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Title:
PROCESS FOR THE STEREOSELECTIVE PREPARATION OF PHENYLISOSERIN DERIVATIVES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1991/017977
Kind Code:
A1
Abstract:
Process for the stereoselective preparation of phenylisoserin derivatives of general formula (I) from benzylamine. In the general formula (I), R is a phenyl radical or tert.butoxy and R1 is a hydroxy function protective group.

Inventors:
Correa
Arl�ne, Denis
Jean-no�l, Greene
Andrew-elliot
Application Number:
PCT/FR1991/000406
Publication Date:
November 28, 1991
Filing Date:
May 21, 1991
Export Citation:
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Assignee:
Rhone-poulenc, Rorer S.
Correa, Arl�ne Denis Jean-no�l Greene Andrew-elliot
International Classes:
C07C235/84; A61K31/16; C07B57/00; C07C229/34; C07C231/12; C07C231/18; C07C233/31; C07C233/47; C07C233/83; C07C269/06; C07D305/14; (IPC1-7): A61K31/335; C07C229/34; C07C231/18; C07C235/84
Foreign References:
EP0253738B1
EP0336841A1
EP0414610A1
Other References:
Journal of Organic Chemistry, vol. 51, no. 1, 1986, Easton (US) J.-N. Denis et al.: "An efficient, enantioselective synthesis of the taxol side chain", pages 46-50
Journal of the American Chemical Society, vol. 110, no. 17, 17 août 1988 Gaston, PA (US) J.-N. Denis et al.: "A highly efficient practical approach to natural taxol", pages 5917-5919
Archiv der Pharmazie, vol. 308, 1975, Weinheim (DE) E. Kamandi et al.: "Die Synthese von beta-Phenyl-isoserinen durch Ammonolyse von beta-Phenyl-glycid-estern, II" pages 135-141
Attorney, Agent or Firm:
PILARD, Jacques (Rhône-Poulenc Rorer S.A. Direction Brevets 20, avenue Raymond-Aron F-92165 Antony Cédex, FR)
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Claims:
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation stéréosélective de dérivés de la phénylisosérine de formule générale : dans laquelle R représente un radical benzoyle ou tertbutoxy et R représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, caractérisé en ce que l'on traite la benzylamine par un agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou tbutoxycarbonyle pour obtenir le produit de formule générale : que l'on fait réagir, après double anionisation, avec l'acroléine pour donner l'alcool de formule générale : NHCOR sous forme d'un mélange syn et anti dont on sépare la forme syn : NHCOR dont on protège la fonction hydroxy, puis oxyde l'alcool ainsi protégé pour obtenir le dérivé de la phénylisosérine de formule générale (I) sous forme syn dont on sépare éventuellement les énantiomères. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent permettant d'introduire le groupement benzoyle ou tbutoxycarbonyle est le chlorure de benzoyle ou le dicarbonate de ditbutyle que l'on fait réagir sur la benzylamine en opérant dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale tel que la soude ou le bicarbonate ou le carbonate de sodium ou d'une base organique telle que la triéthylamine ou la diméthylamino4 pyridine. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acroléine sur la Nbenzylbenzamide ou le benzylcarbamate de tbutyl, préalablement anionisés en faisant réagir 2 équivalents d'un dérivé organolithié tel que le s.butyUithium, en opérant dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température voisine de 100°C. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on protège la fonction hydroxy de l'alcool selon les méthodes habituelles puis oxyde l'alcool protégé au moyen d'un agent oxydant choisi parmi le periodate de sodium en présence d'une quantité catalytique d'un dérivé du ruthénium ou le permanganate de potassium. Utilisation des dérivés de la phénylisosérine obtenus selon le procédé de l'une des revendications 1 à 4 pour la préparation de dérivés du taxane ayant une activité antitumorale et antileucémique et dérivés du taxane ainsi obtenus.
Description:
PROCEDE DE PREPARATION STEREOSELECTIVE DE DERIVES DE LA PHENYLISOSERINE

La présente invention concerne un procédé pour la préparation stéréosélective de dérivés de la phénylisosérine de formule générale :

dans laquelle R représente un radical phényle ou un radical ter butoxy et R représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy.

Dans la formule générale (I), Ri représente plus particulièrement un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, (β-triméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropyrannyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle. De préférence, le radical R- est le radical éthoxy-1 éthyle.

Les produits de formule générale (I) sont utiles pour préparer les dérivés de la baccatine m et de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale :

dans laquelle R représente un radical phényle ou un radical tertbutoxy et R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle.

Les produits de formule générale (π) dans laquelle R représente un radical phényle correspondent au taxol et au désacétyl-10 taxol et les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical tert utoxy correspondent à ceux qui sont décrits dans le brevet européen EP 253 738.

Les produits de formule générale (II), et en particulier le produit de formule générale (H) dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène et qui se présente sous la forme 2'R,3'S, présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques particulièrement intéressantes.

Les produits de formule générale (π) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale (I) sur un dérivé du taxane de formule générale :

O-CO-C 6 H 5

dans laquelle R 3 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R 4 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, suivie du remplacement des groupements protecteurs Rj et R 4 et éventuellement R 3 par un atome d'hydrogène, dans les conditions décrites par J-N. DENIS et coll., J. Amer. Chem. Soc., 110 (17) 5917-5919 (1988).

Il est possible de faire réagir le produit racémique de formule générale (I) puis de séparer ultérieurement les diastéréoisomères du produit de formule générale (II) ou bien de faire réagir séparément chacun des énantiomères du produit de formule générale (I) sur le produit de formule générale (lu).

Selon la présente invention, l'acide de formule générale (I) (forme syn, mélange racémique) peut être obtenu à partir de la benzylamine.

La benzylamine, par action d'un agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou tbutoxycarbonyle, est transformée en produit de formule générale :

;H, /\

-6"5 NH-CO-R v)

dans laquelle R est défini comme précédemment que l'on fait réagir, après double anionisation, avec l'acroléine pour donner l'alcool de formule générale :

NH-CO-R

-fis dans laquelle R est défini comme précédemment sous forme d'un mélange syn et anti contenant essentiellement la forme syn :

NH-CO-R

L'alcool de formule générale (Va), préalablement séparé du mélange des formes syn et anti, est oxydé en acide de formule générale (I) après protection de la fonction hydroxy.

Le produit de formule générale (IV) est généralement obtenu par action d'un agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou tbutoxycarbonyle, de préférence, selon le cas, le chlorure de benzoyle ou le dicarbonate de di-tbutyle. Généralement on opère dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que la soude ou le bicarbonate ou le carbonate de sodium ou d'une base organique telle que la triéthylamine ou la diméthylamino-4 pyridine à une température comprise entre 0 et 50°C. La double anionisation du produit de formule générale (IV) s'effectue généralement en utilisant 2 équivalents d'un dérivé organo-lithié tel que le s.butyllithium, en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le tétra- hydrofuranne à une température inférieure à -50°C et de préférence voisine de -78°C.

Généralement la réaction de l'acroléine avec le dianion du produit de formule (IV) est effectuée en ajoutant l'acroléine, de préférence fraîchement distillée, à la solution du dianion préalablement refroidie au voisinage de -100°C. Après hydrolyse, on obtient le produit de formule générale (V) sous forme d'un mélange des diastéréoisomères syn et anti dont on sépare la forme syn de formule (Va) par chromatographie. La protection de la fonction hydroxy de l'alcool de formule générale

(Va) est effectuée dans les conditions habituelles de préparation des éthers et acétals, par exemple selon les procédés décrits par J-N. DENIS et coll., J. Org. Chem., 51,

46-50 (1986).

L'oxydation de l'alcool de formule générale (Va) protégé est de préférence réalisée au moyen d'un periodate alcalin (periodate de sodium) en présence d'une quantité catalytique d'un sel de ruthénium (RUCI 3 ) et de bicarbonate de sodium en opérant en milieu hydro-organique tel que par exemple un mélange tétrachlorure de carbone- acétonitrile-eau. Généralement la réaction est effectuée à une température voisine de 20°C.

L'oxydation peut aussi être réalisée au moyen de permanganate de potassium, par exemple en présence d'adogen dans un mélange pentane-eau ou en présence d'aliquat ou de dicyclohexyl-18 cro n-6 dans le dichlorométhane ou dans le mélange pyridine-eau. Peut aussi être utilisé le permanganate de triéthyl- benzylammonium en présence de pyridine dans le dichlorométhane.

Le produit de formule générale (I) (forme syn, mélange racémique) peut être dédoublé en ses énantiomères, et en particulier en son énantiomère 2R,3S, par exemple selon le procédé décrit par D. Petterson, Thèse de l'Université de Lund (Suède), pages 27-28 (1989).

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.

EXEMPLE 1 Dans un monocol de 50 cm3 surmonté d'un réfrigérant et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous argon, 218,5 μl (214,3 mg, 2 mmoles) de benzylamine et 10 cm3 de dichlorométhane sec. A la solution obtenue, on additionne 418 μl (303 mg, 3 mmoles) de triéthylamine et, par petites portions (réaction exothermique), 524 mg (2,4 mmoles) de dicarbonate de di-tbutyle pur. L'addition terminée, on laisse réagir pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis on dilue le mélange réactionnel résultant avec 40 cm3 de dichlorométhane. On lave la phase organique 4 fois avec 5 cm3 d'eau et 1 fois avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, le dichlorométhane est éliminé sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. Le résidu obtenu (505 mg) est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (5-95 en volumes). On obtient ainsi 406 mg (1,96 mmole) de benzylcarbamate de tbutyle sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 98 % dont les caractéristiques sont les suivantes :

- point de fusion : 55,5-56,5°C (hexane)

- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3350, 3315, 3080, 3060, 3040, 3010, 2980, 2960, 2930, 1680, 1550, 1450, 1442, 1395, 1370, 1315, 1290, 1255, 1180, 1140, 1080, 1055, 1035, 950, 930, 918, 865, 770, 750, 725 et 700 cm' 1 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDC1 3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,46 (s, 9H) ; 4,3 (d, J = 5,7, 2H) ; 4,84 (s large, 1H) ; 7,22-7,34 (m, 5H)

- spectre de résonance magnétique nucléaire du 13 C (CDC1 3 ) : 28,38 (CH 3 ) ; 44,69 (CH 2 ) ; 79,43 (C) ; 127,27 (CH) ; 127,41 (CH) ; 128,54 (CH) ; 138,93 (C) ; 155,84 (C).

EXEMPLE 2

Dans un monocol de 250 cm3 mis sous argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit successivement 4,2 g (20,3 mmoles) de benzylcarbamate de tbutyle, 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 6,5 cm3 (5,0 g, 43 mmoles) de tétraméthyléthylènediamine (TMEDA). On refroidit la solution obtenue à -78°C puis on lui additionne, goutte à goutte, 60 cm3 (60 mmoles) d'une solution de butyllithium secondaire 1M dans l'hexane. On laisse réagir pendant 3 heures à cette température puis on refroidit à -100°C. On ajoute alors 3 cm3 (2,5 g, 44,9 mmoles) d'acroléine fraîchement distillée, on laisse réagir pendant 3 à 4 minutes à cette température puis pendant 1 heure à -78°C. On hydrolyse le mélange réactionnel résultant à -78°C avec 20 cm3 d'eau, puis on l'extrait avec 2 fois 30 cm3 d'éther. Les phases organiques sont réunies puis elles sont lavées 2 fois avec 20 cm3 d'eau et avec 1 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Elles sont ensuite séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite. Le résidu obtenu (11,6 g) est purifié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-éther (95-5 en volumes). On obtient avec un rendement de 49 %, 2,606 g (9,91 mmoles) de phényl-1 tbutoxycarbonylamino-1 hydroxy-2 butène-3, sous forme du mélange des diastéréoisomères syn et anti dans le rapport 6/1. Le diastéréoisomère syn est séparé du diastéréoisomère anti par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther-hexane-chlorure de méthylène (5-45-50 en volumes).

Le diastéréoisomère syn présente les caractéristiques suivantes : - point de fusion : 86,5-88°C (hexane)

- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3400, 2975, 2920, 1690, 1500, 1450, 1390, 1365, 1250, 1175, 1080, 1050, 1020, 995, 920, 755 et 700 cm" 1

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDC1 3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,40 (s, 9H) ; 1,9

(s large, 1H) ; 4,38 (pst, J = 4,6 et 4,8, 1H) ; 4,70 (s large, 1H) ; 5,20 (dt, J = 1,4 et 10,5, 1H) ; 5,26 (s large, 1H) ; 5,34 (dt, J = 1,4 et 17,2, 1H) ; 5,86 (ddd, J = 5,4, 10,5 et 17,2, 1H) ; 7,24-7,37 (m, 5H)

- spectre de résonance magnétique nucléaire du 13 C (CDCI-) : 28,12 (CH 3 ) ; 58,74 (CH) ; 75,33 (CH) ; 79,58 . (C) ; 116,36 (CH 2 ) ; 126,69 (CH) ; 127,26 (CH) ; 128,32

(CH) ; 137,17 (CH) ; 139,96 (C) ; 155,89 (C)

- spectre de masse (i.c.) (NH 3 + isobutane) : 321 (M + + isobutane) ; 281 (MH + + NH 3 ) ; 264 (MH + , pic de base) ; 246, 225, 208, 190, 164, 124, 106

- analyse élémentaire : calculé % C 68,41 H 8,04 N 5,32 mesuré % C 68,15 H 7,98 N 5,34

Le diastéréoisomère anti présente les caractéristiques suivantes :

- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3370, 3060, 2975, 2920, 1680, 1530, 1470, 1290, 1250, 1170, 1040, 1000, 930, 900, 870, 840, 755 et 700 cm' 1 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDC1 3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,41 (s, 9H) ; 1,8 (s large, 1H) ; 4,43 (psq, J = 0,9 et 4,4, 1H) ; 4,78 (s large, 1H) ; 5,18 (dt, J = 1,2 et 10,5, 1H) ; 5,24 (s large, 1H) ; 5,26 (dt, J =1,2 et 17, 1H) ; 5,71 (ddd, J = 5,5, 10,5 et 17, 1H) ; 7,24-7,36 (m, 5H) - spectre de résonance magnétique nucléaire du 13 C (CDCy : 28,23 (CH 3 ) ; 59,22 (CH) ; 75,33 (CH) ; 79,85 (C) ; 117,06 (CH 2 ) ; 127,29 (CH) ; 127,56 (CH) ; 128,33 (CH) ; 136,27 (CH) ; 138,14 (C) ; 155,61 (C)

- analyse élémentaire : calculé % C 68,41 H 8,04 N 5,32 mesuré % C 68,43 H 8,14 N 5,08

EXEMPLE 3

Dans un monocol de 50 cm3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit successivement 526 mg (2,0 mmoles) de phényl-1 t.butoxycarbonylamino-1 hydroxy-2 butène-3, forme syn, 20 cm3 de chlorure de méthylène sec, 1,9 cm3 (20,0 mmoles) d'éthylvinyléther

distillé et 50,2 mg (0,2 mmole) de p-toluènesulfonate de pyridinium (PTSP). On laisse réagir le mélange réactionnel homogène résultant pendant 4,5 heures à une température voisine de 20°C. La réaction terminée, on ajoute 1 goutte de pyridine puis on dilue le mélange réactionnel dans 60 cm3 de chlorure de méthylène. On lave la phase organique 2 fois à l'eau, 2 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. On purifie le résidu obtenu par passage sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange hexane-éther (8-2 en volumes). On obtient, avec un rendement de 87 %, 580 mg (1,73 mmole) de phényl-1 tbutόxycarbonylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3 sous la forme de deux épimères dans le rapport 55/45 dont les caractéristiques sont les suivantes :

- point de fusion : 66-72°C

- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3370, 2970, 2925, 2875, 1680, 1520, 1495, 1365, 1285, 1250, 1170, 1080, 1050, 1005, 955, 930, 890,

870, 755 et 705 cm" 1

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDC1 3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,9 (min) et 1,07 (maj) (2t, J = 7, 3H) ; 1,05 (min) et 1,22 (maj) (2d, J ≈ 5,3 (min) et 5,4 (maj), 3H) ; 1,40 (s, 9H) ; 2,90-2,98 et 3,05-3,51 (m, 2H) ; 4,16 et 4,23 (2psdd, J = 6,6 et 7, 1H) ; 4,31 (min) et 4,62 (maj) (2q, J = 5,3 (min) et 5,4 (maj), 1H) ; 4,71 (maj) et 4,73 (min) (2m, 1H) ; 5,22 et 5,23 (2dt, J = 1,2 et 10,5, 1H) ; 5,25 et 5,30 (2dt, J = 1,2 et 17,4, 1H) ; 5,37 et 5,44 (2m, 1H) ; 5,77 (min) et 5,91 (maj) (2ddd, J = 7, 10,5 et 17,4, 1H) ; 7,17-7,37 (m, 5H) - analyse élémentaire : calculé % C 68,03 H 8,71 N 4,18 mesuré % C 68,00 H 8,78 N4.13

EXEMPLE 4

Dans un monocol de 15 cm3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on met 251 mg (0,75 mmole) de phényl-1 tbutoxycarbonylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3, forme syn en solution dans 1,5 cm3 d'acétonitrile. On ajoute ensuite successivement 1,5 cm3 de tétrachlorure de carbone, 2,25 cm3 d'eau distillée et, sous bonne agitation, 409,5 mg (4,875 mmoles) de bicarbonate de sodium. On ajoute ensuite, par petites portions, 882 mg (4,125 mmoles) de periodate de sodium. On laisse réagir le milieu réactionnel sous agitation

pendant 5 minutes (dégagement gazeux) puis on additionne d'un coup 25,1 mg (10 Ψo en poids) de RuCl 3 . On laisse réagir, sous forte agitation, sous forte agitation, le mélange réactionnel devenu noir et fortement hétérogène pendant 48 heures à une température voisine de 20°C. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau de façon à obtenir un volume total de 12 cm3. La phase aqueuse basique et noire est extraite 3 fois avec 20 cm3 d'éther. La phase basique est ensuite refroidie à 0°C, puis, en présence de 30 cm3 de chlorure de méthylène et sous forte agitation, elle est traitée, goutte à goutte, par 3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2M. La phase aqueuse acide résultante est extraite 8 fois avec 35 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies et lavées avec 3 fois 8 cm3 d'eau et 1 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Elles sont séchées sur un mélange 1/1 (p/p) de sulfate de sodium-sulfate de magnésium et filtrées sous pression réduite sur célite. Les solvants sont éliminés sous pression réduite jusqu'à un volume de 5 à 8 cm3. On sèche sur tamis moléculaire 4Â. On sépare la phase organique du tamis moléculaire puis le reste de solvant est éliminé à l'évaporateur rotatif.

On obtient avec un rendement de 77 %, 205 mg (0,58 mmole) d'acide phényl-3 tbutoxycarbonylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 propionique syn pur sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3700-2200, 3060, 2980, 2930, 2850, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890, 700 cm" 1

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; CDC1 3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,81 et 1,04 (2t, J = 7, 3H) ; 1,18 et 1,20 (2d, J = 5,4, 3H) ; 1,42 (s, 9H) ; 2,60-2,88 et 3,15-3,52 (m, 2H) ; 4,35-4,50 et 4,65-4,80 (m, 2H) ; 5,29 (s large, 1H) ; 5,72 (s large, 1H) ; 7,13-7,38 (m, 5H) ; 8,52 (s large, 1H).