical granules and not more than 20 mass% of a disintegrator and then compression -molding the obtained mixture.

Inventors:
YAGINUMA, Yoshihito (1-105 Kanda Jinbocho, Chiyoda-k, Tokyo 01, 1018101, JP)
柳沼 義仁 (〒01 東京都千代田区神田神保町一丁目105番地 旭化成株式会社内 Tokyo, 1018101, JP)
Application Number:
JP2008/065170
Publication Date:
March 05, 2009
Filing Date:
August 26, 2008
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
Asahi Kasei Chemicals Corporation (1-105, Kanda Jinbocho Chiyoda-k, Tokyo 01, 1018101, JP)
旭化成ケミカルズ株式会社 (〒01 東京都千代田区神田神保町一丁目105番地 Tokyo, 1018101, JP)
YAGINUMA, Yoshihito (1-105 Kanda Jinbocho, Chiyoda-k, Tokyo 01, 1018101, JP)
International Classes:
A61K9/20; A61K9/50; A61K47/36; A61K47/38; C08B1/00
Attorney, Agent or Firm:
ASAMURA, Kiyoshi et al. (Room 331, New Ohtemachi Bldg. 2-1, Ohtemachi 2-chome, Chiyoda-k, Tokyo 04, 1000004, JP)
Download PDF:
Claims:
 引張破断変位が25~80μm、かつ最大圧密応力15kPaにおける相対流動性指数が2.15~2.80である結晶セルロース25質量%を超え89質量%以下と、球形顆粒10~70質量%と、崩壊剤20質量%以下とを混合し、次いで圧縮成形することを含む顆粒含有錠の製造方法。
 前記引張破断変位が30~65μmである請求項1記載の顆粒含有錠の製造方法。
 前記相対流動性指数が2.55~2.75である請求項1又は2記載の顆粒含有錠の製造方法。
 前記崩壊剤が、部分アルファー化澱粉である請求項1~3いずれか一項に記載の顆粒含有錠の製造方法。
 前記球形顆粒が、フィルムコーティング顆粒である請求項1~4いずれか一項に記載の顆粒含有錠の製造方法。
 前記フィルムコーティング顆粒が、結晶セルロース成分70質量%以上含む球形核粒子と、その周囲を被覆する薬物層と、さらにその周囲を被覆するフィルムからなる請求項5記載の顆粒含有錠の製造方法。
 前記フィルムコーティング顆粒が、平均粒子径300μm以下である請求項5又は6記載の顆粒含有錠の製造方法。
 請求項1~7の方法で製造され得る顆粒含有錠。
 引張破断変位が25~80μm、かつ最大圧密応力15kPaにおける相対流動性指数が2.15~2.80である結晶セルロース25質量%を超え89質量%以下と、球形顆粒10~70質量%と、崩壊剤20質量%以下とを含む顆粒含有錠。
 引張破断変位が25~80μm、かつ最大圧密応力15kPaにおける相対流動性指数が2.15~2.80である結晶セルロース25質量%を超え89質量%以下と、崩壊剤20質量%以下とを含む顆粒含有錠用結晶セルロース賦形剤。
 引張破断変位が25~80μm、かつ最大圧密応力15kPaにおける相対流動性指数が2.15~2.80である結晶セルロース25質量%を超え89質量%以下と、崩壊剤20質量%以下とを含む結晶セルロース組成物の、顆粒含有錠用賦形剤としての使用。
Description:
結晶セルロース及び顆粒含有錠 製造方法

 本発明は、医薬品製剤用の顆粒剤、特に ィルムコーティング顆粒を含有する錠剤に する。

 医薬品固形剤の中で錠剤は、服用性、運搬 、保存性等の観点から最も汎用されている 形である。錠剤化するための薬物はいろい な形、大きさで配合される。中でもフィル コーティング顆粒に代表される球形で、粒 分布が狭い球形顆粒は、単独では成形性が いために打錠できず、或いは打錠の圧力に って顆粒が変形することも望ましくないの 、他の添加剤と配合して打錠することとな 。
 しかしながら、そのような球形顆粒は、そ 他の粉体と混合しても、混合機からホッパ への移動、ホッパーから打錠機への移動、 らには打錠機内での移動の際に分離・偏析 、含有量の均一な錠剤を得ることが困難で る。

 添加剤として、圧縮成形性に優れる結晶 ルロースが使用される例がある(例えば、特 許文献1、2、非特許文献1)。また、フィルム ーティング顆粒のフィルムの打錠時損傷防 を目的として、顆粒の周囲に繊維性賦形剤 油性物質で被覆する技術が開示されている( 許文献3)。また、フィルムコーティング顆 の顆粒含有錠として、苦味がマスクされた 腔内崩壊錠を得る技術が開示されている(特 文献4)。また、活性成分が溶出制御された ィルムコーティング顆粒を顆粒含有錠とし 後も、ゼロ次溶出制御を維持する顆粒含有 を得る技術が開示されている(特許文献5)。

特開平3-258730号公報

国際公開第2005/084636号パンフレット

特公平4-20889号公報

国際公開第2006/074185号パンフレット

国際公開第2005/041934号パンフレット T. E. Beckert, K. Lehmann, P. C. Schmidt, Comp ression of enteric-coated pellets to disintegrating ta blets, Int. J. Pharm., 1996, vol. 143, p.13-23

 本発明は、フィルムコーティング顆粒を じめとした球形顆粒を含有する錠剤の製造 適した結晶セルロースを提供し、さらに、 易に分離・偏析のない顆粒含有錠を提供す ことを目的とする。

 しかしながら、特許文献1、特許文献2、及 非特許文献1に開示される結晶セルロースに いては、主に結晶セルロースの高成形性に り、顆粒の打錠時の損傷を抑える点につい 開示されているものであり、特定の物性を する結晶セルロースが分離・偏析の抑制に 果的であるという事については何ら開示が かった。また、特許文献3に開示される方法 は、分離・偏析抑制にも効果的であるが、操 作が煩雑であるという問題点があった。また 、特許文献4、特許文献5には顆粒含有錠につ ての開示があるものの、それぞれ口腔内崩 錠、ゼロ次溶出を示す顆粒含有錠という特 な効果の開示であり、特定の物性を有する 晶セルロースが顆粒と添加剤の分離・偏析 抑制効果に効果的であるという事について なんら開示がなかった。
 本発明者等は、前記課題を解決するため、 錠用賦形剤について鋭意検討した結果、特 の粉体物性を有する結晶セルロースと、球 顆粒及び必要に応じて崩壊剤を混合し、次 で圧縮成型することによって、一定量の球 顆粒を含有する錠剤を、顆粒と賦形剤の分 ・偏析を起こさずに、連続的に製造できる とを見出し、本発明をなすに至った。すな ち、本発明は下記の通りである。

(1)引張破断変位が25~80μm、かつ最大圧密応力1 5kPaにおける相対流動性指数が2.15~2.80である 晶セルロース25質量%を超え89質量%以下と、 形顆粒10~70質量%と、崩壊剤20質量%以下とを 合し、次いで圧縮成形することを含む顆粒 有錠の製造方法。
(2)前記引張破断変位が30~65μmである(1)記載の 粒含有錠の製造方法。
(3)前記相対流動性指数が2.55~2.75である(1)又は (2)記載の顆粒含有錠の製造方法。
(4)前記崩壊剤が、部分アルファー化澱粉であ る(1)~(3)いずれか一項に記載の顆粒含有錠の 造方法。
(5)前記球形顆粒が、フィルムコーティング顆 粒である(1)~(4)いずれか一項に記載の顆粒含 錠の製造方法。
(6)前記フィルムコーティング顆粒が、結晶セ ルロース成分70質量%以上含む球形核粒子と、 その周囲を被覆する薬物層と、さらにその周 囲を被覆するフィルムからなる(5)記載の顆粒 含有錠の製造方法。
(7)前記フィルムコーティング顆粒が、平均粒 子径300μm以下である(5)又は(6)記載の顆粒含有 錠の製造方法。
(8)(1)~(7)の方法で製造され得る顆粒含有錠。
(9)引張破断変位が25~80μm、かつ最大圧密応力1 5kPaにおける相対流動性指数が2.15~2.80である 晶セルロース25質量%を超え89質量%以下と、 形顆粒10~70質量%と、崩壊剤20質量%以下とを む顆粒含有錠。
(10)引張破断変位が25~80μm、かつ最大圧密応力 15kPaにおける相対流動性指数が2.15~2.80である 晶セルロース25質量%を超え89質量%以下と、 壊剤20質量%以下とを含む顆粒含有錠用結晶 ルロース賦形剤。
(11)引張破断変位が25~80μm、かつ最大圧密応力 15kPaにおける相対流動性指数が2.15~2.80である 晶セルロース25質量%を超え89質量%以下と、 壊剤20質量%以下とを含む結晶セルロース組 物の、顆粒含有錠用賦形剤としての使用。

 本発明は、高い生産性で、分離・偏析の ない顆粒含有錠を製造し得るという効果を する。

 本発明について、以下具体的に説明する。
 本発明の顆粒含有錠を製造するために用い 結晶セルロースは、引張破断変位が25~80μm ある。
 本発明における「引張破断変位」とは、本 明における結晶セルロースを、内径25mm、高 さ40mmの円柱状空間を有し、中央部分で上下 割されるセルに充填し、直径25mm、厚さ3mmの 形の板で上から押さえ、0.1mm/sの速度で下方 向に圧縮し、圧縮力が300Nに到達後、その圧 力で60秒間保持した後、0.4mm/sの速度で上部 向に上部セルを引っ張った時、粉体層が破 する時までの変位量で表わされるものであ 。引張破断変位は、粉体層の抵抗性の指標 なる。ここで粉体層とは結晶セルロースの 合粉体サンプルをいう。
前記の測定が可能な装置として市販されてい る装置としては、ホソカワミクロン社製、ア グロボット(商品名)(AGR-1)を挙げることができ るが、前記の測定が可能な装置であれば他の 装置を用いてもよい。なお、本明細書におけ る引張破断変位の数値はホソカワミクロン社 製 アグロボット(商品名)(AGR-1)を用いて得た 値である。
 引張破断変位が25μm未満であると球形顆粒 の抵抗が少なくなり、分離・偏析が大きく る。また、80μmを超えると打錠用粉体の流動 性が低下し、錠剤重量バラツキが大きくなり やすい。特に好ましいのは、引張破断変位が 30~65μmの場合である。

 また、本発明の顆粒含有錠を製造するた に用いる結晶セルロースは、最大圧密応力1 5kPaにおける相対流動性指数が2.15~2.80である 相対流動性指数とは、一定の垂直応力を掛 た粉体層に横方向から剪断応力を加えてい 時、ある応力以上で剪断方向に滑り出すが この滑りやすさ(流動性)のことである。本発 明においては、まず、粉体サンプルを所定の 応力で予圧密し、次いでそれ以下の6点の垂 応力で剪断試験を行い、得られた結果より 軸崩壊応力と最大圧密応力を求める。次い 、予圧密の応力を変えて、同様に単軸崩壊 力と最大圧密応力を求める。

 本発明では、予圧密応力3kPaの測定におけ る垂直応力は0.80、1.00、1.40、1.70、2.00、2.30kPa 、予圧密応力6kPaの測定における垂直応力は1. 50、2.10、2.70,3.30、3.90、4.50kPa、予圧密応力9kPa の測定における垂直応力は2.30、3.10、4.10、5.0 0、5.90、6.80kPa、という条件で測定する。得ら れた3対の単軸崩壊応力と最大圧密応力のデ タをプロットし、最小自乗法で直線近似し 求めた回帰式から、最大圧密応力が15kPaの時 の単軸崩壊応力(kPa)を算出し、相対流動性指 (=15/単軸崩壊応力)を求める。

 一般には同様の測定を予圧密応力1点で行 い、得られた最大圧密応力と単軸崩壊応力か らFlow Function(FF)(=最大圧密応力/単軸崩壊応力 )という値が求められる。単位面積を持つ粉 層が単軸の応力(垂直応力)を受けた際、最大 圧密応力で滑りを生じることになるので、最 大圧密応力が大きいほど粉体の流動性が悪い ということであり、すなわちFFは大きいほど 動性が良いということになる。ところが、 圧密によって最大圧密応力と単軸崩壊応力 変わり、その比であるFFも変動することが 通である。それ故、精度を上げるために、 発明では上記の通り、予圧密応力を変えて 大圧密応力と単軸崩壊応力を求め、3点のデ タから近似式を算出し、最大圧密応力15kPa おける、いわゆるFFを算出した。しかしこの FFは一般的に算出される方法と違うので、本 明では誤解を避けるために「相対流動性指 」と呼ぶ。

 相対流動性指数は、Jenike shear Tester、平 平板式剪断試験機、リングセル式剪断試験 などによって測定することができるが、最 は予圧密及び測定を自動で行う装置が市販 れており、精度向上の観点から、これらの 置の使用が好ましい。具体的には、Sci-Tec社 製のShear Scan(商品名)TS-12型などが使用できる 。本明細書における相対流動性指数の数値は Sci-Tec社製のShear Scan(商品名)TS-12型を用いて た数値である。相対流動性指数が2.15未満で ると打錠前粉体の流動性が悪く錠剤の重量 ラツキが大きくなり、2.80を超えると分離・ 偏析が大きくなりやすい。特に好ましいのは 、2.55~2.75の範囲である。

 本発明の顆粒含有錠を製造するために用い 結晶セルロースは、上記の引張破断変位と 対流動性指数の両方を満たすものであれば 単一品でも複数の結晶セルロースの混合品 もよい。しかしながら、既存の結晶セルロ スを調べてみたが、いずれも本発明で規定 る引張破断変位と相対流動性指数を同時に たすものはなく、また顆粒含有錠用の賦形 として使用した場合にも、分離・偏析の点 不充分であった。ゆえに、本発明の顆粒含 錠を製造するために用いる結晶セルロース 、2種類以上の結晶セルロースを混合するこ とによって得ることが好ましい。
 その中でも、高平均短長径比の結晶セルロ スと、低平均短長径比の結晶セルロースを 合することによって得ることが好ましい。 こで「高平均短長径比」とは、粒子の短径 長径の比(平均短長径比)が、おおむね0.6以 であり、比較的球形であることを意味する また、「低平均短長径比」とは平均短長径 が、おおむね0.6未満であり、比較的棒状で ることを意味する。なお、平均短長径比と 、以下の式で表される値であり、D 50 は短径の篩下積算分布における積算50%の値で あり、L 50 は長径の篩下積算分布における積算50%の値を 意味する。
 平均短長径比=D 50 /L 50

 それぞれの結晶セルロースの製造方法は公 の方法によって製造することができる。例 ば低平均短長径比の結晶セルロースであれ 、特開昭53-127553号公報などに開示の方法に って製造することができる。平均粒子径は 象とする球形顆粒より小さくて、かつ、近 ものが好ましい。例えば、平均粒子径が400 m程度の球形顆粒を含有する錠剤を製造する 合は、70μm以上である事が好ましく、より ましくは150μm以上である。また、低平均短 径比の結晶セルロースであれば、国際公開WO 02/02643A1号パンフレットや、国際公開WO2004/1064 16A1号パンフレットなどに開示の方法によっ 製造することができる。
 平均粒子径は、小さすぎても大きすぎても 動性が悪化する。20~100μm程度であることが ましく、25~80μm程度がより好ましく、30~70μm 程度であることがにさらに好ましい。

 これらの結晶セルロースを「引張破断変 が25~80μmで、かつ、相対流動性指数が2.15~2.8 0」の範囲、さらには「引張破断変位が30~65μm 」、「相対流動性指数が2.55~2.75」の範囲にな るように適宜混合することによって、本発明 の顆粒含有錠に使用するための結晶セルロー スが得られる。

 実施例にて詳述するが、例えば、平均短 径比が0.357、平均粒子径が49μm、引張破断変 位が83.5μm、かつ、相対流動性指数が1.83であ 結晶セルロースaと、平均短長径比が0.726、 均粒子径が172μm、引張破断変位が41.0μm、か つ、相対流動性指数が3.29である結晶セルロ スbを混合する場合は、a:b=3:7(質量比)が最適 あり、その引張破断変位は58.9μmで、相対流 動性指数は2.68であった。また、結晶セルロ スaと、平均短長径比が0.647、平均粒子径が98 μm、引張破断変位が44.4μm、かつ、相対流動 指数が3.12である結晶セルロースcを混合する 場合は、a:c=6:4(質量比)が最適であり、その引 張破断変位は59.8μmで、相対流動性指数は2.19 あった。

 本発明の結晶セルロースの配合量は25質量% 超え89質量%以下である。流動性と成形性の ランスから、好ましいのは30~80質量%であり 特に好ましいのは30~70質量%である。結晶セ ロースの配合量が89質量%を超えると流動性 悪くなり、なおかつ球形顆粒の配合量が少 くなり、薬物の含有量を上げることができ いので好ましくない。一方、結晶セルロー の配合量が25質量%以下になると、球形顆粒 間隙に結晶セルロースが埋まる形となり、 晶セルロースの分離・偏析抑制効果や、成 性の効果が得られなくなるので好ましくな 。
 なお、本発明において「結晶セルロース」 は、第十五改正日本薬局方(日局)の「結晶 ルロース」の規格に適合するものを意味す 。

 本発明の顆粒含有錠を製造するために用い 球形顆粒とは、平均短長径比が0.8以上で、 径分布係数が0.6以上の顆粒を意味する。な 、短径分布係数とは、以下の式で表される で、D 10 は短径の篩下積算分布における積算10%の値で あり、D 90 は積算90%の値を意味する。
 短径分布係数=D 10 /D 90
球形顆粒の種類としては、押し出し造粒顆粒 、押し出し造粒/球形化顆粒(押し出しマルメ 粒)、撹拌造粒顆粒、撹拌造粒/球形化顆粒 転動流動層造粒顆粒、レイヤリング顆粒、 形核粒子に水溶性薬物を吸着・担持させた 粒、及び、それらにフィルムコーティング 施した顆粒などであり、このような顆粒は 錠の際に偏析しやすく、成形性にも劣るこ が多い。特に、押し出しマルメ顆粒やレイ リング顆粒に徐放性や腸溶性などのフィル コーティングを施した、フィルムコーティ グ顆粒は、球形化度が高いためフィルムコ ティングが容易である反面、打錠の際に顆 と賦形剤がさらに偏析しやすく、顆粒含有 の製造が困難なことが多かったため、本発 の意義が大きく好ましい。
 この中でも、粒度分布がよりシャープであ 、かつ顆粒の平均短長径比が高い点で、レ ヤリング顆粒にフィルムコーティングを施 たフィルムコーティング顆粒であることが に好ましい。
 ここで、レイヤリング顆粒とは、球形核粒 の表面の周囲を薬物層で被覆した顆粒を意 し、その球形核粒子は結晶セルロース製で ることが望ましい。結晶セルロース製球形 粒子は、結晶セルロースを好ましくは30質 %以上含むものであり、その含有量は高いほ 強度が高いので好ましく、70質量%以上がさ に好ましく、さらには100質量%であると特に 好ましい。結晶セルロース製球形核粒子の例 としては、セルフィア(登録商標)(旭化成ケミ カルズ社製)を挙げることができる。球形核 子の平均短長径比は0.8以上であり、平均粒 径は50~1000μm程度である。
 球形核粒子に含まれ得る、結晶セルロース 外の成分としては、医薬品の製剤化に通常 用される添加物を例示することができ、例 ば、乳糖、白糖、D-マンニトール、トウモ コシデンプン、粉末セルロース、リン酸水 カルシウム、炭酸カルシウムなどの賦形剤; 置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カ メロースカルシウム、部分アルファー化デ プン、クロスカルメロースナトリウム、ク スポビドン、カルボキシメチルスターチな の崩壊剤;ヒドロキシプロピルセルロース、 ポビドン、キサンタンガムなどの結合剤;ヒ ロキシプロピルメチルセルロース、メタク ル酸コポリマーLD、エチルセルロース水分散 液、などのコーティング剤;ショ糖脂肪酸エ テル、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリ 硫酸ナトリウム、ポリソルベート60などの乳 化剤;タルク、ステアリン酸マグネシウム、 タケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チ ン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース・カ メロースナトリウムなどのその他の添加物 を挙げることができる。
 球形顆粒の配合量は多いほど薬物の含有量 上がるので好ましいが、実用的な錠剤硬度 確保するためには、70質量%以下である必要 ある。好ましくは、65%以下、さらに好まし は60質量%以下である。
 また、少なくとも、最低10質量%の配合は必 で、15質量%以上の配合が好ましく、30質量% 上の配合がさらに好ましい。

 ここで、球形核粒子から、フィルムコーテ ング顆粒を得る方法について、詳しく説明 る。
 球形核粒子を薬物含有層でレイヤリング(被 覆)するには、遠心流動コーティング装置(フ イント産業社製「CFグラニュレーター」(商 名)など)や流動層コーティング装置など、 知の装置が使用される。流動層コーティン 装置は、通常の流動層型の他に、内部に案 管(ワースターカラム)を有する噴流層型や、 底部に回転機構を備えた転動流動層型なども 使用できる。装置の例としては、フロイント 産業社製「フローコーター」(商品名)「スパ ラフロー」(商品名)、Glatt社製「WST/WSGシリ ズ」(商品名)「GPCGシリーズ」(商品名)、不二 パウダル社製「ニューマルメライザー」(商 名)、パウレック社製「マルチプレックス」( 商品名)などを挙げることができる。

 レイヤリング液の供給は、トップスプレ 、ボトムスプレー、サイドスプレー、タン ェンシャルスプレー等の各装置に適した方 が選択でき、球形核粒子に噴霧される。レ ヤリング液を球形核粒子に、連続的に、或 は間欠的に噴霧しつつ、乾燥し、薬物含有 を形成する。この時、粒子が凝集しないよ に、また、噴霧液が核粒子に付着する前に 燥し、粉末化(ダスティング)しないように 温風量、回転機構の回転速度、薬物噴霧液 噴霧圧などを最適化することが好ましい。 イヤリング液噴霧終了後は、球形素顆粒を 燥する。このとき、サンプルを取り出すこ なく、そのまま、或いは風量及び温度を適 調節して、球形素顆粒を乾燥することもで る。

 レイヤリング液としては、薬物の溶液或 は懸濁液が使用され、有機溶媒系とするこ もできるが、作業環境及び自然環境の保全 観点から、水系とすることが好ましい。レ ヤリング液中の薬物の濃度は、薬物の溶解 と粘度、及び懸濁性に依存するが、おおよ 、5~30質量%であることが好ましい。レイヤ ング液には、必要に応じて、その他の医薬 添加物を配合してもよい。

 このような医薬品添加物として最も有効 ものは水溶性高分子化合物(結合剤)であり これにより薬物含有層の強度を上げること できる。水溶性高分子化合物結合剤の具体 としては、ヒドロキシプロピルセルロース ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチル ルロース)、メチルセルロース、カルメロー スナトリウム、アルファー化デンプン、アラ ビアゴム末、カルボキシビニルポリマー、ポ ビドン(ポリビニルピロリドン)、ポリビニル ルコール、カラギーナン、キサンタンガム プルランなどを挙げることができる。レイ リング液が水懸濁液である場合の薬物粒子 懸濁安定性向上、及び球形素顆粒における 物含有層の剥離防止のために、結晶セルロ ス・カルメロースナトリウムを配合するこ も有効である。

 薬物と水溶性高分子化合物の水溶液或いは 懸濁液等のレイヤリング液に替えて、薬物 末と結合剤水溶液を球形核粒子に同時に供 することもできる。この方法の場合、薬物 外の添加剤、例えば賦形剤は、適宜、薬物 末と混合して使用できる。
 薬物含有層の被覆量は、一回の服用量や製 の大きさなどの製剤設計から決まるもので るが、あえて例を示せば、球形核粒子に対 て0.5~200質量%程度である。

 本発明において「薬物」とは、人又は動物 疾病の治療、予防、診断に使用されるもの あって、経口で体内に服用されるものをい 。具体例としては、下記のようなものが挙 られる。抗癲癇剤(フェニトイン、アセチル フェネトライド、トリメタジオン、フェノバ ルビタール、プリミドン、ニトラゼパム、バ ルプロ酸ナトリウム、スルチアム等)、解熱 痛消炎剤(アセトアミノフェン、フェニルア チルグリシンメチルアミド、メフェナム酸 ジクロフェナクナトリウム、フロクタフェ ン、アスピリン、アスピリンアルミニウム エテンザミド、オキシフェンブタゾン、ス ピリン、フェニルブタゾン、イブプロフェ 、アルクロフェナク、ナロキセン、ケトプ フェン、塩酸チノリジン、塩酸ベンジダミ 、塩酸チアラミド、インドメタシン、ピロ シカム、サリチルアミド等)、鎮暈剤(ジメ ヒドリナート、塩酸メクリジン、塩酸ジフ ニドール等)、麻薬(塩酸アヘンアルカロイド 、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、リン酸ジ ヒドロコデイン、オキシメテバノール等)、 神神経用剤(塩酸クロルプロマジン、マレイ 酸レボメプロマジン、マレイン酸ペラジン プロペリシアジン、ペルフェナジン、クロ プロチキセン、ハロペリドール、ジアゼパ 、オキサゼパム、オキサゾラム、メキサゾ ム、アルプラゾラム、ゾテピン等)、骨格筋 弛緩剤(クロルゾキサゾン、カルバミン酸ク ルフェネシン、クロルメザノン、メシル酸 リジノール、塩酸エペリゾン等)、自律神経 剤(塩化ベタネコール、臭化ネオスチグミン 、臭化ピリドスチグミン等)、鎮痙剤(硫酸ア ロピン、臭化ブトロピウム、臭化ブチルス コラミン、臭化プロパンテリン、塩酸パパ リン等)、抗パーキンソン剤(塩酸ビペリデ 、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマン ジン、レボドパ等)、抗ヒスタミン剤(塩酸ジ フェンヒドラミン、dl-マレイン酸クロルフェ ニラミン、プロメタジン、メキタジン、フマ ル酸クレマスチン等)、強心剤(アミノフィリ 、カフェイン、dl-塩酸イソプロテレノール 塩酸エチレフリン、塩酸ノルフェネリン、 ビデカレノン等)、不整脈用剤(塩酸プロカ ンアミド、ピンドロール、酒石酸メトプロ ール、ジソビラミド等)、利尿剤(塩化カリウ ム、シクロペンチアジド、ヒドロクロロチア ジド、トリアムテレン、アセタゾラミド、フ ロセミド等)、血圧降下剤(臭化ヘキサメトニ ム、塩酸ヒドララジン、シロシンゴピン、 セルピン、塩酸プロプラノール、カプトプ ル、メチルドパ等)、血管収縮剤(メシル酸 ヒドロエルゴタミン等)、血管拡張剤(塩酸エ タフェノン、塩酸ジルチアゼム、塩酸カルボ クロメン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジ ピリダモール、硝酸イソソルビド、ニフェジ ピン、クエン酸ニカメタート、シクランデレ ート、シンナリジン等)、動脈硬化用剤(リノ ル酸エチル、レシチン、クロフィブラート )、循環器官用剤(塩酸ニカルジピン、塩酸 クロフェノキサート、チトクロームC、ピリ ノールカルバメート、ピンボセチン、ホパ テン酸カルシウム、ペントキシフィリン、 デベノン等)、呼吸促進剤(塩酸ジメフリン )、鎮咳去痰剤(臭化水素酸デキストロメトル ファン、ノスカピン、塩酸L-メチルシステイ 、塩酸ブロムヘキシン、テオフィリン、塩 エフェドリン、アンレキサノクス、等)、利 胆剤(オサルミド、フェニルプロパノール、 メクロモン等)、整腸剤(塩化ベルベリン、塩 酸ロペラミド等)、消化器官用剤(メトクロプ ミド、フェニペントール、ドンペリドン等) 、ビタミン剤(酢酸レチノール、ジヒドロタ ステロール、エトレチナート、塩酸チアミ
、硝酸チアミン、フルスルチアミン、オクト チアミン、シコチアミン、リボフラビン、塩 酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、ニ コチン酸、パンテチン、シアノコバラミン、 ビオチン、アスコルビン酸、フィトナジオン 、メナテトレノン等)、抗生物質(ベンジルペ シリンベンザチン、アモキシシリン、アン シリン、シクラシリン、セファクロル、セ ァレキシン、セフロキシムアキセチル、エ スロマイシン、キタサマイシン、ジョサマ シン、クロラムフェニコール、テトラサイ リン、グリセオフルビン、セフゾナムナト ウム等)、化学療法剤(スルファメトキサゾ ル、イソニアジド、エチオナミド、チアゾ ルホン、ニトロフラントイン、エノキサシ 、オフロキサシン、ノルフロキサシン等)が げられる。

 次に、球形素顆粒にフィルムコーティング 施す場合について説明する。
 フィルムコーティングは、薬物の溶出速度 調整(徐放、腸内放出、時限放出、パルス放 出、苦味マスクなど)や、防湿、色つけなど 目的として行われ、アクリル酸エチル・メ クリル酸メチルコポリマー分散液、アミノ ルキルメタクリレートコポリマーE、アミノ ルキルメタクリレートコポリマーRS、メタ リル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマ LD、メタクリル酸コポリマーSなどのアクリ 樹脂系コーティング剤;エチルセルロース、 エチルセルロース水分散液、カルボキシメチ ルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロー ス、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒド ロキシプロピルメチルセルロースアセテート サクシネートなどのセルロース系コーティン グ剤;酢酸ビニル樹脂水分散液などの酢酸ビ ル樹脂系コーティング剤、などが使用でき 。成膜性、コーティング性、安定性、溶出 などを調整するために、可塑剤、無機物粒 、水溶性物質などの添加剤を配合してもよ 。

 フィルムコーティング剤は有機溶媒に溶 して使用してもよいが、作業環境及び自然 境保全の点から、水系で使用されることが ましい。特に好ましいのは、アクリル酸エ ル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液 メタクリル酸コポリマーLD、エチルセルロ ス水分散液、酢酸ビニル樹脂水分散液など ラテックスタイプのコーティング剤である

 フィルムコーティングは、レイヤリングと 様の装置を使用して実施される。フィルム ーティング液の供給は、トップスプレー、 トムスプレー、サイドスプレー、タンジェ シャルスプレー等の各装置に適した方法が 択でき、球形素顆粒に噴霧される。噴霧終 後は、サンプルを取り出すことなく、その ま、或いは風量及び温度を適宜調節して、 ィルムコーティング顆粒を乾燥できる。そ て、必要に応じて篩で凝集した粗大粒子を り除き、顆粒含有錠用の原料として使用さ る。
 フィルムコーティング顆粒の平均粒子径は5 0~1000μm程度である。但し、小さい方が、打錠 時の分離・偏析が少なく、また、打錠の圧力 によるフィルムの損傷も少なくなるので好ま しい。特に好ましいのは、平均粒子径が300μm 以下である。
 本発明の顆粒含有錠を製造するために用い 崩壊剤としては、カルメロース、カルボキ メチルスターチナトリウム、カルメロース ルシウム、クロスカルメロースナトリウム クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロ ルセルロース、部分アルファー化デンプン どが使用される。特に好ましい崩壊剤は、 分アルファー化デンプンである。市販品と ては、PCS<登録商標>(旭化成ケミカルズ )、スターチ1500(カラコン社)などを挙げるこ とができる。崩壊剤の配合量は20質量%以下で あり、好ましくは1~20質量%、特に好ましくは2 ~15質量%である。崩壊剤の配合量が20質量%よ 多い場合、錠剤の成形性が低下し、かつ錠 が崩壊する際に継粉状態となり、逆に崩壊 が悪くなる場合があるので好ましくない。

 本発明の顆粒含有錠は、上記までに説明 た、結晶セルロースと、球形顆粒と、必要 応じて崩壊剤と、さらに流動化剤、滑沢剤 の添加剤を適宜混合し、圧縮成形(打錠)す ことによって製造される。球形顆粒として 例えば溶出速度の異なるフィルムコーティ グ顆粒を複数配合してもよい。また、初期 出量の増加等を目的に、添加剤とともに薬 粉末を配合してもよい。

 本発明の顆粒含有錠の混合は、V型混合機、 タンブラー型混合機など公知の装置を使用で きる。この時点で均一に混合されていないと 、打錠工程でも不均一になるので注意する。 滑沢剤を配合する時は、その他の原料を充分 に混合した後に添加し、軽く混合する。
 次に、得られた打錠用粉体を打錠機のホッ ーに充填し、打錠する。この際、粉体は排 や充填時にも分離・偏析するので注意する 打錠は強制フィーダーを用いて打錠するこ が好ましい。打錠速度は速い方が生産性に れるが、分離・偏析の程度及び錠剤硬度と 兼ね合いで決める必要がある。錠剤硬度は も打圧に影響を受けるが、フィルム等の損 の懸念があるので、必要最低限、すなわち 錠剤硬度が50~80N程度になるように設定すべ である。得られた錠剤に、防湿、色つけ、 光等の目的で、さらにフィルムコーティン を施してもよい。

 本発明を実施例に基づいて説明する。まず 物性の測定方法を以下にまとめて記す。
<結晶セルロースの引張破断変位(μm)>
 粉体層圧縮・引張特性自動評価装置(ホソカ ワミクロン社製、アグロボット(商品名)、AGR- 1型)を用いて測定した。
 まず、粉体サンプルを、内径25mm、高さ40mm 円柱状空間を有する上下分割セル(それぞれ さ20mm)に充填し、秤量した後、50回タッピン グし、次いで直径25mm、厚さ3mmの円形の板を 方から挿入した。次いで、セルを装置にセ トし、0.1mm/sの速度で下方向にサンプルを圧 し、300Nに到達後、その圧力で60秒間保持し 後、0.4mm/sの速度で上部方向に上部セルを引 っ張り、粉体層が破断する時までの変位を自 動的に記録した。この測定を3回繰り返し、 均値を引張破断変位とした。なお、これら 測定は、25℃、60%相対湿度の環境下で測定し た。

<結晶セルロースの相対流動性指数(単位な )>
 粉粒体流動性測定装置(Sci-Tec社製、ShearScan( 品名)、TS-12型)を用いて、測定した。まず、 粉体サンプルを標準タイプの回転分離セル容 器(内径60mm、容積30mL)に充填し、秤量した後 装置にセットした。次いで、ヘッドセルを ろして、僅かな隙間で分離された二つの平 なリングの間で、まず3kPaで予圧密した後、0 .80、1.00、1.40、1.70、2.00、2.30kPaの各垂直応力( =σ)を負荷した状態で、下部リングを上部リ グに対して動かし、粉体層が剪断するのに 要な剪断力(=τ)を求める。
 この時、垂直応力σをx軸、剪断力τをy軸と てプロットする。このプロットは、破壊包 線と呼ばれ、破壊包絡線のy切片が凝集力C 傾きが内部摩擦核θを表す。ここで求めたC 及びθと、以下に示す(式1)、(式2)から、予圧 密3kPa時の最大圧密応力、短軸崩壊応力を求 た。
(式1)
 最大圧密応力(kPa)
=(A-(A 2 sin 2 θ-τ 2 cos 2 θ) 0.5 )/cos 2 θ)
×(1+sinθ)-(C/tanθ)
 ここで、A=σ+C/tanθ
(式2)
 単軸崩壊応力(kPa)=2×C(1+sinθ)/cosθ
 次いで、予圧密を6kPa、垂直応力を1.50、2.10 2.70、3.30、3.90、4.50kPaとして、同様に単軸崩 壊応力と最大圧密応力を求めた。さらに、予 圧密を9kPa、垂直応力を2.30、3.10、4.10、5.00、5 .90、6.80kPaとして、同様に単軸崩壊応力と最 圧密応力を求めた。なお、これらの測定は 25℃、60%相対湿度の環境下で測定した。
 得られた3対の単軸崩壊応力と最大圧密応力 のデータをプロットし、最小自乗法で直線近 似して求めた回帰式から、最大圧密応力が15k Paの時の単軸崩壊応力(kPa)を算出し、相対流 性指数(=15/単軸崩壊応力)を求めた。

<フィルムコーティング顆粒、球形素顆粒 球形核粒子、結晶セルロースの平均粒子径( m)>
 ロータップ式篩振盪機(平工製作所製、シー ブシェーカーA型)によりJIS標準篩を用いて試 10gを15分間篩分することにより粒度分布を 定した。そして、篩下積算分布における積 50%粒子径を平均粒子径とした。
 なお、今回の実施例及び比較例においては 用しなかったが、より小さい粒子の粒度分 を求めたい場合には、エアージェットシー (商品名)(ALPINE社製)によりJIS標準篩を用いて 試料5gを5分間篩分することにより粒度分布を 求めることができる。

<結晶セルロース、球形核粒子、球形素顆 の平均短長径比>
 サンプルの形状を、デジタルマイクロスコ プ(VH-7000、キーエンス社製)で撮影し(50倍又 100倍レンズを使用)、画像解析装置(ImageHyper( 商品名)、インタークエスト社製)を用いて粒 100個の短径(D)、長径(L)を測定した。ここで 短径と長径は、粒子の境界画素上に外接す 面積が最小となる外接長方形の短辺を短径 し、長辺を長径とした。そして、短径及び 径の篩下積算分布における積算50%粒子径を れぞれ「D 50 」と「L 50 」で表し、その比(D 50 /L 50 )を平均短長径比とした。

<素顆粒の短径分布係数(単位なし)>
 平均短長径比の測定と同様にして、サンプ 約100個のDとLを測定する。短径の篩下積算 布における積算10%粒子径及び90%粒子径をそ ぞれ「D 10 」と「D 90 」で表し、その比(D 10 /D 90 )を短径分布係数とした。

<薬物の溶出速度>
 日局、一般試験法「6.10 溶出試験法」に準 て実施した。装置は「装置2」(パドル法)を 用し、パドル回転数は100rpm、試験液は「溶 試験第1液」を使用した。

<錠剤の硬度(N)>
 シュロインゲル錠剤硬度計(フロイント産業 社、6D型)で錠剤の直径方向に荷重を加え、破 壊した時の荷重で表す。繰り返し数は10で、 の平均値をとった。

<錠剤の摩損度(%)>
 サンプル10gを摩損度試験機(PharmaTest、ジャ ンマシナリー社)に仕込み、25rpmで4分間回転 た後、目開き75μmの篩上に残るサンプルの 量を測定した。摩損度は下式により算出す 。繰り返し数は2で、その平均値をとった。
 摩損度(%) = 100 ×(10-篩上に残るサンプルの 質量(g))/10

<錠剤の崩壊時間(s)>
 日局、一般試験法「6.09 崩壊試験法」「(1) 放性製剤」に準じて実施した。崩壊試験機 富山産業社製NT-2HS型を用い、サンプル6個の 数平均値をとった。
<錠剤の重量バラツキ(%)>
 サンプル10個の重量を測定し、その標準偏 を平均重量で除し、100倍した値を重量バラ キとした。

<錠剤中の薬物含量バラツキ(%)、判定値(単 なし)>
 まず、球形顆粒を必要に応じてすりつぶし 純水中に浸漬して薬物を完全に溶解し、ろ して不溶解成分を取り除いた後、吸光度法 含量を測定した。この値を基に、錠剤中の 想的薬物含有量を算出し、これを目標含量( T)とする。
 次いで、錠剤サンプル10個について、同様 薬物含量(Y)を測定し、目標値に対する百分 (H=100Y/T)を算出し、その標準偏差(s)をHで除し 、100倍した値を薬物含量バラツキとした。ま た、判定値(AV)は日局、一般試験法「6.02 製 均一試験」の表6.02-2に従い、下記の式を用 て算出した。
  98.5% ≦ H ≦ 101.5% の場合: AV=2.4s
  H < 98.5% の場合:         AV=2.4s+98.5 -H
  H > 101.5% の場合:        AV=2.4s+H-101 .5
 なお、判定値は「15」を超えると、実用に えないほど含量が目標値から離れているか ばらついているか、或いはその両方である とを意味する。この値が「10」以下であると 、均一性に優れていることを意味し、「5」 下では特に優れていることを意味する。

 以下、実施例を示すが、本発明は以下のも に限定されるものではない。
実施例1
<結晶セルロースの調製>
 国際公開WO02/02643A1号パンフレットの実施例2 に従って、結晶セルロースサンプルを調製し た。まず、市販SPパルプ(重合度790)2kgを細断 、4mol/L塩酸水溶液30L中に入れ、低速型攪拌 (池袋琺瑯工業社製、30LGL反応器、翼径約30cm) で、10rpmで撹拌しながら、40℃、48時間加水分 解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを 使用してろ過し、ろ過残渣をさらに70Lの純水 に分散し、ろ過するという洗浄操作を4回繰 返した後、90Lのポリバケツに入れた。純水 加え、プロペラ撹拌(HEIDON社製、タイプ1200G 8M/M、翼径約5cm、100rpm)し、純水と中和のため のアンモニア水を加え、固形分濃度10質量%、 p
H6.1、電気伝導度37μS/cmのセルロース水分散液 を得た。これを噴霧乾燥(水分散液供給速度6L /hr、入口熱風温度180~220℃、出口排風温度50~70 ℃)し、結晶セルロースaを得た。結晶セルロ スaの平均重合度(269)、75μm以下の粒子の平 長短径比(2.6)、平均粒子径(49μm)、見掛け比 積(4.7cm 3 /g)、見掛けタッピング比容積(2.8cm 3 /g)、安息角(48°)を測定し、国際公開WO02/02643A1 号パンフレットの実施例2にて調製されたも と同等のものであることを確認した(( )内の 値は実測値であり、その測定は該パンフレッ ト記載の方法による)。結晶セルロースaのそ 他の物性を表2に示す(これらの物性は本明 書の規定に従って測定された)。

 次に、市販SPパルプ(重合度1030)2kgを細断し 0.14mol/L塩酸水溶液30L中に入れ、30rpmで撹拌し ながら、121℃、1時間加水分解した。得られ 酸不溶解残渣はヌッチェを使用してろ過し ろ過残渣をさらに70Lの純水に分散し、ろ過 るという洗浄操作を4回繰り返した後、90Lの リバケツに入れた。純水を加え、プロペラ 拌(500rpm)し、純水と中和のためのアンモニ 水を加え、固形分濃度20質量%、pH6.4、電気伝 導度65μS/cmのセルロース水分散液を得た。こ を噴霧乾燥(水分散液供給速度6L/hr、入口熱 温度180~220℃、出口排風温度50~70℃)し、結晶 セルロースbを得た。結晶セルロースbの物性 表2に示す。
 最後に、結晶セルロースaと結晶セルロース bを、3:7(=a:b)の質量比率で混合し、本発明品 ある結晶セルロースAを得た。結晶セルロー Aの物性を表1に示す。

<フィルムコーティング顆粒の調製>
 結晶セルロース製球形核粒子(平均粒子径237 μm、平均短長径比0.909)を転動流動層型コーテ ィング装置に仕込み、薬物水分散液(3.85%リボ フラビン、1.15%ポビドン)で噴霧・被覆(レイ リング)し、球形素顆粒を得た。この球形素 粒はリボフラビンを1.95質量%含み、その平 粒子径は238μm、平均短長径比は0.926であった 。レイヤリング条件は下記の通りであった。
 (1)使用装置:マルチプレックス(商品名)、MP-2 5型(パウレック社製)、
 (2)風量:8m 3 /min
 (3)給気温度:70~75℃
 (4)排気温度:37~39℃
 (5)ローター回転速度:250~300rpm
 (6)球形核粒子量:18kg
 (7)薬物水分散液量:9.345kg、
 (8)薬物水分散液噴霧速度:100~110g/min
 (9)噴霧エア圧:0.55MPa
 (10)噴霧エア量:702NL/min

 次に、純水(100質量部)をプロペラで撹拌 つつ、そこにエチルセルロース水分散液(FMC 製、アクアコートECD)(25質量部、固形分とし て7.5質量部)を投入し、約10分間撹拌し、撹拌 を継続したままヒプロメロース(信越化学工 社製、TC-5E)(20質量部)及び酸化チタン(東邦チ タニウム社製、NA61)(2.5質量部)を投入し、約15 分間撹拌し、最後にアクリル酸エチル・メタ クリル酸メチルコポリマー分散液(Deggusa社製 オイドラギットNE30D)(25質量%、固形分として 7.5質量部)を投入し、ゆるやかに約10分間撹拌 し、目開き250μmの篩を通すことによってフィ ルムコーティング液(固形分濃度17質量%)を調 した。

 次に、球形素顆粒を転動流動層型コーティ グ装置に仕込み、フィルムコーティング液 噴霧・被覆(フィルムコーティング)し、篩 355μm以上の粒子を除去し、フィルムコーテ ング顆粒を得た。フィルムコーティング顆 のフィルムコート量は(球形素顆粒に対して) 20質量%であり、平均粒子径は271μm、平均短長 径比は0.926であった。リボフラビンの溶出速 は、2時間:41.0%、4時間:64.4%、6時間:78.5%、8時 間:87.0%、10時間:92.0%であった。フィルムコー ィング条件は下記の通りとした。
 (1)使用装置:マルチプレックス(商品名)、MP-2 5型
 (2)風量:7.5~8m 3 /min
 (3)給気温度:45~50℃
 (4)排気温度:27~31℃
 (5)ローター回転速度:240~300rpm
 (6)球形素顆粒量: 10kg
 (7)フィルムコーティング液量:11.7kg
 (8)フィルムコーティング液噴霧速度:100~120g/ min
 (9)噴霧エア圧:0.6MPa
 (10)噴霧エア量:702NL/min。

<フィルムコーティング顆粒含有錠の調製 び評価>
 フィルムコーティング顆粒50質量%、結晶セ ロースA40質量%、部分アルファー化澱粉(PCS( 品名) PC-10、旭化成ケミカルズ社)10質量%を ンブラー型混合機で、30rpm、20分間混合し、 ロータリー打錠機(リブラ2(商品名)、強制フ ーダー使用、菊水製作所)で打錠した。打錠 の臼杵は、直径8mm、杵の凹曲面半径が12mmの ものを36セット使用し、ターンテーブル回転 40rpm、圧縮圧力5.3kNで、50分間打錠し、250mg を得た。錠剤は、打錠初期(1~2分)、中期(25~26 分)、後期(48~49分)にサンプリングし、評価し 。

<錠剤の評価結果>
 結果を表3に示す。また、薬物(リボフラビ )の溶出速度は、2時間:43.1%、4時間:66.5%、6時 :81.0%、8時間:88.4%、10時間:93.1%であった。
 錠剤硬度(69.8~75.9N)及び摩損度(0.04%以下)はい ずれの打錠時間においても実用的なレベルで あり、しかも、崩壊時間(93~108分)も、充分に い崩壊性であるといえる。問題の薬物含量 ラツキも2%以下であり、充分に低い。判定 は、薬物含量バラツキと薬物含量(目標値か の差)を考慮して算出される値であり、これ が「5」以下であるというのは、極めて薬物 含量バラツキが少ないことを意味する。さ に、薬物の溶出速度は打錠前のフィルムコ ティング顆粒とほとんど変化がなく、顆粒 有錠として極めて優れているといえる。

実施例2
<結晶セルロースの調製>
 結晶セルロースaと結晶セルロースbを、2:8(= a:b)の質量比率で混合し、本発明品である結 セルロースBを得た。結晶セルロースBの物性 を表1に示す。
<フィルムコーティング顆粒含有錠の調製&g t;
 結晶セルロースとして結晶セルロースAの代 わりに結晶セルロースBを使用する以外は実 例1と同様にしてフィルムコーティング顆粒 有錠を得た。
<錠剤の評価結果>
 結果を表3に示す。また、薬物(リボフラビ )の溶出速度は、2時間:42.8%、4時間:66.3%、6時 :80.5%、8時間:88.1%、10時間:92.9%であった。
 判定値は「5」を超えているが、それでも「 10」以下であり、均一性を有していた。また 錠剤硬度等の錠剤物性及び、徐放性も維持 ており、充分な性能を有する徐放性顆粒含 錠であると言える。

実施例3
<結晶セルロースの調製>
 特開昭53-127553号公報の実施例11に準じて、 晶セルロースサンプルを調製した。まず、 販KPパルプ2kgを細断し、2質量%硫酸水溶液30L に入れ、30rpmで撹拌しながら、125℃、25分間 加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッ チェを使用してろ過し、ろ過残渣をさらに70L の純水に分散し、ろ過するという洗浄操作を 4回繰り返した後、90Lのポリバケツに入れた 純水を加え、撹拌・分散し、さらに純水と 和のためのアンモニア水を加え、固形分濃 18.5質量%、pH6.3、電気伝導度71μS/cmのセルロ ス水分散液を得た。これを噴霧乾燥(水分散 供給
速度6L/hr、入口熱風温度180~220℃、出口排風温 度50~70℃)し、結晶セルロースcを得た。結晶 ルロースcの平均重合度(140)、見掛比容積(2.35 cm 3 /g)、タッピング見掛比容積(1.67cm 3 /g)、安息角(38°)、200メッシュ留分(59.1質量%) 測定し、特開昭53-127553号公報記載の結晶セ ロース相当品であることを確認した(( )内の 値は実測値であり、その測定は該パンフレッ ト記載の方法による)。結晶セルロースcのそ 他の物性を表2に示す(これらの物性は本明 書の規定に従って測定された)。
 次に、結晶セルロースaと結晶セルロースc 、6:4(=a:c)の質量比率で混合し、本発明品で る結晶セルロースCを得た。結晶セルロースC の物性を表1に示す。
<フィルムコーティング顆粒含有錠の調製&g t;
 結晶セルロースとして結晶セルロースAの代 わりに結晶セルロースCを使用する以外は実 例1と同様にしてフィルムコーティング顆粒 有錠を得た。

<錠剤の評価結果>
 結果を表3に示す。また、薬物(リボフラビ )の溶出速度は、2時間:44.5%、4時間:68.2%、6時 :83.1%、8時間:90.4%、10時間:95.3%であった。
 錠剤硬度は非常に高く、また、摩損度も非 に低いので、打圧を下げることが可能であ 。判定値は「5」前後であり、徐放性も維持 しているので、充分な性能を有する徐放性顆 粒含有錠であると言える。

実施例4
 部分アルファー化デンプンを配合せずに、 なわち、フィルムコーティング顆粒50質量% 結晶セルロースA50質量%を混合して打錠する こと以外は実施例1と同様に操作してフィル コーティング顆粒含有錠を得た。錠剤評価 結果を表3に示す。
実施例5
 顆粒含有錠の成分として、フィルムコーテ ング顆粒50質量%と結晶セルロースA30質量%と 部分アルファー化デンプン20質量%を混合して 打錠すること以外は実施例1と同様に操作し フィルムコーティング顆粒含有錠を得た。 剤評価の結果を表3に示す。

比較例1
 結晶セルロースとして本発明品である結晶 ルロースAの代わりに、結晶セルロースa(国 公開WO02/02643A1号パンフレットの実施例2に相 当)を使用する以外は実施例1と同様にしてフ ルムコーティング顆粒含有錠を得た。錠剤 評価の結果を表3に示す。

比較例2
 結晶セルロースとして本発明品である結晶 ルロースAの代わりに、結晶セルロースbを 用する以外は実施例1と同様にしてフィルム ーティング顆粒含有錠を得た。錠剤の評価 結果を表3に示す。

比較例3
 結晶セルロースとして本発明品である結晶 ルロースAの代わりに、結晶セルロースc(特 昭53-127553号公報の結晶セルロース相当品)を 使用する以外は実施例1と同様にしてフィル コーティング顆粒含有錠を得た。錠剤の評 の結果を表3に示す。
比較例4
 顆粒含有錠の成分として、フィルムコーテ ング顆粒50質量%と結晶セルロースA20質量%と 部分アルファー化デンプン30質量%を混合して 打錠すること以外は実施例1と同様に操作し フィルムコーティング顆粒含有錠を得た。 剤評価の結果を表3に示す。

 実施例1~5は、本発明品である結晶セルロ スA、B、Cを用いて顆粒含有錠の調製を試み 結果であるが、既に述べた通り、錠剤物性 良好で、フィルムコーティング顆粒の徐放 も維持しつつ、顆粒(薬物)の含量バラツキ 少ないという優れた顆粒含有錠が得られた 例である。なお、実施例1、実施例4、実施例 5は、崩壊剤である部分アルファー化デンプ の配合量の比較となっており、部分アルフ ー化デンプンの配合量の増加に伴い、錠剤 崩壊時間が速くなっていることがわかる。 粒含有錠の場合、服用後直ちに崩壊し、個 の顆粒にばらけることによって、治療効果 バラツキが低減すると考えられており、こ 点において部分アルファー化デンプンの配 は好ましい。しかしながら、錠剤の硬度は 部分アルファー化デンプンの配合量の増加 伴い低下する傾向が見られる。よって、部 アルファー化デンプンの配合量は、錠剤の 度と崩壊性のバランスを考慮して決定する とが望ましい。

 一方、比較例1~3は、公知の結晶セルロースa 、b、cを用いて顆粒含有錠の調製を試みた結 であるが、いずれも引張破断変位及び相対 動性指数のいずれか又は両方が本発明の規 の範囲外であり、そのため、薬物(球形顆粒 )の含量均一性の指標である、判定値が打錠 行っている間、常に「10」以下を維持するこ とはできなかった。
 比較例4は、本発明品である結晶セルロース Aを用いているが、結晶セルロースの配合量 本発明で規定される量よりも少なく、部分 ルファー化デンプンの配合量が本発明で規 される量よりも多い例である。結晶セルロ スが少なく、部分アルファー化デンプンの 合量が多くなったことにより、錠剤の硬度 大きく低下している。また、結晶セルロー の配合量が少ないことから、顆粒との分離 偏析を抑制する効果が低下した。さらに、 分アルファー化デンプンの配合量が多くな すぎたため、錠剤の崩壊性が逆に悪くなっ 。

実施例6
<球形顆粒の調製>
 結晶セルロース製球形核粒子(平均粒子径237 μm、平均短長径比0.909)1.5kgをヘンシェル型高 撹拌造粒機に仕込み、撹拌し(攪拌羽根回転 速度:300rpm)、サリチル酸ナトリウム20質量%水 液を100g/minの速度で添加し、添加終了後さ に2分間撹拌した後、撹拌を停止した。これ 1バッチとし、以降の実験に必要な量になる までこれを繰り返した。湿顆粒は60℃の温風 燥機中で約16時間乾燥し、粗大粒子を篩で 去し、サリチル酸ナトリウム担持球形顆粒 得た。この顆粒の平均粒子径は238μm、平均 長径比は0.912であった。

<顆粒含有錠の調製及び評価>
 サリチル酸ナトリウム担持球形顆粒50質量% 結晶セルロースA49.5質量%をタンブラー型混 機で、30rpm、20分間混合し、次いでステアリ ン酸マグネシウム0.5質量%を添加した後さら 5分間混合し、ロータリー打錠機(リブラ2(商 名)、強制フィーダー使用)で打錠した。打 用の臼杵は、直径8mm、杵の凹曲面半径が12mm もの12セットを2本置きにターンテーブルに ットし、ターンテーブル回転数40rpm、圧縮 力10~22kNで、15分間打錠し、250mg錠を得た。錠 剤は、打錠初期(1~2分)、中期(9~10分)、後期(14~ 15分)にサンプリングし、評価した。結果を表 4に示す。

実施例7
 顆粒含有錠の成分として、サリチル酸ナト ウム担持球形顆粒70質量%、結晶セルロースA 29.5質量%、ステアリン酸マグネシウム0.5質量% を使用する以外は実施例6と同様にして錠剤 得た。錠剤の評価結果を表4に示す。
実施例8
 顆粒含有錠の成分として、サリチル酸ナト ウム担時球形顆粒15質量%、結晶セルロースA 84.5質量%、ステアリン酸マグネシウム0.5質量% を使用する以外は実施例6と同様にして錠剤 得た。錠剤の評価結果を表4に示す。
 実施例6~8は、結晶セルロースAを用いて、結 晶セルロースA、球形顆粒、部分アルファー デンプンの配合量の比較を行ったものであ が、いずれの場合にも、顆粒含有錠の調製 試みた結果、含量均一性は良好であった。

実施例9
 結晶セルースとして結晶セルロースAの替わ りに結晶セルロースBを使用する以外は実施 6と同様にして顆粒含有錠を得た。錠剤の評 結果を表4に示す。

実施例10
 結晶セルロースとして結晶セルロースAの代 わりに、結晶セルロースCを使用する以外は 施例6と同様にして顆粒含有錠を得た。錠剤 評価結果を表4に示す。

実施例11
<結晶セルロースの調製>
 国際公開WO2004/106416A1号パンフレットの実施 1に従って、結晶セルロースサンプルを調製 した。まず、市販パルプ(重合度1030)2kgを細断 し、4mol/L塩酸水溶液30L中に入れ、低速型攪拌 機(池袋琺瑯工業社製、30LGL反応器、翼径約30c m)で、5rpmで撹拌しながら、40℃、24時間加水 解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェ 使用してろ過し、ろ過残渣をさらに70Lの純 に分散し、ろ過するという洗浄操作を4回繰 返した後、90Lのポリバケツに入れた。純水 加え、プロペラ撹拌(HEIDON社製、タイプ1200G 8M/M、翼径約5cm、5rpm)し、純水と中和のため アンモニア水を加え、固形分濃度10質量%の ルロース水分散液を得た。これを噴霧乾燥( 水分散液供給速度6L/hr、入口熱風温度180~220℃ 、出口排風温度50~70℃)し、結晶セルロースf 得た。結晶セルロースfの平均重合度(310)、 均粒子径(51μm)、見掛け比容積(8.9cm 3 /g)、PEG400保持率(275質量%)を測定し、国際公開 WO2004/106416A1号パンフレットの実施例1にて調 されたものと相当のものであることを確認 た(( )内の値は実測値であり、その測定は該 パンフレット記載の方法による)。結晶セル ースfのその他の物性を表2に示す(これらの 性は本明細書の規定に従って測定された)。
 次に、結晶セルロースbとfを、4:6(=b:f)の質 比率で混合し、本発明品である結晶セルロ スDを得た。結晶セルロースDの物性を表1に す。
<顆粒含有錠の調製と評価>
 そして、結晶セルロースとして結晶セルロ スAの代わりに、結晶セルロースDを使用す 以外は実施例6と同様にして顆粒含有錠を得 。錠剤の評価結果を表4に示す。

実施例12
<結晶セルロースの調製>
 国際公開WO02/02643A1号パンフレットの比較例2 に従って、結晶セルロースサンプルを調製し た。まず、市販SPパルプ(重合度1030)2kgを細断 、0.14mol/L塩酸水溶液30L中に入れ、30rpmで撹 しながら、121℃、1時間加水分解した。得ら た酸不溶解残渣はヌッチェを使用してろ過 、ろ過残渣をさらに70Lの純水に分散し、ろ するという洗浄操作を4回繰り返した後、90L のポリバケツに入れた。純水を加え、プロペ ラ撹拌(500rpm)し、純水と中和のためのアンモ ア水を加え、固形分濃度17質量%、pH6.4、電 伝導度65μS/cmのセルロース水分散液を得た。 これを噴霧乾燥(水分散液供給速度6L/hr、入口 熱風温度180~220℃、出口排風温度70℃)し、結 セルロースiを得た。結晶セルロースiの平均 重合度(218)、75μm以下の粒子の平均長短径比(1 .8)、平均粒子径(50μm)、見掛け比容積(3.2cm 3 /g)、見掛けタッピング比容積(2.3cm 3 /g)、安息角(44°)を測定し、国際公開WO02/02643A1 号パンフレットの比較例2にて調製されたも と相当のものであることを確認した(( )内の 値は実測値であり、その測定は該パンフレッ ト記載の方法による)。結晶セルロースiのそ 他の物性を表2に示す(これらの物性は本明 書の規定に従って測定された)。
 次に、結晶セルロースbとiを、40:60(=b:i)の質 量比率で混合し、本発明品である結晶セルロ ースEを得た。結晶セルロースEの物性を表1に 示す。
<顆粒含有錠の調製と評価>
 次に、結晶セルロースとして結晶セルロー Aの代わりに、結晶セルロースEを使用する 外は実施例6と同様にして顆粒含有錠を得た 錠剤の評価結果を表4に示す。
 実施例9~12は、結晶セルロースAの代わりに 結晶セルロースB、C、D、Eを用いて顆粒含有 の調製を試みた結果である。いずれの結晶 ルロースも引張破断変位、相対流動性指数 本発明の規定の範囲であり、含量均一性も 好であった。

比較例5
 結晶セルロースaとbを、4:6(=a:b)の質量比率 混合し、結晶セルロースdを得た。結晶セル ースdの物性を表1に示す。
 次いで、結晶セルロースとして本発明品で る結晶セルロースAの代わりに、結晶セルロ ースdを使用する以外は実施例5と同様にして 粒含有錠を得た。錠剤の評価結果を表4に示 す。

比較例6
 結晶セルロースaとbを、1:9(=a:b)の質量比率 混合し、結晶セルロースeを得た。結晶セル ースeの物性を表1に示す。
 次いで、結晶セルロースとして本発明品で る結晶セルロースAの代わりに、結晶セルロ ースeを使用する以外は実施例6と同様にして 粒含有錠を得た。錠剤の評価結果を表4に示 す。

比較例7
 結晶セルロースbとfを、3:7(=b:f)の質量比率 混合し、結晶セルロースgを得た。結晶セル ースgの物性を表1に示す。
 次いで、結晶セルロースとして本発明品で る結晶セルロースAの代わりに、結晶セルロ ースgを使用する以外は実施例6と同様にして 粒含有錠を得た。錠剤の評価結果を表4に示 す。

比較例8
 結晶セルロースbとfを、5:5(=b:f)の質量比率 混合し、結晶セルロースhを得た。結晶セル ースhの物性を表1に示す。
 次いで、結晶セルロースとして本発明品で る結晶セルロースAの代わりに、結晶セルロ ースhを使用する以外は実施例6と同様にして 粒含有錠を得た。錠剤の評価結果を表4に示 す。
 比較例5~8は、公知の結晶セルロースを混合 たものを用いた結果であるが、結晶セルロ スの引張破断変位と相対流動性指数のいず かが本発明の規定の範囲外であるため、薬 (球形顆粒)の含量均一性の指標である、判 値が打錠を行っている間、常に「10」を超え ており、含量均一性が悪かった。
比較例9
 結晶セルロースとして結晶セルロースAの代 わりに、結晶セルロースfを使用する以外は 施例6と同様にして顆粒含有錠を得た。錠剤 評価結果を表4に示す。
比較例10
 結晶セルロースとして結晶セルロースAの代 わりに、結晶セルロースiを使用する以外は 施例6と同様にして顆粒含有錠を得た。錠剤 評価結果を表4に示す。

比較例11
 結晶セルロースとして結晶セルロースAの代 わりに、市販結晶セルロース(FMC社製、Avicel  PH-200(商品名))(結晶セルロースj)を使用する以 外は実施例6と同様にして顆粒含有錠を得た 錠剤の評価結果を表4に示す。また、結晶セ ロースjの物性を表2に示す。

比較例12
 結晶セルロースとして結晶セルロースAの代 わりに、市販結晶セルロース(旭化成ケミカ ズ社製、Ceolus PH-301(商品名))(結晶セルロー k)を使用する以外は実施例6と同様にして顆 含有錠を得た。錠剤の評価結果を表4に示す また、結晶セルロースkの物性を表2に示す

比較例13
 結晶セルロースとして結晶セルロースAの代 わりに、市販結晶セルロース(MINGTAI CHEMICAL社 製、COMPRECEL 102QD(商品名))(結晶セルロースl) 使用する以外は実施例6と同様にして顆粒含 錠を得た。錠剤の評価結果を表4に示す。ま た、結晶セルロースlの物性を表2に示す。

比較例14
 結晶セルロースとして結晶セルロースAの代 わりに、市販結晶セルロース(JRS PHARMA社製、 VIVAPUR 101P(商品名))(結晶セルロースm)を使用 る以外は実施例6と同様にして顆粒含有錠を た。錠剤の評価結果を表4に示す。また、結 晶セルロースmの物性を表2に示す。
 比較例9~14は、公知の結晶セルロースを用い て顆粒含有錠の調製を試みた結果であるが、 いずれの結晶セルロースも引張破断変位と相 対流動性指数のいずれか又は両方が本発明の 規定の範囲外であるため、薬物(球形顆粒)の 量均一性の指標である、判定値が打錠を行 ている間、常に「10」を超えており、含量 一性が悪かった。
実施例13
<球形顆粒の調製>
 結晶セルロース製球形核粒子(平均粒子径153 μm、平均短長径比0.873)1.5kgを使用し、その他 実施例5と同様に操作して、サリチル酸ナト リウム担持球形顆粒を得た。この顆粒の平均 粒子径は155μm、平均短長径比は0.880であった
<顆粒含有錠の調製及び評価>
 次いで得られたサリチル酸ナトリウム担持 形顆粒を用いる以外は実施例6と同様に操作 して顆粒含有錠を得た。評価結果を表4に示 。

実施例14
<球形顆粒の調製>
 結晶セルロース製球形核粒子(平均粒子径394 μm、平均短長径比0.909)1.5kgを使用し、その他 実施例6と同様に操作して、サリチル酸ナト リウム担持球形顆粒を得た。この顆粒の平均 粒子径は395μm、平均短長径比は0.909であった
<顆粒含有錠の調製及び評価>
 次いで得られたサリチル酸ナトリウム担持 形顆粒を用いる以外は実施例6と同様に操作 して顆粒含有錠を得た。評価結果を表4に示 。

実施例15
<球形顆粒の調製>
 結晶セルロース製球形核粒子(平均粒子径586 μm、平均短長径比0.901)1.5kgを使用し、その他 実施例6と同様に操作して、サリチル酸ナト リウム担持球形顆粒を得た。この顆粒の平均 粒子径は587μm、平均短長径比は0.902であった
<顆粒含有錠の調製及び評価>
 次いで得られたサリチル酸ナトリウム担持 形顆粒を用いる以外は実施例6と同様に操作 して顆粒含有錠を得た。評価結果を表4に示 。

実施例16
<球形顆粒の調製>
 結晶セルロース製球形核粒子(平均粒子径763 μm、平均短長径比0.897)1.5kgを使用し、その他 実施例6と同様に操作して、サリチル酸ナト リウム担持球形顆粒を得た。この顆粒の平均 粒子径は763μm、平均短長径比は0.900であった
<顆粒含有錠の調製及び評価>
 次いで得られたサリチル酸ナトリウム担持 形顆粒を用いる以外は実施例6と同様に操作 して顆粒含有錠を得た。評価結果を表4に示 。
 実施例13~16は、球形顆粒の大きさを変えて 顆粒含有錠の調製を試みた結果であり、い れの場合においても含量均一性は良好であ た。但し、これらの結果を見ると、球形顆 の大きさは小さい方が、より含量均一性が い傾向があった。

 本発明は、医薬品薬物を含有する徐放性製 製造の分野で好適に利用できる。
 本発明は、医薬品製剤用の顆粒剤、特にフ ルムコーティング顆粒を含有する錠剤の製 に関わる分野で好適に利用できる。