本发明涉及一种依泽替米贝的合成方法及该方 法中所用的中间体。 背景技术

含有 β-内酰胺结构的依泽替米贝 (Ezetimibe)是由先灵葆雅 (Schering Plough)公司研发， 2002 年底美国食品药物管理局 (FDA)批准上市的一种新型降胆固醇药物。它通� ��抑制外源性胆固醇 在小肠的吸收来降低血浆中低密度脂蛋白-胆� �醇和总胆固醇的浓度， 临床上单独使用时可降 低低密度脂蛋白-胆固醇 (LDL-C),总胆固醇也明显降低；与他汀类药物合� ��可达到相当于单用 他汀 8倍剂量的降胆固醇水平。

自首次报道该合成方法以来， 目前已经有几种依泽替米贝的合成路线报道， 如文献 US 5856473、 US 5739321、 EP 1137634、 EP 720599、 WO 1995/08532 EP 0720599, 都提供了依 泽替米贝的合成路线。

在目前已报道的方法中，对于内酰胺四元环中 关键的 C-4的手性的构建，都是采用了 的手性辅基恶唑烷酮或手性起始原料 羟基-丁内酯， 不经济环保， 成本高。 发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的依泽替米贝 的合成方法及该方法中所用的中间体。 本发明的第一方面， 提供一种 I化合物，

式中， P为氢、 乙酰基、 丙酰基、 叔丁氧基羰基、 苄基、 苄氧羰基、 三苯甲基、 三甲基硅 基、 叔丁基二甲基硅基 (TBS)、 叔丁基二苯基硅基或二苯基甲基硅基；

R ¹ 选自： H、 甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基、 烯丙基或金刚浣基；

X为 H或 C0 ₂ R ² ; R ² 选自： H、 甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基、 烯丙基 或金刚烷基。

在另一优选例中， 所述式 I化 合物的对映体，

式中， P、 R R ² 的定义如前所述。

在另一优选例中， 所述式 I化 合物的对映体，

式中， P、 R ¹ 的定义如前所述。 本发明的第二方面， 提供式 I化合物的制备方法， 所述方法包括以下步骤：

(a)在碱 化合物;

(b)式 2化合物与式 3化合物在碱的作用下发生加成反应， 制备具有式 4A所示结构的式 I化合物； 以及任选地，

(c)具有式 4A所示结构的式 I化合物脱除处于酮羰基 β位的酯基后生成具有式 5Α所示结 构的式 I化合

各式中， Ρ为氢、 乙酰基、 丙酰基、 叔丁氧基幾基、 节基、 苄氧幾基、 三苯甲基、 三甲基 硅基、 叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；

R R ² 独立地选自： H、 甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基、 烯丙基或金刚烷 基；

LG取自乙酰基 (Ac)、叔丁氧基羰基 (Boc；)、甲氧基羰基 (-C0 ₂ Me)、二 (乙氧基)膦氧基 (POEt ₂ )。 在另一优选例 所述步骤 (a)以膦配体与过渡金属催化剂前体形成的络合 物作为催化剂，

所述膦配体为：

式中 R ^j 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R > ⁶⁶ 、 D R ⁷⁷ 、 D R ^8s 分别独立选自氢、 卤素、 取代或未取代的以下基团： C C 10 的浣基、 C 的浣氧基、 C ₃ 〜C ₃ o的环浣基、 或芳基； R ⁹ 、 R ^1Q 分别独立取自 C ₃ 〜C ₁₍₎ 的环烷 基、 C do的浣基、 2-呋喃基、 或芳基； X选自 CH ₂ 、 NH、 NCH ₃ 、 0或 S; n= 0〜4;

所述取代是指被选自下组的取代基取代： 卤素、 d- ₆ 烷基、 d- ₆ 卤代烷基、或 - ₆ 烷氧基; 所述过渡金属催化剂前体为钯催化剂前体，为 Pd(OAc)2、PdCl ₂ 、Pd ₂ (dba) ₃ 、Pd ₂ (dba) ₃ 'CHCl ₃ 、 Pd(dba) ₂ 、 [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ 、 Pd(PPh ₃ ) ₄ 、 Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ 、 Pd(CH ₃ CN)Cl ₂ 中的一种或两种以上。 优选 为 Pd ₂ (dba) ₃ 或 [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ 。

在另一优选例中， 所述步骤 (a)中的碱为碳酸钾、 磷酸钾、 碳酸铯、 三乙胺、 二异丙基乙 基胺、 N,O-双 (三甲基硅烷基)乙酰胺 (BSA：)、 四正丁基铵二氟代三苯基硅酸盐 (TBAT)中的至少 一种；

所述步骤 (b)中的碱选自 1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一 -7-烯 (DBU)、 1，4-二氮杂双环 [2.2.2]辛烷

(BABCO) 三乙胺、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢化钠、 氢化钾、 乙醇钠、 甲醇钠中的至少一种。 本发明的第三方面， 提供式 6A化合物的制备方法， 所述方法包括式 I化合物在碱的作用 下发生环化反应， 生成式 6A化合物的步骤，

各式中， P为氢、 乙酰基、 丙酰基、 叔丁氧基幾基、 节基、 苄氧幾基、 三苯甲基、 三甲基 硅基、 叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；

R ¹ 选自： H、 甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基、 烯丙基或金刚浣基； X为 H。

在另一优选例中， 所述的碱选自二 (六甲基二硅基胺基)锡 (Sn[N(TMS) ₂ ] ₂ )、 六甲基二硅基 胺基锂 (LHMDS)、二异丙基氨基锂 (LDA：)、丁基锂、叔丁基锂、叔丁基氯化镁、� ��丁基溴化镁、 异丙基氯化镁、 异丙基溴化镁中的至少一种。 本发明的第四 ：

(i)式 5化合物在碱的作用下发生环化反应， 生成式 6化合物；

(ii)在有机溶剂中， 式 6化合物经过酮羰基不对称还原反应得到式 7化合物; (iii)脱除式 7化合物上的保护基， 得到所述依泽替米贝式 8化合物，

各式中， p为氢、 乙酰基、 丙酰基、 叔丁氧基幾基、 节基、 苄氧幾基、 三苯甲基、 三甲基 硅基、 叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；

R ¹ 选自： H、 甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基、 烯丙基或金刚浣基。

在另一优选例中， 所述的碱选自二 (六甲基二硅基胺基)锡 (Sn[N(TMS) ₂ ] ₂ )、 六甲基二硅基 胺基锂 (LHMDS)、二异丙基氨基锂 (LDA：)、丁基锂、叔丁基锂、叔丁基氯化镁、� ��丁基溴化镁、 异丙基氯化镁、 异丙基溴化镁中的至少一种。

在另一优选例中， 所述的有机溶剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1，

2-二氯乙烷、 乙醚、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种� � 本发明的第五方面， 提供一种 II化合物，

II

式中， P为氢、 乙酰基、 丙酰基、 叔丁氧基羰基、 苄基、 苄氧羰基、 三苯甲基、 三甲基硅 基、 叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；

R ¹ 选自： H、 丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基、 烯丙基或金刚浣基；

Z为 0-LG, 或

LG取自乙酰基 (Ac)、叔丁氧基羰基 (Boc；)、甲氧基羰基 (-C0 ₂ Me)、二 (乙氧基)膦氧基 (POEt ₂ )。 在另一优选例中， 对映体，

各式中， P为氢、 乙酰基、 丙酰基、 叔丁氧基幾基、 节基、 苄氧幾基、 三苯甲基、 三甲基 硅基、 叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；

R ¹ 选自： H、 甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基、 烯丙基或金刚浣基；

LG取自乙酰基 (Ac)、叔丁氧基羰基 (Boc；)、甲氧基羰基 (-C0 ₂ Me)、二 (乙氧基)膦氧基 (P0Et ₂ )。

A B C 1

(1)式 A化合物和式 B化合物发生 Morita-Baylis-Hillman反应制备式 C化合物；

(2)对式 C化合物中的羟基进行保护得到式 1化合物，

各式中， P为氢、 乙酰基、 丙酰基、 叔丁氧基幾基、 节基、 苄氧幾基、 三苯甲基、 三甲基 硅基、 叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；

R ¹ 选自： H、 甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基、 烯丙基或金刚浣基；

LG取自乙酰基 (Ac)、叔丁氧基羰基 (Boc；)、甲氧基羰基 (-C0 ₂ Me)、二 (乙氧基)膦氧基 (POEt ₂ )。 本发明将钯催化的不对称烯丙基胺化反应应用 到依泽替米贝及其中间体的合成中，成功地 避免了手性辅基的使用， 实现了依泽替米贝中关键的 C-4手性的催化不对称构建。 应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例)中具体描述的 各技术特征之间都可以互相组合， 从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此不再一一 累述。 具体实施方式

本申请的发明人经过广泛而深入地研究，制备 出手性芳香螺縮酮骨架双膦配体， 以此为催 化剂进一步制得了依泽替米贝中间体及依泽替 米贝，成功避免了使用现有技术的手性辅基， 实 现了依泽替米贝中关键的 C-4手性的催化不对称构建。 在此基础上， 完成了本发明。 术语

术语"烷基"表示饱和的线性或支链烃部分， 如 -CH ₃ 或 -CH(CH ₃ ) ₂ 。 术语"烷氧基 "表示指烷 基与氧原子连结后的生成基团， 如 -OCH ₃ ， -OCH ₂ CH ₃ 。 术语"环浣基 "表示饱和的环状烃基部 分， 例如环己基。术语"芳基"表示包含一个或多个� ��环的烃基部分， 包括但不限于苯基、 亚苯 基、 萘基、 亚萘基、 芘基、 蒽基、 菲基、 苄基。

除非另外说明， 本文所述的烷基、浣氧基、环浣基、和芳基同 时包括取代的和未取代的部 分。 浣基、 浣氧基、 环浣基、 和芳基上可能的取代基包括， 但不限于： d-C ₆ 浣基， d-C ₆ 卤代 浣基， C ₂ -C ₆ 烯基， C ₂ -C ₆ 块基， C ₃ -CK)环浣基， C ₃ -CK)环烯基， d-C ₆ 浣氧基， 芳基，羟基， 卤素，氨 基。 式 II化合物

如本文所用， 式 Π化合物， 化合物 II， 如式 II所示的化合物， 式 II所示的化合物均具有 相同的含义， 均是指具有如下结构的化合物：

II

式中， P为氢、 乙酰基、 丙酰基、 叔丁氧基羰基、 苄基、 苄氧羰基、 三苯甲基、 三甲基硅 基、 叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；

R ¹ 选自： H、 丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基、 烯丙基或金刚浣基；

Z为 0-LG, 或

LG取自乙酰基 (Ac)、叔丁氧基羰基 (Boc；)、甲氧基羰基 (-C0 ₂ Me)、二 (乙氧基)膦氧基 (POEt ₂ )。 在另一优选例中，

各式中， P、 R LG的定义如前所述。

本发明的式 2化合物可以为消旋 或为式 2X化合物， 或式 2X化合物的对映体，

本发明中， 可以采用以下方法制备式 1化合物， 方法包括步骤:

A B C 1

(1)式 A化合物和式 B化合物发生 Morita-Baylis-Hillman反应制备式 C化合物；

(2)对式 C化合物中的羟基进行保护得到式 1化合物，

各式中， P、 R LG的定义如前所述。

在另一优选例中，式 A化合物和式 B化合物在有机溶剂、或者有机溶剂与水的混� �溶剂、 或无溶剂的条件下， 在碱 (如三级胺、有机膦)存在的条件下， 在 0〜60°C反应 2小时到 15天得 到式 C化合物。

在另一优选例中， 所述的有机溶剂为苯、 甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、 四氯化碳、 1,2- 二氯乙烷、 乙醚、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种� �

所述步骤 (2)中可以采用本领域惯常使用的方法对式 C化合物中的羟基进行保护。 本发明中， 可以采用以下方法制备式 2化合物， 方法包括步骤：

在碱的存 物;

各式中， P、 R LG的定义如前所述。

反应可在有机溶剂中进行， 所述的有机溶剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯 化碳、 1，2-二氯乙烷、 乙醚、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至 少一种或两种以上的混合溶剂。

该反应中， 可

所述膦配体为：

式中 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ 分别独立选自氢、 卤素、 取代或未取代的以下基团： 〜 ₀ 的浣基、 C 的浣氧基、 C ₃ 〜C ₃ o的环浣基、 或芳基； R ⁹ 、 R ^1Q 分别独立取自 C ₃ 〜C ₁₍₎ 的环烷 基、 Ci do的浣基、 2-呋喃基、 或芳基； X选自 CH ₂ 、 NH、 NCH ₃ 、 0或 S; n= 0〜4;

所述取代是指被选自下组的取代基取代： 卤素、 C _r6 烷基、 d- ₆ 卤代烷基、或 d- ₆ 烷氧基; 所述过渡金属催化剂前体为钯催化剂前体，为 Pd(OAc) ₂ 、PdCl ₂ 、Pd ₂ (dba) ₃ 、Pd ₂ (dba) ₃ 'CHCl ₃ 、 Pd(dba) ₂ 、 [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ 、 Pd(PPh ₃ ) ₄ 、 Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ 、 Pd(CH ₃ CN)Cl ₂ 中的一种或两种以上。 优选 为 Pd ₂ (dba) ₃ 或 [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ 。

所述取代为单取代、 代， 较佳为单取代、 二取代、 或三取代。

在另一优选例中， 以 与过渡金属催化剂前体形成的络合物作为 催化

各式中， P、 R LG的定义如前所述。 在另一优选例中，以 ^PR9 2 ^R1 °2 ^P 与过渡金属催化剂前体形成的络合物作为催 化剂， 得到的式 2X化合物的对映体。

在另一优选例中， 采用消旋的膦配体， 得到消旋的式 2化合物。

所述膦配体与过渡金属催化剂前体形成的络合 物由所述手性膦配体与所述过渡金属催化 剂前体在惰性气体氛围下， 在有机溶剂中， 于 _78°C〜100°C下反应 0. 1〜1. 0小时而得。 所述 的有机溶剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 1， 2-二氯乙浣、 乙醚、 四氢呋 喃、 甲醇、 乙醇、 N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种 。

在另一优选例中， 所述膦配体、 过渡金属催化剂前体与式 1化合物的摩尔比为： （1〜10)： 1： 50〜10000。

所述的碱为碳酸钾、 磷酸钾、 碳酸铯、 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 N,O-双 (三甲基硅烷基) 乙酰胺 (BSA：)、 四正丁基铵二氟代三苯基硅酸盐 (TBAT)中的至少一种。所述的碱可以溶于水中 使用， 如采用碳酸钾水溶液， 浓度为 0.1〜8.0摩尔每升， 较佳为 0.5〜5摩尔每升。

在另一优选例中， 所述步骤 (a)中的碱优选为碳酸钾水溶液 (1〜2摩尔每升)或三乙胺。 在另一优选例中，所述步骤 (a)中所述的碱、对氟苯胺与式 1化合物的摩尔比为 1〜10： 1〜 10： 1。

在另一优选例中， 所述步骤 (a)中反应时间为 0.1〜48小时。 式 I化合物

如本文所用， 式 I化合物， 化合物 I， 如式 I所示的化合物， 式 I所示的化合物均具有相 同的含义， 均是指具有如下结构的 ：

式中， P为氢、 乙酰基、 丙酰基、 叔丁氧基羰基、 苄基、 苄氧羰基、三苯甲基、三甲基硅 基、 叔丁基二甲基硅基 (TBS)、 叔丁基二苯基硅基或二苯基甲基硅基；

R ¹ 选自： H、 甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基、 烯丙基或金刚浣基；

X为 H或 C0 ₂ R ² ; R ² 选自： H、 甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基、 烯丙基 或金刚烷基。

在另一优选例中， 所述式 I化合物为式 4化合物、 或式 4化合物的对映体，

式中， P、 R R ² 的定义如前所述。

在另一优选例中， 所述式 I化 合物的对映体，

式中， P、 R ¹ 的定义如前所述。

本发明的式 I化合物的制备方法， 包括以下步骤：

(a)在碱 化合物;

(b)式 2化合物与式 3化合物在碱的作用下发生加成反应， 制备具有式 4A所示结构的式 I化合物； 以及任选地，

(c)具有式 4A所示结构的式 I化合物脱除处于酮羰基 β位的酯基后生成具有式 5Α所示结 构的式 I化合物，

各式中， P、 R R ² 、 LG的定义如前所述。

在另一优选例 所述步骤 (a)以膦配体与

所述膦配体为：

式中 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ 分别独立选自氢、 卤素、 取代或未取代的以下基团： 〜 ₍ 的浣基、 C 的浣氧基、 C ₃ 〜C ₃ o的环浣基、 或芳基； R ⁹ 、 R ^1Q 分别独立取自 C ₃ 〜C ₁₍₎ 的环浣 基、 Ci do的浣基、 2-呋喃基、 或芳基； X选自 CH ₂ 、 NH、 NCH ₃ 、 0或 S; n= 0〜4;

所述取代是指被选自下组的取代基取代： 卤素、 C _r6 烷基、 d- ₆ 卤代烷基、或 d- ₆ 烷氧基; 所述过渡金属催化剂前体为钯催化剂前体，为 Pd(OAc) ₂ 、PdCl ₂ 、Pd ₂ (dba) ₃ 、Pd ₂ (dba) ₃ 'CHCl ₃ 、 Pd(dba) ₂ 、 [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ 、 Pd(PPh ₃ ) ₄ 、 Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ 、 Pd(CH ₃ CN)Cl ₂ 中的一种或两种以上。 优选 为 Pd ₂ (dba) ₃ 或 [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ 。 在另一优选例中， 式 2X化合物与式 3化合物在碱的作用下发生加成反应， 得到式 4化合 物，

各式中， P、 R R ² 的定义如前所述。

在另一优选例中， 式 4化合物脱除处于酮羰基 β位的酯基后生成式 5化合物，

各式中， P、 R R ² 的定义如前所述。

在另一优选例中，所述膦配体与过渡金属催化 剂前体形成的络合物由所述手性膦配体与所 述过渡金属催化剂前体在惰性气体氛围下， 在有机溶剂中， 于 -78° (：〜 100°C下反应 0. 1〜1. 0 小时而得。所述的有机溶剂为苯、 甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、 四氯化碳、 1， 2-二氯乙烷、 乙醚、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种 。

在另一优选例中， 所述膦配体、 过渡金属催化剂前体与式 1化合物的摩尔比为： （1〜10)： 1： 50〜10000。

在另一优选例中， 所述步骤 (a)中的碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾 水溶液 (0.1〜8.0 摩尔每升)、 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 N,O-双 (三甲基硅烷基)乙酰胺 (BSA：)、 四正丁基铵二氟 代三苯基硅酸盐 (TBAT)中的至少一种；

所述步骤 (b)中的碱选自 1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一 -7-烯 (DBU)、 1，4-二氮杂双环 [2.2.2]辛烷 (BABCO) 三乙胺、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢化钠、 氢化钾、 乙醇钠、 甲醇钠中的至少一种。

在另一优选例中， 所述步骤 (a)中的碱优选为碳酸钾水溶液 (1〜2摩尔每升)或三乙胺。 在另一优选例中，所述步骤 (a)中所述的碱、对氟苯胺与式 1化合物的摩尔比为 1〜10： 1〜 10： 1。

在另一优选例中， 所述步骤 (a)中反应时间为 0.1〜48小时。

在另一优选例中， 所述步骤 中的碱优选为 1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一 -7-烯 (DBU)。 在另一优选例中，式 3化合物与式 2化合物的摩尔比推荐为 1〜10 _: 1。优选为 1.5〜2： 1。 在另一优选例中， 所述的碱与式 2化合物的摩尔比推荐为 1〜10： 1。 优选为 2〜3： 1。 在另一优选例中， 所述步骤 (b)的反应时间推荐为 6〜48小时。 优选为 12〜24小时。 式 4A化合物可不从反应体系中分离直接用于脱酯� ��成式 5A化合物； 也可分离纯化后再 用于脱酯生成式 5A化合物。

在另一优选例中， R ² 为 Bn时， 所述步骤 (c)用 Pd/C为催化剂， 在氢气氛围下反应， 即可 脱除 -C0 ₂ Bn。

在另一优选例中， R ² 为烯丙基时，所述步骤 (c)用金属钯盐 (如 Pd(0Ac) ₂ 、 PdCl ₂ 、 Pd ₂ (dba) ₃ 、 Pd ₂ (dba) ₃ 'CHCl ₃ 、 Pd(dba) ₂ 、 [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ 、 Pd(PPh ₃ ) ₄ 、 Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ 、 Pd(CH ₃ CN)Cl ₂ 中的一种 或两种以上， 优选为 Pd ₂ (dba) ₃ 或 [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ )作为催化剂， 在存在添加剂 (如吗啉、 环己胺、 二烷基胺或其混合物)的情况下可脱除烯丙酯� �

在另一优选例中， 当 R ² 为甲基时， 所述步骤 (c)在碱 (如氢氧化钠、 氢氧化锂、 氢氧化钾、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯或其混合物)存在的情况下加热即可脱� � -C0 ₂ Me。 式 6A化合物的制备方法

本发明提供的式 6A化合物的制备方法， 包括式 I化合物在碱的作用下发生环化反应， 生 成式 6A化合物的步骤，

各式中， P为氢、 乙酰基、 丙酰基、 叔丁氧基羰基、 苄基、 苄氧羰基、 三苯甲基、 三甲 ：基、 叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；

R ¹ 选自： H、 甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基、 烯丙基或金刚浣基； X为 H。

在另一优 骤，

各式中， P、 R ¹ 的定义如前所述。

在另一优选例中， 所述的碱选自二 (六甲基二硅基胺基)锡 (Sn[N(TMS) ₂ ] ₂ )、 六甲基二硅基 胺基锂 (LHMDS)、二异丙基氨基锂 (LDA：)、丁基锂、叔丁基锂、叔丁基氯化镁、� ��丁基溴化镁、 异丙基氯化镁、 异丙基溴化镁中的至少一种。

在另一优选例中， 所述的碱优选为六甲基二硅基胺基锂 (LHMDS)

在另一优选例中， 所述的碱与式 I化合物 （或式 5化合物） 的摩尔比为 1〜10： 1。 优选 为 2〜3： 1。

反应在有机溶剂中进行， 所述的有机溶剂为苯、 甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氯化 碳、 1， 2-二氯乙烷、 乙醚、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少 一种。 依泽替米贝的制备方法

本发明的依泽替米贝式 8化合物的制备方法， 所述方法包括以下步骤：

(i)式 5化合物在碱的作用下发生环化反应， 生成式 6化合物；

(ii)在有机溶剂中， 式 6化合物经过酮羰基不对称还原反应得到式 7化合物;

(iii)脱除式 7化合物上的保护基， 得到所述依泽替米贝式 8化合物，

各式中， P为氢、 乙酰基、 丙酰基、 叔丁氧基幾基、 节基、 苄氧幾基、 三苯甲基、 三甲基 硅基、 叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；

R ¹ 选自： H、 甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基、 烯丙基或金刚浣基。

在另一优选例中，脱除式 7化合物上的保护基后，经过重结晶纯化得到� �学纯的所述依泽 替米贝式 8化合物。

在另一优选例中， 所述的碱选自二 (六甲基二硅基胺基)锡 (Sn[N(TMS) ₂ ] ₂ )、 六甲基二硅基 胺基锂 (LHMDS)、二异丙基氨基锂 (LDA：)、丁基锂、叔丁基锂、叔丁基氯化镁、� ��丁基溴化镁、 异丙基氯化镁、 异丙基溴化镁中的至少一种。

在另一优选例中， 所述的碱优选为六甲基二硅基胺基锂 (LHMDS)

在另一优选例中， 所述的碱与式 5化合物的摩尔比为 1〜10： 1。 优选为 2〜3： 1。

所述步骤 和©可以采用本领域已知的方法。

在另一优选例中， 所述的有机溶剂为苯、 甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、 四氯化碳、 1,2- 二氯乙烷、 乙醚、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种� � 本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征 可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特 征可与任何组合物形式并用， 说明书中所揭示的各个特征， 可以被任何提供相同、均等或相似 目的的替代性特征取代。因此除有特别说明， 所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例 子。 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学 用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此 外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆 可应用于本发明方法中。 本发明的有益之处在于：

(1)提供了一种新型的依泽替米贝中间体。

(2)提供了一种新型的制备依泽替米贝的方法， 避免了手性辅基恶唑烷酮或手性起始原料 的使用。

(3)本发明的方法简单易行，可高活性和选择性 的制备 β -芳胺基 α -亚甲基的羧酸衍生物， 经过简单转化即可合成手性的依泽替米贝合成 中间体， 可进一步合成手性药物依泽替米贝。

(4)本发明的方法经济环保， 减低成本， 易于推广应用。 下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有 必要在此指出的是： 以下实施例只用于对本 发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保 护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明 的 上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属 于本发明的保护范围。下列实施例中未注明具 体 条件的实验方法， 通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条 件。 实施例 1 化合物 ^)-2a的制备。

反应如下：氩气氛围下， [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ (54.8 mg， 0.15 mmol)和 (&&5 Lc (193 mg， 0.25 mmol) 分别加入一 Schlenk管中， 加入无水 CH ₂ C1 ₂ C50 mL)， 室温下搅拌 10分钟后， 先后加入底物 la (3.54 g， 10 mmol), K ₂ C0 ₃ (1.0 M水溶液， 30 mL, 30 mmol)和对氟苯胺 (3.33 g， 30 mmol)。 室 温下搅拌三小时后， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (3 x 50 mL)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤浓縮后，

(i?)-2a,

液相色谱测定，手性 AD-H柱，正已^ /异丙醇 = 95:5， 1.0 mL/min, 254 nm; t _R (minor) = 21.39 min; t _R (major) = 24.29 min ]. 1H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 7.43-7.24 (m， 7H), 6.94-6.92 (m， 2H), 6.85 (t， J= 8.8 Hz, 2H), 6.50-6.47 (m， 2H), 6.35 (t， J= 0.8 Hz, 1H), 5.88 (t， J= 1.2 Hz, 1H), 5.27 (s， 1H)， 5.04 (s， 2H), 4.19-4.10 (m， 2H), 1.21 (t， J= 7.6 Hz, 3H) ppm; ¹³ C NMR (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 166.0， 158.2, 155.7 (d， J _(F , _C) = 233 Hz), 143.0 (d， J _(F , _C) = 1.8 Hz), 140.2 (s)， 136.7 (s)， 132.7 (s)， 128.5 (s)， 128.4 (s), 127.8 (s), 127.3 (s)， 125.3 (s), 115.3 (d， J _(F , _C) = 21.9 Hz), 114.8 (s)， 114.0 (d， J _(F , _C) = 7.5 Hz), 69.7, 60.6， 58.7, 13.8 ppm; ¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDC1 ₃ ) δ -127.5 ppm. (注： Bn为苄基）

实施例 2

本实施例以不同的膦配体 与金属盐 [Pd(T!-C ₃ H ₅ )Cl] ₂ 现场制备催化剂，催化底物 la 的烯丙基胺

反应如下：氩气氛围下， [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ (54.8 mg， 0.15 mmol)和 (&&5)-L (0.25 mmol)分别加 入一 Schlenk管中， 加入无水 CH ₂ Cl ₂ (50 mL)， 室温下搅拌 10分钟后， 先后加入底物 la (3.54 g， 10 mmol), K ₂ C0 ₃ (1.0 M水溶液， 30 mL， 30 mmol)和对氟苯胺 (3.33 g， 30 mmol)。室温下搅拌 三小时后， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (3 x 50 mL)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤浓縮 后， 柱层析纯化， 得不对称胺化的产物 (i? 2a。

表 1 : 底物 la的不对称胺化结果 配体 化合物 2a的产率（％ ,) ee (%)

1 (S,S,S)- a 91 (+)-93

2 (S,S,S)- b 71 (+)-65

3 (S,S,S)- c 87 (+)-95

4 (S,S,S)- d 85 (+)-94

5 (S,S,S)- e 87 (+)-92

6 (s's's u 91 (+)-90

7 (S,S,S)-l,g 86 (+)-92

8 (S,S,S)-L 90 (+)-91

9 (S,S,S)-U 79 (+)-88 实施例 3 化合物 ( -2a的制备。

反应如下：氩气氛围下， [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ (54.8 mg， 0.15 mmol)和 (&&5 Lc (193 mg， 0.25 mmol) 分别加入一 Schlenk管中， 加入无水 CH ₂ C1 ₂ C50 mL)， 室温下搅拌 10分钟后， 先后加入底物 lb (4.12 g， 10 mmol), K ₂ C0 ₃ (1.0 M水溶液， 30 mL， 30 mmol)和对氟苯胺 (3.33 g， 30 mmol)。 室 温下搅拌三小时后， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (3 x 50 mL)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤浓縮

(i?)-2a, 85%产率， 93% ee.

实施例 4 化合物 ( -2b的制备。

反应如下：氩气氛围下， [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ (54.8 mg， 0.15 mmol)和 (&&5)-La (165 mg， 0.25 mmol) 分别加入一 Schlenk管中， 加入无水 CH ₂ C1 ₂ C50 mL)， 室温下搅拌 10分钟后， 先后加入底物 lb (3.78 g， 10 mmol), K ₂ C0 ₃ (1.0 M水溶液， 30 mL， 30 mmol)和对氟苯胺 (3.33 g， 30 mmol)。 室 温下搅拌三小时后， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (3 x 50 mL)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤浓縮后， 柱层析纯化， 得不对称胺化的产物 (i?)-2b。 反应式如下所示：

(R)-2b,无色液体， 86%产率， [a] _D ^2Q = -89.1 (c 1.00， CHC1 ₃ ), 95% ee [由高效液相色谱测定， 手性 AD-H柱， 正已烷 /异丙醇 = 95:5， 1.0 mL/min, 254 nm; t _R (minor) = 4.15 min; t _R (major) = 4.60 min]. 1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89-6.78 (m， 4H)， 6.51-6.47 (m， 2H), 6.34 (s， 1H)， 5.88 (s， 1H)， 5.26 (s， 1H)， 4.19-4.08 (m， 2H), 4.00 (s， br, 1H)， 1.20 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (s， 9H)， 0.18 (s， 6H) ppm; ¹³ C NMR (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 166.1, 155.8 (d， J _(F , _C) = 234.3 Hz), 155.1 (s)， 143.0 (d， J _(F , _C) = 1.9 Hz), 140.4 (s)， 133.1 (s)， 128.5 (s), 125.2 (s), 120.0 (s), 115.4 (d， J _(F ,C) = 22.3 Hz), 114.1 (d， J _(F , _C) = 7.4 Hz), 60.6， 58.9， 25.5, 18.0， 13.9, -4.5 ppm; ¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDC1 ₃ ) δ -127.5 ppm.

实施例 5 化合物 4a的制备。

(i?)-2a (3.44 g， 8.48 mmol)和亲核试剂 3a (2.82 g， 12.7 mmol)加入一茄形瓶中，加入四氢呋 喃 (100 mL), DBU(4.25 g， 16.96 mmol 在室温下搅拌 12小时后， 薄层色谱 TLC检测至原料 消失。 反应液浓縮后柱层析纯化， 可得化合物 4a， 82%产率。 （注： Allyl烯丙基）

ESI-MS m/z: 628.4 [M+H ⁺ ]; HRMS (ESI) m/z: calcd. for C ₃₇ H ₃₆ N0 ₆ F ₂ ⁺¹ : 628.2505, Found:

+]。 反应体系也可不做后处理， 直接用于下一步。 反应式如下所示：

：例 6 化合物 5a的制备。

向实施例 5的反应体系中， 继续加入吗啉（4.43 g， 50.88 mmol)和 Pd(PPh ₃ ) ₄ (98 mg， 0.0848 mmol), 继续在室温下搅拌 6小时， 浓縮后柱层析纯化。

从化合物 2a到 5a 的总收率为 71% 。化合物 5a是由一对非对映异构体组成， 比例为 2〜3: 1。 无需分离这对非对映异构体， 可直接用于下一步。

ESI-MS m/z: 544.2 [M+H+]; HRMS (ESI) m/z: calcd. for C33H31NO4 F ₂ Na ⁺¹ : 566.2113, Found: 566.2113 [M+Na ⁺ ]. 实施例 7 化合物 6a的制备。

化合物 5a (3.5 g， 6.4 mmol)和无水四氢呋喃 (50 mL)加入一茄形瓶中， 冷却至 -20°C下， 缓 慢滴加六甲基二硅基胺基锂 (LiHMDS) (1.0 M THF, 14 ml, 14 mmol)。 反应体系在该温度下继续 搅拌 40分钟后， 加入 5 mL水淬灭反应， 用二氯甲烷萃取 (3 x 100 mL)， 有机相用无水硫酸钠 干

6a, 77%产率. [a] _D ^2Q = +1.9 (c 1.00, MeOH), 95% ee [由高效液相色谱测定，手性 OD-H柱正已 异丙醇 = 70:30, 1.0 mL/min, 254 nm; t _R (major) = 19.60 min; t _R (minor) = 25.83 min]. 1H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 7.98-7.94 (m， 2H), 7.41-7.30 (m， 5H)， 7.25-7.23 (m， 4H)， 7.09 (t， J= 8.8 Hz, 2H), 6.96-6.88 (m， 4H)， 5.02 (s, 1H), 4.67 (d， J = 2.4 Hz, 1H), 3.31-3.23 (m， 1H), 3.17-3.08 (m， 2H), 2.42-2.20 (m， 2H) ppm; ¹³ C NMR (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 197.2, 167.1, 165.6 (d， J _(F , _C) = 253.9 Hz), 158.9, 158.8 (d， J _(F , _C) = 242.2 Hz), 136.5, 133.7 (d， J _(F , _C) = 2.7 Hz), 132.9 (d， J _(F , _C) = 2.8 Hz), 130.5 (d， J _(F ,C) = 9.4 Hz), 129.3, 128.5, 127.9, 127.3, 127.1, 118.2 (d， J _(F , _C) = 7.9 Hz), 115.7 (d， J _(F , _C) = 8.4 Hz), 115.5 (d, J _(F ,c) = 8.3 Hz), 115.3, 69.9， 60.9， 59.6， 35.4, 23.0 ppm; ¹⁹ F NMR (376 MHz, CDC1 ₃ ) δ -104.8, -117.9 ppm.

化合物 6a 的比旋光方向与文献报道相同， 核磁数据与文献报道相同。 文献：

(a) Wu, G; Wong, Y; Chen, X.; Ding, Z. J. Org. Chem. 1999， 64, 3714. (b) Sasikala, C. H. V. A.; Padi, P. R.; Sunkara, V; Ramayya, P.; Dubey, P. K.; Uppala, V. B. R.; Praveen, C. Org. Process Res. Dev. 2009， 13, 907. (c) Sova, M.; Mravljak, J.; Kovac, A.; Pecar, S.; Casar, Z.; Gobec, S.; Synthesis, 2010， 20, 3433.

实施例 8 化合物 7a的制备。

二氯甲烷 (40 mL)和四氢呋喃 (5 mL)分别加入一茄形瓶中，冷却至 0°C，加入硼烷二甲基硫 醚络合物 (0.46 mL, 7.23 mmol)和 (W)-(+)-2-甲基 -CBS-噁唑硼烷 (133 mg， 0.482 mmol)。 化合物 6 (；2.4 _§ ，4.82 11^101)溶解在二氯甲烷(20 11^)中加入。在相同温度下搅拌 5小时， 反应结束后用 甲醇 (10 mL)淬灭反应， 浓縮后， 加入 1摩尔每升稀盐酸酸化， 二氯甲浣 (X )萃取， 有机相用饱 和氯化钠洗漆， 浓縮后， 在乙酸乙酯 -正己烷中重结晶， 得化合物 7a， 90%产率， >99% 。 反应

6a 7a

7a, 1H-NMR (300MHz, CDCI3) δ = 7.47-7.21 (m， 11H), 7.07-6.92 (m， 6H)， 5.05 (s， 2H), 4.75-4.72 (m， 1H)， 4.58 (m， 1H), 3.17-3.09 (m， 1H), 2.04-1.85 (m， 4H) ppm. 实施例 9 化合物 8的制备。

氢化瓶中加入 7a (2.14 g，4.3 mmol)， 甲醇 (30 mL)， 加入 Pd/C (50 mg：)， 转移入高压斧中， 用氢气置换三次后， 充入氢气 5 atm， 室温搅拌 6小时后， 放空氢气， 硅藻土过滤， 用少量甲 醇 (10 mL)洗涤， 浓縮后， 残余物在甲基叔丁基醚和正己烷的混合溶剂中 重结晶， 得化合物 8， 78%产

8， 1H-NMR (300MHz, DMSO- ₆ ) δ = 9.50 (s， 1H), 7.41-7.07 (m， 10H), 6.79 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 5.27-5.25 (m， 1H), 4.78-4.71 (m， 1H), 4.47-4.44 (m， 1H), 3.07-3.08 (m， 1H), 1.85-1.75 (m， 4H) ppm. 实施例 10 化合物 la(P = Bn苄基)的制备。

A B C

步骤 1 : 4-节氧基苯甲酸 (21.2 g， 0.1 mol)、 丙烯酸乙酯 (10.0 g， 0.1 mol)和 1，4-二氮杂二环 [2.2.2]辛浣(0^〔0，11.2 _§ ，0.1 1^)1)分别加入一茄形瓶中， 油浴加热至 45°C， 在该温度下搅 拌十天后，冷却至室温，加入 100毫升水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫 酸钠干燥，过滤， 浓縮后， 残余物柱层析纯化。 得化合物 C， 55%产率。 白色固体， Mp 66-67 °C. 1HNMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 7.41-7.24 (m， 7Η), 6.92 (d， J= 8.7 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.48 (s, 1H)，

5.01 (s， 2H), 4.12 (q， J = 6.9 Hz, 2H), 3.15 (s， br, 1H), 1.21 (t， J = 6.9 Hz, 3H) ppm; ¹³ C丽 R (75 MHz, CDCI3) δ = 166.2, 158.2, 142.2, 136.7, 133.7, 128.4, 127.9, 127.8, 127.3, 125.1, 114.5， 72.5, 69.8， 60.7, 13.9 ppm。

步骤 2: 将步骤 1中所得的化合物 C (15.6 g， 0.05 mol)、 吡啶 (5.9 g， 0.075 mol)和二氯甲烷 分别加入一茄形瓶中，缓慢加入乙酰氯 (5.88 g， 0.075 mol)。加完后，在室温下继续搅拌 1小时。 加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠 干燥， 过滤后， 滤液浓縮， 残余物经柱层析纯化得化合物 la， 产率 92%。

白色固体， Mp 60-61 °C， 1H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 7.40-7.29 (m， 7H), 6.92 (d， J= 8.8 Hz, 2H), 6.64 (s， 1H)， 6.37(s, 1H)， 5.83 (s， 1H)， 5.01 (s， 2H), 4.16-4.08 (m， 2H), 2.06 (s， 3H), 1.19 (t，J =

7.2 Hz, 3H) ppm; ¹³ C NMR (100 MHz, CDCI3) δ = 169.2, 164.8， 158.6， 139.7, 136.6, 129.9, 129.0, 128.4, 127.8, 127.3, 124.7, 114.5， 72.7, 69.7, 60.7, 20.9, 13.8 ppm。

实施例 11 化合物 lb的制备。

1b 由实施例 10中制备的化合物 C为原料， 制备化合物 lb。 将化合物 C C15.6 g， 0.05 mol)、 三乙胺 (7.58 g， 0.075 mol)和二氯甲烷分别加入一茄形瓶中， 缓慢加入二碳酸二叔丁酯 (16.3 g， 0.075 mol)，在室温下搅拌两小时后， 加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲 烷萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤后， 滤液浓縮， 残余物经柱层析纯化得化合物 lb, 产率 92%。

1H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 7.42-7.25 (m， 7H), 6.95 (d， J = 9.2 Hz, 2H), 6.68 (s， 1H)， 6.39(s, 1H), 5.79 (s， 1H)， 5.12 (s， 2H), 4.11-4.01 (m， 2H), 1.63 (s， 9H)， 1.19 (t， J= 7.2 Hz, 3H), 0.89 (s， 6H) ppm。

实施例 12 化合物 lc(P = TBS叔丁基二甲基硅基)的制备。

A B C 1c

步骤 1 : 4- (叔丁基二甲基硅氧基)苯甲醛 (23.6 g， 0.1 mol)、丙烯酸乙酯 (10.0 g， 0.1 mol)和 1,4- 二氮杂二环 [2.2.2] 辛烷(0^〔0，11.2 _& 0.1 1^)1)分别加入一茄形瓶中， 室温下搅拌十天后， 加入 100毫升水， 用乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓縮后， 残余物柱层析 纯化。 得化合物 C， 55%产率。

油状液体， 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7.15 (d， J= 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d， J= 8.7 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.11-4.01 (m， 2H), 3.35 (s, br, 1H), 1.15 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (s， 9H)， 0.14 (s， 6H) ppm; ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 166.1， 155.0， 142.4, 134.1, 127.8, 124.9, 119.6, 72.3, 60.5， 25.4, 17.9, 13.8, -4.6 ppm。

步骤 2: 将步骤 1中所得的化合物 C (16.8 g， 0.05 mol)、 吡啶 (5.9 g， 0.075 mol)和二氯甲烷 分别加入一茄形瓶中，缓慢加入乙酰氯 (5.88 g， 0.075 mol)。加完后，在室温下继续搅拌 1小时。 加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠 干燥， 过滤后， 滤液浓縮， 残余物经柱层析纯化得化合物 1， 产率 90%。

无色液体， 1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 7.16 (d， J= 8.1 Hz, 2H), 6.72 (d， J= 8.4 Hz, 2H), 6.56 (s _: 1H), 6.29 (s， 1H), 5.73 (s， 1H), 4.12-4.01 (m， 2H), 2.00 (s， 3H), 1.11 (t， J= 7.2 Hz, 3H), 0.90 (s， 9H)， 0.11 (s, 6H) ppm; ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 169.2, 164.8， 155.5， 139.9, 130.3, 128.9, 124.7, 119.7, 72.6, 60.6， 25.4, 20.9, 18.0, 13.8, -4.6 ppm。

实施例 13 消旋的化合物 2a的制备。

反应如下： 氩气氛围下， [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ (;54.8 mg， 0.15 mmol)和消旋的双膦配体 La (165 mg， 0.25 mmol)分别加入一 Schlenk管中， 加入无水 CH ₂ C1 ₂ (50 mL), 室温下搅拌 10分钟后， 先 后加入底物 la (3.54 g， 10 mmol), K ₂ C0 ₃ (1.0 M水溶液， 30 mL, 30 mmol)和对氟苯胺 (3.33 g， 30 mmol)o 室温下搅拌三小时后， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (3 x 50 mL)， 合并有机相， 无水硫 酸钠干燥， 过滤浓縮后， 柱层析纯化， 得胺化的产物消旋的 2a， 产率 89%。 反应式如下所示:

2a, Ή NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 7.43-7.24 (m， 7H), 6.94-6.92 (m， 2H), 6.85 (t， J= 8.8 Hz, 2H), 6.50-6.47 (m， 2H), 6.35 (t， J = 0.8 Hz, 1H), 5.88 (t， J = 1.2 Hz, 1H), 5.27 (s， 1H), 5.04 (s， 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 1.21 (t，J= 7.6 Hz， 3H) ppm。

实施例 14 消旋的化合物 2b的制备。

反应如下： 氩气氛围下， [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ (;54.8 mg， 0.15 mmol)和消旋的双膦配体 La (165 mg， 0.25 mmol)分别加入一 Schlenk管中， 加入无水 CH ₂ C1 ₂ (50 mL), 室温下搅拌 10分钟后， 先 后加入底物 lc (3.78 g， 10 mmol), K ₂ C0 ₃ (1.0 M水溶液， 30 mL, 30 mmol)和对氟苯胺 (3.33 g， 30 mmol)o 室温下搅拌三小时后， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (3 x 50 mL)， 合并有机相， 无水硫 酸钠干燥， 过滤浓縮后， 柱层析纯化， 得胺化的产物消旋的 2b。 83%产率。

2b, Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.89-6.78 (m， 4H)， 6.51-6.47 (m， 2H), 6.34 (s， 1H)， 5.88 (s， 1H)， 5.26 (s， 1H)， 4.19-4.08 (m， 2H), 4.00 (s， br, 1H)， 1.20 (t， J= 7.2 Hz, 3H), 0.97 (s， 9H)， 0.18 (s， 6H) ppm。

实施例 15 消旋的化合物 4a的制备。

消旋的 2a (3.44 g， 8.48 mmol)和亲核试剂 3a (2.82 g， 12.7 mmol)加入一茄形瓶中， 加入四 氢呋喃 ClOO mL), DBU(4.25 g, 16.96 mmol) 在室温下搅拌 12小时后， TLC检测至原料消失。 反应液浓縮后柱层析纯化， 可得化合物 4a， 84%产率。 反应体系也可不做后处理， 直接做下 一步。 反应式如下所示：

ESI-MS m/z: 628.5 [M+H ⁺ ]; HRMS (ESI) m/z: calcd. for C ₃₇ H ₃₆ N0 ₆ F ₂ ⁺¹ : 628.2505, Found: 628.2506 [M+H ⁺ ]。

实施例 16 消旋的化合物 5a的制备。

向实施例 15 的反应体系中，继续加入吗啉（4.43 g， 50.88 mmol)和 Pd(PPh ₃ ) ₄ (98 mg， 0.0848 mmol), 继续在室温下搅拌 6小时， 浓縮后柱层析纯化。

从化合物 2a到 5a 的总收率为 68% 。

ESI-MS m/z: 544.2 [M+H+]; HRMS (ESI) m/z: calcd. for C ₃₃ H ₃₁ N0 ₄ F ₂ Na ⁺¹ : 566.2113, Found: 566.2113 [M+Na ⁺ ].

实施例 17 化合物 0 )-2a的制备。

反应如下：氩气氛围下， [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ (54.8 mg， 0.15 mmol)和 (尺尺?)-La (165 mg， 0.25 mmol) 分别加入一 Schlenk管中， 加入无水 CH ₂ C1 ₂ C50 mL)， 室温下搅拌 10分钟后， 先后加入底物 la (3.54 g， 10 mmol), K ₂ C0 ₃ (1.0 M水溶液， 30 mL, 30 mmol)和对氟苯胺 (3.33 g， 30 mmol)。 室 温下搅拌三小时后， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (3 x 50 mL)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过 下所示：

(S)-2a, 白色固体， 81%产率. [a] _D ^2Q = +113.0 (c 1.00， CHC1 ₃ )， 95% ee [由高效液相色谱测 定，手性 AD-H柱，正已烷 /异丙醇 = 95:5， 1.0 mL/min, 254 nm; t _R (major) = 21.45 min; t _R (minor) = 24.27 min ]. 1H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 7.43-7.24 (m， 7H), 6.94-6.92 (m， 2H), 6.85 (t， J= 8.8 Hz, 2H), 6.50-6.47 (m， 2H), 6.35 (t， J = 0.8 Hz, 1H)， 5.88 (t， J = 1.2 Hz, 1H)， 5.27 (s， 1H)， 5.04 (s， 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 1.21 (t，J= 7.6 Hz， 3H) ppm.

实施例 18 化合物 0 )-2b的制备。

反应如下：氩气氛围下， [Pd(C ₃ H ₅ )Cl] ₂ (54.8 mg， 0.15 mmol)和 (尺尺?)-La (165 mg， 0.25 mmol) 分别加入一 Schlenk管中， 加入无水 CH ₂ C1 ₂ C50 mL)， 室温下搅拌 10分钟后， 先后加入底物 lc (3.78 g， 10 mmol), K ₂ C0 ₃ (1.0 M水溶液， 30 mL, 30 mmol)和对氟苯胺 (3.33 g， 30 mmol)。 室 温下搅拌三小时后， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (3 x 50 mL)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤浓縮后， 柱层析纯化， 得胺化的产物 -2b。 87%产率。

(S)-2b,无色液体， 86%产率， [a] _D ^2Q = +89.9 (c 1.00， CHC1 ₃ ), 95% ee [由高效液相色谱测定， 手性 AD-H柱， 正已烷 /异丙醇 = 95:5， 1.0 mL/min, 254 nm; t _R (major) = 4.19 min; t _R (minor) = 4.63 min]. 1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89-6.78 (m， 4H)， 6.51-6.47 (m， 2H), 6.34 (s， 1H), 5.88 (s， 1H), 5.26 (s， 1H), 4.19-4.08 (m， 2H), 4.00 (s， br, 1H), 1.20 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (s， 9H)， 0.18 (s， 6H) ppm.

实施例 19 化合物 4a的制备。

(S)-2a (3.44 g， 8.48 mmol)和亲核试剂 3a (2.82 g， 12.7 mmol)加入一茄形瓶中， 加入四氢呋喃 (100 mL), DBU(4.25 g, 16.96 mmol) 在室温下搅拌 12小时后， TLC检测至原料消失。 反应 一步。 反应式如下所示：

ESI-MS m/z: 628.2 [M+H ⁺ ]; HRMS (ESI) m/z: calcd. for C ₃₇ H ₃₆ N0 ₆ F ₂ ⁺¹ : 628.2505, Found: 628.2508 [M+H ⁺ ]。

实施例 20 化合物 5a的制备。

向实施例 19 的反应体系中，继续加入吗啉（4.43 g， 50.88 mmol)和 Pd(PPh ₃ ) ₄ (98 mg， 0.0848 mmol), 继续在室温下搅拌 6小时， 浓縮后柱层析纯化。

从化合物 2a到 5a 的总收率为 74% 。

ESI-MS m/z: 544.4 [M+H+]; HRMS (ESI) m/z: calcd. for C33H31NO4 F ₂ Na ⁺¹ : 566.2113, Found: 566.2115 [M+Na十].

实施 21 化合物 9的制备。 向 50mL单口瓶中加入 3-溴水杨醛 (10.25g， 51.0mmol), 环己酮（2.5mL， 25.0mmol), 乙 醇（20.0 mL)，氢氧化钠水溶液 (20 wt%， 15mL),室温搅拌 24小时； 向反应体系中加入 lOOmL 蒸馏水， 用浓度为 6mol/L的盐酸水溶液中和至 pH = 5， 过滤， 固体用蒸馏水洗涤后干燥； 用 丙酮-石油醚重结晶， 得 4.6g黄色固体式 9化合物， 产率 60%。

化合物 9， mp 174-175 °C； 1H NMR (400 MHz, DMSO- ₆ ) δ 9.62 (s， br， 2H), 7.75 (s， 2H), 7.54 (d， J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d， J = 7.6 Hz, 2H), 6.86 (t， J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (t， J = 5.6 Hz, 4H)， 1.68-1.62 (m, 2H) ppm _; ¹³ C NMR (100 MHz, DMSO- ₆ ) δ 188.9, 152.5, 137.1, 133.3, 131.5, 129.5, 125.8, 120.9, 111.8, 28.0, 22.8 ppm.

实施例 22 化合物 (尺尺?)-10的制备。

(R,R,R)-10 催化剂 11 a

以实施例 21制备的化合物 9为氢化底物， 以化合物 11a为催化剂， 制备手性芳香螺縮酮化合物 (R,R,R)-10 o 反应如下： 9(46.4mg， O. lmmol), 催化齐 Ulla(1.6mg， O.OOlmmol), 2mL无水二氯 甲浣加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压 反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至 50大气压， 室温反应 24小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 减压除去溶剂， 残余物经柱层析分离。 得到 ( ?J?J?)-5a的产率为 93%， ee值为 >99%。

(R i i iO, 白色固体， mp 97-98 °C； [a] _D ²⁰ = -85.2 (c 0.80， CHC1 ₃ )， >99% ee [由高效液相色 谱测定手性 AD-H柱； 正已浣 /异丁醇 = 99： 1， 0.5 mL/min, 230 nm; ¾ (major) = 11.74 min; ¾ (minor) = 13.10 min]. 1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.36 (dd， J= 8.1, 0.9 Hz, 2H), 7.03 (dd, J= 7.5, 0.6 Hz, 2H), 6.77 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 16.8, 6.3 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 16.8 Hz, 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.36 (m， 2H), 1.85-1.80 (m， 2H), 1.62-1.50 (m，4H) ppm; ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ) δ 148.5, 131.0, 128.3, 122.6, 121.7, 110.8， 101.9， 33.3, 27.8, 27.3, 19.1 ppm.

催化齐 Ulla参照文献 Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48， 5345 的方法制备。

实施例 23 手性双膦配体 (尺尺 -La〜 i,R,R)-U的制备。

(尺尺?)-La的 所示。

(R,R,R)-10 (R,R,R)-La lOmL schlenk管无水无氧处理后，加入底物 (尺尺?)-10(175 mg， 0.389 mmol),无水四氢呋喃 (4 mL), 冷却至 -78°C下， 缓慢滴加正丁基锂 (0.39 mL， 2.5 M in hexane, 0.972 mmol), 反应混合 物在 -78°C下搅拌半小时后， 缓慢滴加二苯基氯化膦 (0.18 mL, 0.972 mmol), 加完后自然升至室 温， 在室温下搅拌 10小时。 加入 10mL蒸馏水淬灭反应后， 用二氯甲烷萃取 (3 X 10 mL)， 有机 相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓縮，残余物柱 层析纯化，得目标产物 (尺尺?)-La(187 mg， 73%产 率).

(R，R，R)-La, 白色固体. Mp 101-103。C， [a] _D ²⁰ = +113.4 (c 1.00, CHC1 ₃ ). 1H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.30-7.26 (m， 20H), 6.89 (d， J = 7.2 Hz, 2H), 6.74 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 6.53-6.50 (m， 2H), 2.34-2.30 (m， 4H)， 1.95-1.92 (m， 2H), 1.30-1.29 (m， 2H), 1.17-1.15 (m， 4H) ppm; ¹³ C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 153.1 (d， J( _P ,c) = 14.2 Hz), 137.1 (d， J _(P , _C ) = 11.8 Hz), 136.7 (d， J _(P , _C) = 10.9 Hz), 134.2 (d， J( _P ,c) = 21.9 Hz), 133.9 (d， J ₍ = 20.2 Hz), 130.9 (d， J ₍ = 3.2 Hz), 129.9 (s), 128.5 (s)， 128.2-128.1 (m)， 124.9 (d, J _(P , _C) = 14.1 Hz), 120.4-120.3 (m)， 101.3, 33.5, 27.6, 26.7, 19.4 ppm; ³¹ P(162 MHz,CDCl ₃ ) δ -15.8 (s) ppm.

使用相同方法， 可制备手性芳香螺縮酮骨架双膦配体 (尺尺?)-Lb， 不同之处在于由二 (邻甲 基苯基)氯化膦代替二苯基

(R,R,R)- Lb, 白色固体， (c 1.00， CHC1 ₃ ). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7.24-7.12 (m， 8H)， 7.05 (t， J= 7.2 Hz, 4H)， 6.88-6.85 (m， 4H)， 6.79-6.72 (m， 4H)， 6.53-6.50 (m， 2H), 2.39 (s, 6H)， 2.34-2.23 (m， 2H), 2.18 (s, 6H)， 1.99-1.95 (m， 2H), 1.34-1.15 (m， 8H) ppm; ¹³ C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 153.5 (d， J ₍ = 15.2 Hz), 143.2 (d， J ₍ = 28.3 Hz), 142.7 (d, J( _P ,c) = 25.9 Hz), 135.3 (d, J ₍ = 11.4 Hz), 134.9 (d, J ₍ = 13.8 Hz), 133.5 (d, J _(P , _C) = 40.1 Hz), 131.0 (d， J( _P ,c) = 2.9 Hz), 130.0-129.6 (m)， 128.3 (d， J _(P , _C ) = 15.8 Hz), 125.8 (d， J ₍ = 24.0 Hz), 123.3 (d， J( _P ,c) = 12.7 Hz), 120.6-120.5 (m)， 101.4, 33.3, 27.7, 26.6, 21.2 (d， J ₍ = 21.1 Hz), 21.0 (d， J ₍ P,C) = 23.7 Hz), 19.3 ppm; ³¹ P(121 MHz,CDCl ₃ ) δ -33.4 ppm.

使用相同方法， 可制备手性芳香螺縮酮骨架双膦配体 (尺尺? Lc， 不同之处在于由二 (3, 5- 二甲基苯基)氯化膦代替二

(R,R,R)- c, 白色固体， (c 1.00， CHC1 ₃ ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 6.93-6.84 (m， 14H), 6.73 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 6.47 (t， J = 4.8 Hz, 2H), 2.45-2.38 (m， 4H)， 2.24 (s， 12H), 2.21 (s， 12H), 2.04-1.97 (m， 2H), 1.30-1.26 (m， 2H), 1.12-1.07 (m， 4H) ppm; "C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 153.1 (d， J( = 14.7 Hz), 137.3 (d， J( = 7.4 Hz), 137.2 (d， J( _P ,c) = 7.8 Hz), 136.9 (d， J _(P , _C) = 10.2 Hz), 136.5 (d， J( _P , _C ) = 10.9 Hz), 132.1 (s), 131.8 (s), 131.5 (s)， 130.8 (d， J( _P ,c) = 1.5 Hz), 130.2 (s)， 129.8 (d， J _(P , _C) = 41.7 Hz), 125.5 (d， J _(P , _C) = 14.2 Hz), 120.1 (s)， 120.1 (d， J _(P ,c) = 1.7 Hz), 101.1， 33.4, 27.3, 26.7, 21.3, 21.2, 19.5 ppm; ³¹ P(121 MHz，CDCl ₃ ) δ -15.2 使用相同方法， 可制备手性芳香螺縮酮骨架双膦配体 (尺尺 ? Ld， 不同之处在于由二 (3,5- 二叔丁基苯基)氯化膦

(尺尺 ?)-Ld， 白色固体， CHC1 ₃ ). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 6.91-6.82 (m， 14H), 6.69 (t， J= 6.6 Hz, 2H), 6.37 (t， J= 5.0 Hz, 2H), 2.41-2.32 (m， 4H)， 2.28 (s， 36H), 2.15 (s， 36H), 2.10-1.97 (m， 2H), 1.30-1.28 (m， 2H), 1.11-1.09 (m， 4H) ppm; ¹³ C NMR (100 MHz, CDCI3) δ = 155.1 (d, J _(P , _C) = 15.0 Hz), 139.5 (d, J ₍ = 8.4 Hz), 137.7 (d, J _(P , _C) = 8.0 Hz), 136.1 (d, J( _P ,c) = 10.8 Hz), 135.4 (d, J _(P , _C) = 11.2 Hz), 133.4 (s), 131.8 (s), 130.9 (s), 130.8 (d, J _(P , _C) = 12.0 Hz), 130.4 (s), 129.6 (d, J _(P , _C) = 42.2 Hz), 126.5 (d, J _(P , _C ) = 16.2 Hz), 120.9 (s), 120.4 (d, J ₍ = 2.2 Hz), 99.1， 33.4, 29.8, 27.3, 26.7, 25.6, 21.3, 21.2, 19.5 ppm; ³¹ P(121 MHz，CDCl ₃ ) δ -17.8 ppm. 使用相同方法， 可制备手性芳香螺縮酮骨架双膦配体 (尺尺 ?)-Le， 不同之处在于由二 (对甲 基苯基)氯化膦代替二

(尺尺 ?)-Le， 白色固体， CHC1 ₃ ). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7.21-7.14 (m， 8H)， 7.10-7.07 (m， 8H)， 6.87 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.73 (t， J= 7.6 Hz, 2H), 6.54 (t， J= 5.6 Hz, 2H), 2.36-2.25 (m， 16H), 1.96-1.92 (m， 2H), 1.32-1.26 (m， 2H), 1.19-1.15 (m， 4H) ppm; ¹³ C NMR (100 MHz, CDCI3) δ = 153.1 (d, J _(P , _C) = 14.5 Hz), 138.2 (s)， 137.8 (s)， 134.3-133.8 (m)， 133.4 (d, J _(P , _C ) = 10.4 Hz), 130.8 (d, J ₍ = 2.6 Hz), 129.7 (s), 129.0-128.9 (m)， 125.5 (d， J( _P ,c) = 14.0 Hz), 120.3-120.2 (m)， 101.2, 33.4, 27.6, 26.7, 21.3, 19.4 ppm; ³¹ P NMR (162 MHz,CDCl ₃ ) 5 -17.9 ppm.

使用相同方法， 可制备手性芳香螺縮酮骨架双膦配体 (尺尺 ? Lf， 不同之处在于由二 (对氟 苯基)氯化膦代替二苯基氯化膦. F F (R,R,R)-U

(R,R,R)-U, 白色固体， 80%产率. Mp 76-77。C， [a] _D ²⁰ = +88.0 (c 1.00， CHC1 ₃ ). 1H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 7.27-7.20 (m， 8H)， 6.99-6.93 (m， 10H), 6.76 (t， J= 7.6 Hz, 2H), 6.49-6.46 (m， 2H), 2.50-2.39 (m， 4H)， 2.01-1.94 (m， 2H), 1.33-1.32 (m， 2H), 1.20-1.11 (m， 4H) ppm; ³¹ P NMR (162 MHz,CDCl ₃ ) δ -17.8 ppm; ¹⁹ F NMR (376 MHz，CDCl ₃ ) δ -112.3, -112.5 ppm.

使用相同方法， 可制备手性芳香螺縮酮骨架双膦配体 (尺尺?)-Lg， 不同之处在于由二 (对甲 氧基苯基)氯化膦代替二

(尺尺?)-Lg

(R,R,R)- g, 白色固体， 65%产率. Mp 91-92。C， [a] _D ²⁰ = +122.5 (c 1.00, CHC1 ₃ ). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7.26-7.19 (m， 8H)， 6.88-6.87 (m， 2H), 6.84-6.81 (m， 8H)， 6.73 (t， J= 7.2 Hz, 2H), 6.51 (t， J = 5.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H)， 3.71 (s, 6H)， 2.35-2.31 (m， 4H)， 1.94-1.91 (m， 2H), 1.31-1.26 (m， 3H), 1.20-1.16 (m， 3H) ppm; ¹³ C NMR (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 159.8 (d， J _(P , _C ) = 38.8 Hz), 152.8 (d， J( _P ,c) = 13.9 Hz), 135.5-135.0 (m)， 130.4 (s), 129.5 (s), 128.3 (d， J _(P , _C ) = 8.1 Hz), 127.6 (d， J _(P , _C ) = 9.0 Hz), 125.8 (d, J( _P ,c) = 13.3 Hz), 120.1 (d，J _(P , _c) = 1.6 Hz), 113.8-113.7 (m)， 101.0, 55.0， 54.9， 33.4, 27.6, 26.6, 19.3 ppm; ³¹ PNMR (162 MHz,CDCl ₃ ) δ -18.8 ppm.

使用相同方法， 可制备手性芳香螺縮酮骨架双膦配体 (尺尺? Lh， 不同之处在于由二环己 基氯化膦代替二苯基氯化膦.

(尺尺?)-Lh， 白色固体， 55%产率. Mp 95-96。C， [a] _D ²⁰ = +88.5 (c 1.00， CHC1 ₃ ). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7.21-7.15 (m， 4H)， 6.89-6.85(m, 2H), 2.39-2.30 (m， 8H)， 1.98-1.87 (m， 6H)， 1.30-1.25 (m， 18H), 1.23-1.14 (m， 20 H) ppm; ³¹ P丽 R (162 MHz,CDCl ₃ ) δ -21.6 ppm.

使用相同方法， 可制备手性芳香螺縮酮骨架双膦配体 (尺尺?)-Li， 不同之处在于由二叔丁 基氯化膦代替二苯基氯化膦. ^f Bu'P _s P- ^f Bu

fBu ^f Bu (R,R,R)-U

(R,R,R)-U, 白色固体， 81%产率. [a] _D ²⁰ = +78.1 (c 1.00， CHC1 ₃ ). 1H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ = 7.28-7.21 (m， 2H), 6.99-6.8 l(m, 4H)， 2.38-2.21 (m， 4H)， 1.98-1.88 (m， 6H)， 1.66-1.45 (m， 14H), 1.30-1.29 (m, 8H)， 1.17-1.15 (m， 16H) ppm; ³¹ P NMR (162 MHz,CDCl ₃ ) δ -22.8 ppm.

9 (S,S,S)-10 催化剂 11 b

以实施例 21制备的化合物 9为氢化底物， 以化合物 lib为催化剂， 制备手性芳香螺縮酮 化合物 (&&5)-10。 反应如下： 9(464mg， lmmol), 催化剂 llb(16mg， O.Olmmol), 20mL无水 二氯甲浣加入到氢化瓶中， 在手套箱中转移到高压反应釜。 置换氢气三次后， 充入氢气至 50 大气压， 室温反应 24小时。放空氢气后， 打开反应釜， 减压除去溶剂， 残余物经柱层析分离。 得到 (&&5)-10的产率为 91%， ee值为 >99%。

催化齐 Ullb参照文献 Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48， 5345 的方法制备。

(&&5)-10， 白色固体， [a] _D ^2Q = +86.1 (c 1.00， CHC1 ₃ ), >99% ee [由高效液相色谱测定手性 AD-H柱； 正已烷 /异丁醇 = 99： 1， 0.5 mL/min, 230 nm; ¾ (minor) = 11.87 min; ¾ (major) = 14.10 min]. 1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.36 (dd， J = 8.1， 0.9 Hz, 2H), 7.03 (dd， J = 7.5, 0.6 Hz, 2H), 6.77 (t， J= 7.5 Hz, 2H), 3.05 (dd， J= 16.8, 6.3 Hz, 2H), 2.70 (dd, J= 16.8 Hz, 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.36 (m， 2H), 1.85-1.80 (m， 2H), 1.62-1.50 (m,4H) ppm.

实施例 25 手性双膦配体 (&&5)-La〜（&&5)-Li的制备。

参照实施例 23 的制备方法， 不同之处在于由 (&&5)-10代替 (尺尺?)-10， 即可分别制备手 性双膦配体 (&&5)-La〜（&&5)-Li, 核磁数据与 (尺尺?)-La〜 （尺尺?)-Li相同。

(S,S,S)- a, 白色固体， [a] _D ²⁽⁾ = -113.7 (c 1.00， CHC1 ₃ );

(&&5)-Lb， 白色固体， [a] _D ²⁰ = -145.5 (c 1.00， CHC1 ₃ );

(S,S,S)- c, 白色固体， [a] _D ²⁰ = -164.5 (c 1.00， CHC1 ₃ );

(S,S,S)- d, 白色固体， [a] _D ²⁰ = -145.2 (c 1.00， CHC1 ₃ );

(S,S,S)- e, 白色固体， [a] _D ²⁽⁾ = -117.6 (c 1.00， CHC1 ₃ );

(S,S,S)-U, 白色固体， [a] _D ²⁰ = -87.2 (c 1.00, CHC1 ₃ );

(S,S,S)- g, 白色固体， [a] _D ²⁽⁾ = -125.4 (c 1.00， CHC1 ₃ );

(&&5)-Lh， 白色固体， [a] _D ²⁰ = -85.1 (c 1.00, CHC1 ₃ );

(S,S,S)-U, 白色固体， [a] _D ²⁰ = -78.3 (c 1.00, CHC1 ₃ )。

(S,S,S)-Lg (S,S,S)-Lh (S,S,S)-Li

消旋 -10 催化剂 1 1c

以实施例 21制备的化合物 9为氢化底物， 以非手性化合物 11c作为催化剂， 制备消旋的 芳香螺縮酮化合物 10。 反应如下： 3a(306 mg， lmmol), 催化剂 llc(74mg， 0.05mmol), 20mL 无水二氯甲浣加入到氢化瓶中， 在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次 后， 充入氢气至 50大气压， 室温反应 24小时。 放空氢气后， 打开反应釜， 减压除去溶剂， 由核磁粗谱确定产 物的顺反比， 残余物经柱层析分离。 得到消旋的化合物 10， 产率 90%。

催化剂 11c参照文献 Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2897的方法制备。

实施例 27 消旋的双膦配体 La-Li的制备

参照实施例 23的制备方法， 不同之处在于由消旋的化合物 10代替 (尺尺? 10， 即可分别 制备消旋的双膦配体 La-Li。 在本发明提及的所有文献都在本申请中弓 I用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用� �为 参考那样。此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明 作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书 所限定的范围。 权 利 要 求

1、 一种式 I化合物，

式中， P为氢、 乙酰基、 丙酰基、 叔丁氧基羰基、 苄基、 苄氧羰基、 三苯甲基、 三甲基硅 基、 叔丁基二甲基硅基、 叔丁基二苯基硅基或二苯基甲基硅基；

R ¹ 选自： H、 甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基、 烯丙基或金刚浣基；

X为 H或 C0 ₂ R ² ; R ² 选自： H、 甲基、 乙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 节基、 烯丙基 或金刚烷基。

2、 如权利要求 1所述的式 I化合物， 其特征在于， 所述式 I化合物为式 4化合物、 或式 4 化合物的对映体，

式中， P、 R R ² 的定义如权利要求 1所述。

3、 如权利要求 1所述的式 I化合物， 其特征在于， 所述式 I化合物为式 5化合物、 或式 5 化合物的对映体，

式中， P、 R ¹ 的定义如权利要求 1所述。

4、 一种式 I化合物的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括以下步骤: