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Title:
PROCESS FOR SYNTHESIZING FLUORINATED CYCLIC ALIPHATIC COMPOUNDS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2019/161987
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a novel method for producing fluorinated cyclic aliphatic compounds from the analogous aromatic compounds by hydrogenating with an Rh-catalyst system.

Inventors:
GLORIUS, Frank (Schlüterstr. 14, Münster, 48149, DE)
NAIROUKH, Zackaria (Wüllnerstr. 22, Münster, 48149, DE)
WIESENFELDT, Mario Patrick (Dieckmannstr. 69, Münster, 48161, DE)
Application Number:
EP2019/050576
Publication Date:
August 29, 2019
Filing Date:
January 10, 2019
Export Citation:
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Assignee:
WESTFÄLISCHE WILHELMS-UNIVERSITÄT MÜNSTER (Schlossplatz 2, Münster, 48100, DE)
International Classes:
C07F7/18; B01J31/22
Other References:
HONG YANG ET AL: "Hydrodefluorination of Fluorobenzene and 1,2-Difluorobenzene under Mild Conditions over Rhodium Pyridylphosphine and Bipyridyl Complexes Tethered on a Silica-Supported Palladium Catalyst", ORGANOMETALLICS, vol. 18, no. 12, 1 June 1999 (1999-06-01), US, pages 2285 - 2287, XP055463690, ISSN: 0276-7333, DOI: 10.1021/om990151e
JOCHANAN BLUM ET AL: "CATALYTIC HYDROGENATION OF OLEFINS, ACETYLENES AND ARENES BY RHODIUM TRICtUORIDE AND ALIQUAT-336 UNDER PHASE TRANSFER CONDITIONS", TETRAHEDRON LETTERS, 1 January 1983 (1983-01-01), pages 4139 - 4142, XP055575138, Retrieved from the Internet [retrieved on 20190328]
GÜNTER HAUFE ET AL: "Synthesis of Fluorinated Cycloalkyl N-Phenylcarbamates and Their Microbial Defluorination/Oxygenation by Beauveria bassiana", EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 2003, no. 11, 1 June 2003 (2003-06-01), DE, pages 2166 - 2175, XP055575139, ISSN: 1434-193X, DOI: 10.1002/ejoc.200200648
DE OLIVEIRA P R ET AL: "1,3-Diaxial steric effects and intramolecular hydrogen bonding in the conformational equilibria of new cis-1,3-disubstituted cyclohexanes using low temperature NMR spectra and theoretical calculations", SPECTROCHIMICA ACTA. PART A: MOLECULAR AND BIOMOLECULAR SPECTROSCOPY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 62, no. 1-3, 1 November 2005 (2005-11-01), pages 30 - 37, XP027703475, ISSN: 1386-1425, [retrieved on 20051101]
MARIO P. WIESENFELDT ET AL: "Supplementary Materials for Hydrogenation of fluoroarenes: Direct access to all- cis -(multi)fluorinated cycloalkanes", SCIENCE, vol. 357, no. 6354, 10 August 2017 (2017-08-10), US, pages 1 - 132, XP055576365, ISSN: 0036-8075, DOI: 10.1126/science.aao0270
FACHE F ET AL: "A Catalytic Stereo- and Chemo-Selective Method for the Reduction of Substituted Aromatics", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 36, no. 6, 6 February 1995 (1995-02-06), pages 885 - 888, XP004028696, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/0040-4039(94)02386-P
None
Attorney, Agent or Firm:
MICHALSKI HÜTTERMANN & PARTNER PATENTANWÄLTE MBB (Speditionstraße 21, Düsseldorf, 40221, DE)
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Claims:
P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Verfahren zur Herstellung fluorierter cyclischer aliphatischer Verbindungen umfassend den Schritt der Hydrierung einer aromatischen fluorhaltigen Vorläufersubstanz mit einem Katalysator, umfassend mindestens ein Rhodiumatom in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wobei der Katalysator keinen N-heterocyclischen Carbenliganden umfasst.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator Rhodium mit mindestens einem labilen Liganden umfasst.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die labilen Liganden ausgewählt sind aus der Gruppe enthaltend Alkene, cyclische Bisalkene, Halogenide, Triflate, Acetonitril, schwach koordinierende Anionen wie Tetrafluoroborat oder Phosphine

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Katalysator mehr als einen labilen Liganden umfasst.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Katalysator

ausgewählt is aus der Gruppe enthaltend Cyclooctadienrhodiumchloriddimer ([Rh(COD)Cl]2), Bis(l,5-cyclooctadien)rhodium(I) tetrafluoroborat, Bis(acetonitril)( 1 ,5-cyclooctadien)rhodium(I)tetrafluoroborat

([Rh(COD)(MeCN)2]BF4), Chlorobis (cycloocten)rhodium(I), dimer

[Rh(COE)2Cl]2, Bicyclo[2.2. l]hepta-2,5-dien-rhodium(I)chlorid, dimer ([Rh(NBD)Cl]2, Tris(triphenylphosphine)rhodium(I)chlorid ([Rh(PPh3)3Cl]) und Bis(ethylene)rhodiumchlorid dimer ([Rh(C2H4)2Cl]2).

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Hydrierung in Gegenwart eines Lewis-Säure durchgeführt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Menge an Katalysator vor Reaktionsbeginn von >0,001 mol% bis <10 mol% (bezogen auf die aromatische Vorläufer Substanz bei Beginn der Reaktion) beträgt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Verfahren in einem organischen Lösemittel durchgeführt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Verfahren bei einer Temperatur von >0°C durchgeführt wird.

Description:
Verfahren zur Herstellung fluorierter cyclischer aliphatischer Verbindungen

B e s c h r e i b u n g

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet fluorierter aliphatischer

Cyclo Verbindungen. Derartige Verbindungen spielen eine große Rolle im Pharma- oder Agrochemiebereich aufgrund der Polarität der C-F-Bindung bei gleichzeitiger sterischer Ähnlichkeit zu C-H-Bindungen und anderen Effekten. Weiterhin sind additive Dipoleffekte bei mehreren gleich ausgerichteten C-F-Bindungen interessant für materialchemische Anwendungen.

Trotz der Wichtigkeit dieser Verbindungen sind effektive Methoden zur Herstellung nicht immer gegeben, so dass ein ständiger Bedarf nach Syntheseverfahren von fluorierten aliphatischen Cycloverbindungen besteht.

Es ist somit eine Aufgabe, neuartige Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen bereitszustellen. Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1 gelöst.

Demgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung fluorierter cyclischer aliphatischer

Verbindungen bereitgestellt, umfassend den Schritt der Hydrierung einer aromatischen fluorhaltigen Vorläufer Substanz mit einem Katalysator, umfassend mindestens ein

Rhodiumatom in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wobei der Katalysator keinen N- heterocyclischen Carbenliganden umfasst. Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass auf diese Weise, oftmals in hervorragender Ausbeute, die entsprechenden fluorhaltigen aliphatischen Cycloverbindungen erhältlich sind und ein F-H-Austausch, wie er bei vielen analogen Hydrierungen zu erwarten gewesen wäre, entweder gar nicht oder nur soweit erfolgt, dass trotzdem das fluorhaltige Produkt in akzeptabler Ausbeute gewonnen werden kann.

Überraschenderweise werden dabei bei vielen Anwendungen eine ganze Reihe von funktionalen Gruppen toleriert wie z.B. geschützte Hydroxygruppen.

Weiterhin überraschend hat sich herausgestellt, dass für den Fall, dass die Ausgangssubstanz zwei oder mehr Substituenten enthält, bei vielen Anwendungen bevorzugt das -Produkt entsteht, was den Zugang zu sterisch definierten Produkten ermöglicht.

Unter dem Term„aromatische fluorhaltige Substanz“ werden insbesondere fluorierte substituierte Benzolderivate, fluorierte carbozyklische 5-oder 6-Ringe mit p-Elektronensextett sowie fluorierte annelierte aromatische Multizyklen verstanden.

Es sei darauf hingewiesen, dass unter dem Term„aromatische fluorhaltige Substanz“ insbesondere verstanden wird, dass sich zumindest ein Fluor als Substituent an einem aromatischen Ring befindet.

Besonders bevorzugt sind aromatische fluorhaltige Vorläufersubstanzen, welche keine heteroaromatischen Ringe enthalten.

Unter dem Term„Hydrierung“ wird insbesondere verstanden, dass in der Summe zwei Wasserstoffe an eine„Doppelbindung“ der aromatischen Verbindung addiert werden. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf Wasserstoff als konkretes Reduktionsmittel beschränkt, auch wenn dies (wie im folgenden beschrieben) eine bevorzugte

Ausführungsform der Erfindung ist. Unter dem Term„N-heterocyclischer Carbenligand“ werden elektronenreiche, nukleophile Verbindungen von zweiwertigen Kohlenstoffspezies mit Elektronensextett verstanden, wie z. B. Pyrrolidinylidene, Pyrrolidene, Imidazolylidene, Imidazolidinylidene, Piperidinylene, Hexahydropyrimidinylene und Triazolylidene.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst der Katalysator am Rhodium mindestens einen labilen Liganden, bevorzugt mehr als einen labilen Liganden.

Darunter werden Liganden verstanden, deren Bindung zum Rhodium so schwach sind, dass sie ggf. im Verlauf der Reaktion zumindest temporär nicht mehr an das Rhodium gebunden sind.

Bevorzugte labile Liganden sind dabei Alkene, cyclische Bisalkene, Halogenide, Triflate, Acetonitril, schwach koordinierende Anionen wie Tetrafluoroborat oder Phosphine.

Besonders bevorzugt sind Alkene, besonders dabei cyclische Dialkene wie Cyclooctadien oder Bicyclo[2.2. l]hepta-2,5-dien.

Bevorzugte Katalysatoren gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind Cyclooctadienrhodiumchloriddimer ([Rh(COD)Cl] 2 ), Bis(l,5-cyclooctadien)rhodium(I) tetrafluoroborat, Bis(acetonitril)(l,5-cyclooctadien)rhodium(I)tetrafluorobora t

([Rh(COD)(MeCN)2]BL 4 ), Chlorobis(cycloocten)rhodium(I), dimer [Rh(COE) 2 Cl] 2 , Bicyclo[2.2.l]hepta-2,5-dien-rhodium(I)chlorid, dimer ([Rh(NBD)Cl] 2 , Rhodium-Phosphin Komplexe analog Tris(triphenylphosphine)rhodium(I)chlorid ([Rh(PPUpCl]) oder

Tris(tricyclohexylphosphine)rhodium(I)chlorid ([RhfPCysfsCl] ), oder

Bis(ethylene)rhodiumchlorid dimer ([Rh(C 2 H4) 2 Cl] 2 .

Bevorzugt beträgt die Menge an Katalysator vor Reaktionsbeginn von >0,001 mol% bis <10 mol% (bezogen auf die aromatische Vorläufer Substanz bei Beginn der Reaktion), noch bevorzugt >0,05 mol% bis <5 mol%, ferner bevorzugt >0,1 mol% bis <4 mol% sowie am meisten bevorzugt >0,5 mol% bis <3 mol%. Es hat sich herausgestellt, dass auch bei diesen relativ kleinen Katalysatormengen trotzdem die Reaktion oftmals mit großer Ausbeute durchgeführt werden kann.

Bevorzugt wird das Verfahren in einem organischen Lösemittel durchgeführt, besonders bewährt in der Praxis haben sich (und sind somit bevorzugt): Hexan, Cyclohexan,

Dichlormethan, Dichlorethan, Dioxan, Ethylacetat, Diethylether, THF, Aceton,

Trifluorethanol oder Mischungen dieser Lösemittel. Besonders bevorzugt sind Hexan und Cyclohexan.

Bevorzugt wird das Verfahren bei einer Temperatur von >0°C durchgeführt. Die Obergrenze ist grundsätzlich nur durch die Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels beschränkt. Noch bevorzugter sind Temperaturen von >lO°C bis <50°C, am meisten bevorzugt

Raumtemperatur, also >20°C bis <30°C

Für den Fall, dass gasförmiger Wasserstoff als Reduktionsmittel verwendet wird, ist der bevorzugte H 2 -Druck (bei Beginn der Reaktion) >3 bar, besonders bevorzugt sind Bereiche von >10 bar bis < 150 bar.

Die Reaktion wird bevorzugt für eine Reaktionszeit von >3h bis <2d durchgeführt, besonders bevorzugte Reaktionszeiten sind >5h bis < 30h.

Bevorzugt wird die Reaktion in Gegenwart einer Lewis Säure durchgeführt, bevorzugt einer Lewis-Säure, welche zustätzlich wasserentziehende Eigenschaften besitzt. Es hat sich herausgestellt, dass so oftmals die Ausbeute noch weiter erhöht werden kann. Bevorzugte

Additive sind ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Molsieb, bevorzugt Molsieb 4 A oder Molsieb 3 Ä, Silicagel, AI2O3, Aluminiumtriisopropylat, T1O2, Florisil ® oder Mischungen daraus. Bevorzugt beträgt die Menge an Lewissäure von >70 bis < 600 mg, bevorzugt >150 bis < 450 mg pro 1 mmol Edukt.

Die vorgenannten sowie die beanspruchten und in den Ausführungsbeispielen beschriebenen erfindungsgemäß zu verwendenden Bauteile unterliegen in ihrer Größe, Formgestaltung, Materialauswahl und technischen Konzeption keinen besonderen Ausnahmebedingungen, so dass die in dem Anwendungsgebiet bekannten Auswahlkriterien uneingeschränkt Anwendung finden können.

Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile des Gegenstandes der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen sowie aus der nachfolgenden Beschreibung des zugehörigen Beispiels, welches rein als beschreibend und nicht als beschränkend anzusehen ist.

Ein bei 135 °C ofengetrocknetes 4 mL Schraubdeckelgläschen befüllt mit Magnetrührfisch und aktiviertem 4 A Molekularsieb (50 mg) wurde unter Vakuum abkühlen gelassen und mit Katalysator (1 mol-% [Rh(COD)Cl] 2 ) an der Luft befüllt. Die Atmosphäre im Gläschen wurde über ein Septum mit Argon ausgetauscht (3 x Vakuum/ Argon Zyklus). Nach Zugabe von Hexan (2,0 mL oder 15 mL) und anschließend flüssigem Edukt (/e/7-Butyl(4- fluorphenoxy)dimethylsilan)

(23.5 pL, 0.1 mmol) wurde das Gefäß unter Argon in einen 150 mL Stahl- Autoklaven unter Argonatmosphäre transferiert, wobei während der Überführung der Autoklavendeckel geöffnet und der Autoklav mittels eines Argon-durchströmten Schlauches unter Schutzgas gehalten wurde. Die Atmosphäre im Autoklaven wurde mit Wasserstoffgas ausgetauscht (3 x 10 bar Wasserstoffdruck/Entlasten Zyklus), bevor 50 bar Wasser stoffdruck eingestellt und das Gemisch für 24 h bei 25 °C in einem Metallblock gerührt wurde (die angegebene Temperatur ist die des Metallblockes). Nach vorsichtigem Ablassen des Druckes wurde Mesitylen zugegeben (14 pL, 0.1 mmol) und Ausbeute und d.r. über eine GC-FID bestimmt tert- Butyl(( 5 , -4-fluorcyclohexyl)oxy)dimethylsilan wurde mit einer GC- Ausbeute von 86% (12:1 d.r.) erhalten.

Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile des Gegenstandes der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen sowie aus der nachfolgenden Beschreibung der zugehörigen

Beispiele, in denen - beispielhaft - mehrere Ausführungsbeispiele des erfindungsgemäßen Verfahrens dargestellt sind.

Die einzelnen Kombinationen der Bestandteile und der Merkmale von den bereits erwähnten Ausführungen sind exemplarisch; der Austausch und die Substitution dieser Lehren mit anderen Lehren, die in dieser Druckschrift enthalten sind mit den zitierten Druckschriften werden ebenfalls ausdrücklich erwogen. Der Fachmann erkennt, dass Variationen,

Modifikationen und andere Ausführungen, die hier beschrieben werden, ebenfalls auftreten können ohne von dem Erfindung sgedanken und dem Umfang der Erfindung abzuweichen. Entsprechend ist die obengenannte Beschreibung beispielhaft und nicht als beschränkend anzusehen. Das in den Ansprüchen verwendete Wort„umfassen“ schließt nicht andere Bestandteile oder Schritte aus. Der unbestimmte Artikel„ein“ schließt nicht die Bedeutung eines Plurals aus. Die bloße Tatsache, dass bestimmte Maße in gegenseitig verschiedenen Ansprüchen rezitiert werden, verdeutlicht nicht, dass eine Kombination von diesen Maßen nicht zum Vorteil benutzt werde kann. Der Umfang der Erfindung ist in den folgenden Ansprüchen definiert und den dazugehörigen Äquivalenten.