PROCEDE DE SYNTHESE DE DERIVES DE CETOBENZOFURANE

La présente invention se rapporte à des dérivés cétobenzofurane de formule générale (I) représentée ci-dessous ainsi qu'à leur procédé de synthèse via le couplage entre une quinoneimine et un cé diaires de synthèse.

(I)

Dans les dérivés cétobenzofurane de formule (I),

G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne,

G3 représente (i) un groupement -NHS0 ₂ Rc ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué,

G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle,

Ra est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyles, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle,

na est un indice égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4.

Un dérivé particulièrement intéressant des cétobenzofuranes (I) est le 2-n-butyl-3- [4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfonamido-be nzofurane connu sous le nom de dronédarone. La dronedarone de formule (D) ci-dessous:

(D) peut se présenter sous forme de base libre ou sous forme de sel, en particulier de sel de chlorhydrate de 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsu lfonamido- benzofurane.

La dronedarone s'avère particulièrement utile comme principe actif dans les indications d'arythmie cardiaque.

Actuellement, la dronédarone sous forme de base libre est synthétisée selon le procédé décrit dans EP0471609B1 via l'intermédiaire clef à noyau benzofuranique, le 2- butyl-5-nitro-benzofurane. Dans ce procédé de synthèse, l'intermédiaire 2-butyl-5-nitro- benzofurane doit être :

a) fonctionnalisé en position 3 en plusieurs étapes faisant intervenir entre autre une réaction de Friedel et Crafts puis une déméthylation et pour finir une O-alkylation

b) transformé en position 5, selon le schéma 1 ci-dessous. Le groupement nitro porté en position 5 du 2-butyl-5-nitro-benzofurane doit être converti en méthanesulfonamide par une réduction du -N0 ₂ en -NH ₂ suivi d'une sulfonylation.

Schéma 1

La complexité de mise en œuvre technique de ce type de procédé s'avère problématique et préjudiciable en terme de rendement, de sécurité (utilisation d'hydrogène, de réactif alkylant lors de la mésylation), et d'environnement (génération de sels de fer ou d'aluminium lors de l'étape de Friedel-Crafts et de la déméthylation et libération d'halogénure de méthyle pour cette dernière étape).

La demanderesse a donc chercher de nouvelles voies de synthèse mettant en jeu des benzofuranes, de préférence déjà fonctionnalisés en position 2, 3 et 5 du noyau benzofurane et avantageusement déjà fonctionnalisés de façon appropriée en position 2 et 5, afin de réaliser la synthèse de molécules de formule (I) ci-dessus, permettant ainsi de contourner les difficultés techniques tout en répondant au mieux aux contraintes de coût, de toxicité, de sécurité et de respect de l'environnement liées à une industrialisation d'un tel procédé de synthèse.

La demanderesse a maintenant trouvé un nouveau procédé de synthèse de dérivés cétobenzofurane de formule (I), en particulier un nouveau procédé de synthèse de la Dronédarone de formule (D) ci-dessus, comprenant une étape d'acylation de Friedel et Crafts ou une réaction de réarrangement de Fries à partir d'un intermédiaire commun. Ce procédé a l'avantage de pouvoir synthétiser la molécule (I) finale à partir d'un intermédiaire commun suivant deux chemins possibles qui sont appelés par la suite la voie A et la voie B, permettant un certaine flexibilité au niveau industriel.

Selon un premier aspect, l'invention vise un procédé de synthèse d'un dérivé cétobenzofurane, sous forme (i) d'acide, (ii) de base, (iii) de sel d'addition à un acide ou à une base, (iv) d'hydrate ou (v) de solvate, avantageusement la dronédarone ou son sel de chlorhydrate, ledit dérivé cétobe le (I) suivante :

dans laquelle,

G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1 -C8, encore plus avantageusement un groupement alkyle en C1-C4 tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne, avantageusement G1 représente un groupe alkyle et encore plus avantageusement G1 représente un groupe n-butyle;

G3 représente (i) un groupement -NHS0 ₂ c ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1-C8, encore plus avantageusement un groupe alkyle en C1-C4, tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué, avantageusement G3 représente un groupement -NHS0 ₂ alkyle ou un groupement -NHS0 ₂ aryle, encore plus avantageusement G3 représente un groupement - NHS0 ₂ CH ₃ ;

G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle, avantageusement G5 représente un groupement -ORb avec Rb choisi parmi les groupements -alkylèneaminoalkyle, avantageusement Rb représente un groupement 3- (di-n-butylamino)-propyle ;

Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle, avantageusement Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle,

na est un indice égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4,

ledit procédé comprenant (i) une réaction d'acylation de Friedel et Crafts ou (ii) une réaction de réarrangement de Fries, lesdites réactions ayant lieu à partir d'un intermédiaire de formule (II)

(il)

dans laquelle les groupements G1 et G3 sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle le groupement G2 est choisi,

^■ parmi les atomes d'halogène, le groupement -OH, les groupements alcoxy, aryloxy et -NRdRe avec Rd et Re étant identiques ou différents et étant choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles et les groupements aryles, lesdits groupements aryles et alkyles étant éventuellement substitués, avantageusement G2 est choisi parmi les atomes d'halogène, encore plus avantageusement G2 est choisi parmi le chlore et le brome,

dans le cas où ledit intermédiaire (II) est engagé dans une réaction de Friedel et Crafts;

ou

^■ parmi les groupements suivants dans lesquels le phényle est éventuellement substitué en position otho et/ou méta, mais jamais en position para, par ledit radical Ra, avec Ra et na tels que définis ci-dessus,

dans le cas où ledit intermédiaire (II) est engagé dans une réaction de Fries.

Selon un mode de réalisation, l'invention vise un procédé de synthèse d'un dérivé cétobenzofurane, sous forme (i) de base, (ii) de sel d'addition à un acide, avantageusement la dronédarone ou son sel de chlorhydrate, ledit dérivé cétobenzofurane étant de formule (I) suivante :

dans laquelle,

G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1 -C8, encore plus avantageusement un groupement alkyle en C1-C4 tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne, avantageusement G1 représente un groupe alkyle et encore plus avantageusement G1 représente un groupe n-butyle;

G3 représente (i) un groupement -NHS0 ₂ c ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1-C8, encore plus avantageusement un groupe alkyle en C1-C4, tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué, avantageusement G3 représente un groupement -NHS0 ₂ alkyle ou un groupement -NHS0 ₂ aryle, encore plus avantageusement G3 représente un groupement -

G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle, avantageusement G5 représente un groupement -ORb avec Rb choisi parmi l'atome d'hydrogène, les groupements -alkylèneaminoalkyle, avantageusement Rb représente un groupement 3-(di-n-butylamino)-propyle ;

Ra représente un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle, avantageusement Ra représente un substituant choisi parmi les atomes d'halogènes et les groupements alkyle, na est un indice égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4,

ledit procédé comprenant une réaction d'acylation de Friedel et Crafts, ladite réaction ayant lieu à partir d'un intermédiaire de formule (II)

dans laquelle les groupements G1 et G3 sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle le groupement G2 est choisi,

^■ parmi les atomes d'halogène, le groupement -OH, les groupements alcoxy, aryloxy et -NRdRe avec Rd et Re étant identiques ou différents et étant choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles et les groupements aryles, lesdits groupements aryles et alkyles étant éventuellement substitués, avantageusement G2 est choisi parmi les atomes d'halogène, encore plus avantageusement G2 est choisi parmi le chlore et le brome.

Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels pharmaceutiquement acceptables d'addition à des acides organiques ou inorganiques. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Selon un autre aspect, l'invention est également relative à des intermédiaires de synthèse tels que les composés de formule (II), (VIII) et (IX), sous forme de base, ou de sels pharmaceutiquement acceptables d'addition à des acides organiques ou inorganiques, par exemple les sels définis plus haut pour la formule (I), lesdits composés (II), (VIII) et (IX) étant de formule suivante :

(il) (Vin) (ix)

dans lesquelles, G1 et G3 sont tels que définis pour le cétobenzofurane de formule (I) ci- dessus et dans lesquelles le groupement G2 est choisi,

^■ parmi les atomes d'halogène, le groupement -OH, les groupements alcoxy, aryloxy et -NRdRe avec Rd et Re étant identiques ou différents et étant choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles et les groupements aryles, lesdits groupements aryles et alkyles étant éventuellement substitués, avantageusement G2 est choisi parmi les atomes d'halogène, encore plus avantageusement G2 est choisi parmi le chlore et le brome,

ou

^■ parmi les groupements suivants

dans lesquels le phényle est éventuellement substitué en position ortho et/ou méta, mais jamais en position para, par ledit radical Ra, avec Ra et na tels que définis ci- dessus pour le cétobenzofurane (I).

Selon un autre aspect, l'invention est également relative à des intermédiaires de synthèse tels que les composés de formule (II) sous forme de base, ou de sels pharmaceutiquement acceptables d'addition à des acides organiques ou inorganiques, ledit composé (II) étant de formule suivante :

(il)

dans laquelle

G1 est tel que défini pour le cétobenzofurane de formule (I) ci-dessus ;

G2 est choisi parmi les atomes d'halogène, le groupement -OH, les groupements alcoxy, aryloxy et -NRdRe avec Rd et Re étant identiques ou différents et étant choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles et les groupements aryles, lesdits groupements aryles et alkyles étant éventuellement substitués ;

G3 représente (i) un groupement -NHS0 ₂ Rc ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié ou (b) un groupement cycloalkyle.

Selon un autre aspect, l'invention est également relative à des intermédiaires de synthèse tels que les composés de formule (VIII), sous forme de base, ou de sels pharmaceutiquement acceptables d'addition à des acides organiques ou inorganiques, ledit composé (VIII) étant de formule suivante :

(VIN)

dans laquelle

G1 est tel que défini pour le cétobenzofurane de formule (I) ci-dessus ;

G2 est choisi parmi les atomes d'halogène, le groupement -OH, les groupements alcoxy, aryloxy et -NRdRe avec Rd et Re étant identiques ou différents et étant choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles et les groupements aryles, lesdits groupements aryles et alkyles étant éventuellement substitués ;

G3 représente (i) un groupement -NHS0 ₂ Rc ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle substitué.

Selon un autre aspect, l'invention est également relative à des intermédiaires de synthèse tels que les composés de formule (IX), sous forme de base, ou de sels pharmaceutiquement acceptables d'addition à des acides organiques ou inorganiques, ledit composé (IX) étant de formule suivante :

dans laquelle, G1 et G3 sont tels que définis pour le cétobenzofurane de formule (I) selon ci-dessus et dans laquelle le groupement G2 est choisi parmi les atomes d'halogène, le groupement -OH, les groupements alcoxy, aryloxy et -NRdRe avec Rd et Re étant identiques ou différents et étant choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles et les groupements aryles, lesdits groupements aryles et alkyles étant éventuellement substitués.

Selon un autre aspect, l'invention est également relative à des intermédiaires de synthèse tels que les composés de formule (12) sous forme de base, ou de sels pharmaceutiquement acceptables d'addition à des acides organiques ou inorganiques, ledit composé étant de formule suivante :

(12)

dans laquelle

G1 , Ra, Rb, Rc et na sont tels que définis pour le cétobenzofurane (I) ci-dessus à l'exclusion du composé N-[2-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran-5-yl]- methanesulfonamide. Selon un mode de réalisation, l'invention est également relative à des intermédiaires de synthèse tels que les composés de formule (12) sous forme de base, ou de sels pharmaceutiquement acceptables d'addition à des acides organiques ou inorganiques, ledit composé étant de formule suivante :

(12)

dans laquelle

G1 représente un groupement halogénoalkyle, cycloalkyle, aryle, substitué ou non substitué, alcène ou alcyne,

Ra, Rb, Rc et na sont tels que définis pour le cétobenzofurane (I) ci-dessus.

Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par :

la numérotation des positions du noyau benzofurane se fait de la façon suivante :

7 1

un atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ;

- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, pouvant comporter 1 , 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone (abrégé par -(C1-C5)alkyle). A titre d'exemples, on peut citer comme (i) groupe -Clalkyle, le groupe méthyle, comme (ii) groupe -C2alkyle, le groupe éthyle, comme (iii) groupe -C3alkyle, le groupe n-propyle et le groupe isopropyle, comme (iv) groupe -C4alkyle, le groupe n-butyle, le groupe isobutyle et le groupe tertbutyle, comme (v) groupe -C5alkyle le groupe n-pentyle et le groupe isopentyle;

- un groupe halogénoalkyle : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus substitué par 1 , 2, 3, 4 ou 5 atomes d'halogène, tels que définis précédemment. On citera par exemple les groupes -halogéno(C1 -C5)alkyle, avec (C1-C5)alkyle tel que défini ci-dessus, comme par exemple le groupe trifluorométhyle (abrégé -CF ₃ ) et le groupe -CH ₂ -CF ₃ ;

un groupe alkylène : un groupe alkyle tel que précédemment défini, divalent saturé, linéaire ou ramifié, pouvant comporter 1 , 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone (abrégé

-(C1-C5)alkylène-) ou -(CH ₂ )i à 5 -■ A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylène (ou -CH ₂ -), éthylène (ou -CH ₂ -CH ₂ -), propylène (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - ou -C(CH ₃ ) ₂ -

) ;

un groupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -0-(C1-C5)alkyle ou -(C1-C5)alcoxy, et en particulier comme (i) groupe -0-C1alkyle, le groupe -Ométhyle, comme (ii) groupe -0-C2alkyle, le groupe -Oéthyle, comme (iii) groupe -0-C3alkyle, le groupe -Opropyle et le groupe -Oisopropyle, comme (iv) groupe -0-C4alkyle, le groupe -Obutyle, le groupe - Oisobutyle et le groupe -Otertbutyle, comme (v) groupe -0-C5alkyle, le groupe - Opentyle, le groupe -Oisopentyle et le groupe -Oneopentyle;

- un groupe aryloxy : un radical -O-aryle où le groupe aryle est tel que défini ci- dessous ;

- un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer le groupe phényle(abrégé Ph), le groupe naphtyle, un groupe -C ₆ H ₄ -alkyle (avec le radical alkyle, tel que défini précédemment, en position ortho, méta ou para du noyau aromatique). On peut citer comme groupement -C ₆ H ₄ -alkyle, les groupements -C ₆ H ₄ -CH ₃ avec CH ₃ en position ortho, meta ou para;

- un groupe arylealkyle : un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, substitué par au moins un groupe alkyle, tel que défini ci-dessus. Avantageusement, il s'agit de radicaux - alkyle-aryle. On peut citer, par exemple, le benzyle c'est-à-dire le radical -CH ₂ -Ph ;

- un groupe alcoxy-alkyle : un radical de formule -alkylène-O-alkyle, où les groupes alkyle et alkylène, comprenant le même nombre de carbone ou ne comprenant pas le même nombre de carbone, sont tels que définis précédemment. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -(C1-C5)alkylène-0-(C1-C5)alkyle, avec -(C1-C5)alkylène- et - (C1 -C5)alkyle tels que définis ci-dessus ;

- un groupe alcoxy-aryle : un radical de formule -alkylène-O-aryle, où les groupes aryle et alkylène, comprenant le même nombre de carbone ou ne comprenant pas le même nombre de carbone, sont tels que définis précédemment. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -(C1-C5)alkylène-0-(C1-C5)alkyle, avec -(C1-C5)alkylène- et -(C1- C5)alkyle tels que définis ci-dessus ;

- un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone et comprenant 1 , 2 ou 3 hétéroatomes, qui peu(ven)t être choisi(s) parmi l'atome d'azote, l'atome d'oxygène et l'atome de soufre, indépendamment l'un de l'autre, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 2 ou indépendamment les uns des autres, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 3. On peut citer les groupes pyridyle, furanyle, pyrrolyle ;

- un groupe cvcloalkyle : un groupe alkyle cyclique pouvant comporter 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, abrégé également -(C3-C6)cycloalkyle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;

un hétérocvcloalkyle : un groupe alkyle cyclique, éventuellement ponté, comprenant 5, 6 ou 7 atomes de carbone et comprenant 1 , 2 ou 3 hétéroatomes qui peu(ven)t être choisi(s), indépendamment l'un de l'autre, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 2 ou indépendamment les uns des autres, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 3, parmi l'atome d'azote, l'atome d'oxygène et l'atome de soufre. On peut notamment citer les groupes pipéridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, hexaméthylèneimino, morpholinyle, 1 ,1 - dioxydotetrahydrothiényle;

- un groupe alkylèneaminoalkyle : un groupe de formule -alkylène-N(alkyle) ₂ où les groupes alkylène et alkyles, comprenant le même nombre de carbone ou ne comprenant pas le même nombre de carbone, sont tels que définis précédemment. Les deux groupements alkyles peuvent comprendre un nombre de carbone différent l'un par rapport à l'autre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -(C1-C5)alkylène-N[(C1- C5)alkyle] ₂ , avec -(C1-C5)alkylène- et -(C1-C5)alkyle tels que définis ci-dessus. Avantageusement, on peut citer le groupement -(CH2)3N[(CH ₂ )3CI-l3]2 ;

- un groupe alcène : un groupe de formule -C _n H _2n où n est un entier naturel supérieur ou égal à 2, qui peut être linéaire ou ramifié et qui est caractérisé par la présence d'au moins une double liaison covalente entre deux de ses atomes de carbone, on peut citer le groupe éthylénique, le groupe but-1 ,3-diénique ;

- un groupe alcvne : un groupe de formule C _n H _2n -2 0Ù n est un entier naturel supérieur ou égal à 2, qui peut être linéaire ou ramifié et qui est caractérisé par la présence d'au moins une triple liaison covalente entre deux de ses atomes de carbone. On peut citer un groupe acétylénique, un groupe but-1 -yne, un groupe diméthyle acétylénique.

- groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3 ^rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Selon un mode de réalisation, l'invention a, en particulier, pour objet un procédé de synthèse d'un composé de formule (I) pour laquelle G3 est -NH-S02-Rc, G5 est ORb, ce composé est appelé dérivé cétosulfonamido-benzofurane de formule (14) représentée ci-dessous,

(14)

dans laquelle,

G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1 -C8, encore plus avantageusement un groupement alkyle en C1-C4 tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne, avantageusement G1 représente un groupe alkyle et encore plus avantageusement G1 représente un groupe méthyle ou n-butyle;

et/ou

Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle, avantageusement Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle, encore plus avantageusement Ra représente un atome d'hydrogène,

et/ou

na est égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4, avantageusement na est égale à 0, 1 ou 4, et /ou

Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement - alkylèneaminoalkyle, avantageusement Rb est choisi parmi les groupements - alkylèneaminoalkyle, encore plus avantageusement Rb représente un groupement 3-(di- n-butylamino)-propyle ;

et/ou

Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1-C8, encore plus avantageusement un groupe alkyle en C1-C4, tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué, avantageusement Rc représente un groupement alkyle ou un groupement aryle, encore plus avantageusement Rc représente un groupement -CH ₃ ;

ledit procédé comprenant (i) une réaction d'acylation de Friedel et Crafts ou (ii) une réaction de réarrangement de Fries, lesdites réactions ayant lieu à partir de l'intermédiaire sulfonamido-benzofurane de formule (III), c'est à dire un composé de formule (II) pour laquelle G3 représente -NH-S0 ₂ - c,

dans laquelle, G1 et Rc sont tels que définis ci-dessus et le groupement G2 est choisi,

^■ parmi les atomes d'halogène, le groupement -OH, les groupements alcoxy, aryloxy et -NRdRe avec Rd et Re étant identiques ou différents et étant choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles et les groupements aryles, lesdits groupements aryles et alkyles étant éventuellement substitués, avantageusement G2 est choisi parmi les atomes d'halogène, encore plus avantageusement G2 est choisi parmi le chlore et le brome,

dans le cas où ledit intermédiaire (II) est engagé dans une réaction de Friedel et Crafts;

ou

parmi les groupements suivants

dans lesquels le phényle est éventuellement substitué en position otho et/ou méta, mais jamais en position para, par ledit radical Ra, avec Ra et na tels que définis ci-dessus,

dans le cas où ledit intermédiaire (II) est engagé dans une réaction de Fries.

Selon un mode de réalisation, l'invention a, en particulier, pour objet un procédé de synthèse d'un composé de formule (I) pour laquelle G3 est -NH-S02-Rc, G5 est ORb, ce composé est appelé dérivé cétosulfonamido-benzofurane de formule (14) représentée ci-dessous,

dans laquelle,

G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1 -C8, encore plus avantageusement un groupement alkyle en C1-C4 tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne, avantageusement G1 représente un groupe alkyle et encore plus avantageusement G1 représente un groupe méthyle ou n-butyle;

et/ou

Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle, avantageusement Ra représente un substituant choisi parmi les atomes d'halogènes et les groupements alkyle, encore plus avantageusement Ra représente un atome d'hydrogène,

et/ou

na est égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4, avantageusement na est égale à 0, 1 ou 4, et /ou

Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement - alkylèneaminoalkyle, avantageusement Rb est choisi parmi les groupements - alkylèneaminoalkyle, encore plus avantageusement Rb représente un groupement 3-(di- n-butylamino)-propyle ;

et/ou

Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1-C8, encore plus avantageusement un groupe alkyle en C1-C4, tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué, avantageusement Rc représente un groupement alkyle ou un groupement aryle, encore plus avantageusement Rc représente un groupement -CH ₃ ;

ledit procédé comprenant une réaction d'acylation de Friedel et Crafts, ladite réactions ayant lieu à partir de l'intermédiaire sulfonamido-benzofurane de formule (III), c'est à dire un composé de formule (II) pour laquelle G3 représente -NH-S0 ₂ - c,

dans laquelle, G1 et Rc sont tels que définis ci-dessus et le groupement G2 est choisi parmi les atomes d'halogène, le groupement -OH, les groupements alcoxy, aryloxy et - NRdRe avec Rd et Re étant identiques ou différents et étant choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles et les groupements aryles, lesdits groupements aryles et alkyles étant éventuellement substitués, avantageusement G2 est choisi parmi les atomes d'halogène, encore plus avantageusement G2 est choisi parmi le chlore et le brome.

Selon un mode de réalisation, le groupement G2 dans l'intermédiaire de formule (II) ou (III) est choisi parmi -OH, -Ophényle éventuellement substitué, le chlore et le brome.

Selon un mode de réalisation, ledit dérivé cétosulfonamido-benzofurane de formule (14) présente un radical Ra qui est un atome d'hydrogène, un na qui est égale à 4, un radical Rc qui est un groupement méthyle ou phényle, un radical G1 qui est un groupement n-butyle et/ou un radical Rb qui est un groupe-(CH2)3N[(CH ₂ ) ₃ CH ₃ ]2 ou un groupe -(CH ₂ ) ₃ N ⁺ H[(CH ₂ ) ₃ CH ₃ ] ₂ ,Cr.

Selon un mode de réalisation, ledit dérivé cétosulfonamido-benzofurane de formule (14) est la dronédarone de formule (D) sous forme de base libre ou de sel, avantageusement sous forme de chlorhydrate. La première partie de la synthèse selon l'invention, telle que représentée sur le schéma 2 ci-dessous, consiste en une réaction d'oxydation d'un dérivé phénolique (V) en dérivé p-quinone (VI) où G4 est choisi parmi (i) les groupements =NS0 ₂ alkyle, (ii) les groupements =NS0 ₂ aryle et (ii) les groupements =NRc où Rc est choisi parmi l'hydrogène, les groupements alkyle, aryle et les groupements halogénoalkyle, avantageusement le groupement G4 représente un groupement =NS0 ₂ alkyle, encore plus avantageusement le groupement G4 représente un groupement =NS0 ₂ CH ₃ .

On peut citer comme oxydants de cette réaction d'oxydation conforme à l'invention :

le bichromate de sodium ou de potassium, (K ₂ Cr ₂ 0 ₇ , Na ₂ Cr ₂ 0 ₇ ), le dioxyde de manganèse activé, (Mn0 ₂ ) l'iodyl-benzène (C ₆ H ₅ I02),

l'iodosylbenzène (C ₆ H ₅ IO), et

le tétracétate de plomb, (Pb(OAc) ₄ ),

des réactifs à base de chromâtes tels que le réactif de collins, le réactif de Jones ; Ag ₂ 0, des peroxides tels que dicumyl peroxides, hydrogénoperoxide de cumyl ; DMSO, DDQ (Dichlorodicyanoquinone), des peracides tels que chloroperbenzoic acid, autres perbenzoic acides ; réactif à iode hypervalents (Ph- I (OAc)2, ...), eau oxygénée, oxygène (air), eau de javel, oxydants supportés, procédés électrolytiques dans, par exemple, des solvants tels que l'acide acétique glacial, l'acétate d'éthyle, l'acétone, l'acétonitrile, la pyridine, des solvants chlorés tels que le chlorobenzène, dichlorométhane, des solvants aromatiques tels que le benzène, des alcanes linéaires ou cycliques, l'eau, le DMSO, le DMAP, des acides carboxyliques tels que l'acide acétique. On peut ainsi citer, par exemple :

o une réaction d'oxydation avec du bichromate de sodium monohydrate dans l'acide sulfurique 20 % pendant environ une heure à température ambiante, ou o une réaction d'oxydation avec environ 0,333 équivalent de dichromate de potassium et environ 1 ,333 équivalent d'acide sulfurique pour environ un équivalent de dérivé phénolique,

o une réaction d'oxydation avec une solution d'acide acétique contenant environ 0,5 équivalent de dichromate de potassium pour environ un équivalent de dérivé phénolique,

o une réaction d'oxydation conduite à chaud avec de 1 à 4 équivalents par exemple environ 1 ou 4 équivalents de Mn0 ₂ activé (par rapport à l'aminophénol engagé) dans du benzène, ou

o une réaction d'oxydation, qui s'opère en quelques dizaines de minutes, avec un large excès de Mn0 ₂ (environ 7 équivalents et plus) dans du dichlorométhane ou de l'acétonitrile à température ambiante,

o une réaction d'oxydation avec de l'iodyl-benzène (C ₆ H ₅ I0 ₂ ), dont la réactivité est accrue par catalyse avec un acide de Lewis (par exemple : acétylacétonate de vanadyle), au reflux du benzène ou du toluène pendant environ quatre heures. L'iodyl-benzène n'est pas commercialisé, il faut au préalable en effectuer la synthèse à partir d'iodobenzène. Plusieurs procédés de synthèses sont décrits utilisant principalement l'hypochlorite de sodium dans l'acide acétique.

o une réaction d'oxydation en présence de environ 2,5 équivalents d'iodosylbenzène (C ₆ H ₅ IO) dans du méthanol sur tamis moléculaire (4 Â) pendant environ une heure d'agitation à environ 0°C.

Schéma 2

(I)

Les bichromates de potassium ou de sodium sont des réactifs d'usage moins chers que le tétracétate de plomb et moins toxiques.

La réaction d'oxydation qui parait la plus avantageuse est obtenue avec Mn0 ₂ dans l'acide acétique. Dès le début, la réaction est totale avec cet oxydant. En outre, la faible toxicité Mn0 ₂ , comparée à celle de Pb(OAc) ₄ , est moindre.

Avantageusement, la réaction d'oxydation du dérivé phénolique (V) en dérivé p- quinone (VI) est menée avec du K ₂ Cr ₂ 0 ₇ ou du Mn0 ₂ comme oxydant dans de l'acide acétique. Puis, a lieu une réaction de couplage dudit dérivé Quinonimine (VI) avec un dérivé dicarbonylé (VII), en présence d'une base par exemple une base forte telle que par exemple un alcoolate. Cette réaction peut avoir lieu par exemple dans un solvant aprotique tel que du DMF ou du dioxane à température ambiante. Le dérivé dicarbonylé (VIII) est ensuite engagé dans une réaction de cyclisation pour donner un dérivé benzodihydrofurane (IX) qui par déshydratation va ensuite conduire au dérivé aromatique benzofurane (II). Cette réaction peut avoir lieu par exemple dans un solvant aprotique tel que du DMF ou du dioxane. La cyclisation/déshydratation peut avoir lieu en milieu acide fort, par exemple en utilisant de l'acide chlorhydrique à chaud pendant 3 heures.

Les groupements G1 , G2 et/ou G3 des composés (V), (VII), (VIII), (IX) et (II) du schéma 3 ci-dessus sont tels que définis pour le cétobenzofurane de formule (I) conforme à l'invention.

Le dérivé cétobenzofurane (I) est obtenu ensuite à partir dudit dérivé intermédiaire aromatique benzofurane (II) via soit une voie A d'acylation de friedel et Crafts ou via soit une voie B de réarrangement de Fries

Selon un mode de réalisation, la première partie de la synthèse selon l'invention, telle que représentée sur le schéma 3 ci-dessous, consiste en la synthèse d'un intermédiaire (7). Ledit intermédiaire est l'ester de sulfonamido-benzofurane de formule (7) suivante :

(7)

dans lequel Rc et G1 sont tels que définis plus haut et Ri représente un atome d'hydrogène, un alkyle ou un aryle, avantageusement il s'agit d'un méthyle, d'un éthyle ou d'un phényle. Cet intermédiaire (7) peut donc être obtenu à l'issue des étapes successives suivantes, représentée sur le schéma 3 :

• Sulfonylation du p-aminophénol de formule (1 ) ;

• Oxydation du p-aminosulfonylphénol (2) obtenu à l'étape précédente en p-quinone sulfonimide de formule (3), c'est à dire un composé de formule (VI) pour laquelle G4 représente =N-S0 ₂ - c ;

• Couplage de ladite p-quinone sulfonimide de formule (3) avec un beta-cétoester de formule (4), c'est à dire un composé de formule (VII) pour laquelle G2 représente - ORi ;

• Cyclisation du sulfonamido-cétoesterbenzofurane (5), c'est à dire un composé de formule (VIII) pour laquelle G2 représente -Ori et G3 représente -NH-S0 ₂ -Rc conduisant à la formation sulfonamido-hydroxybenzofurane (6), c'est à dire un composé de formule (IX) pour laquelle G2 représente -Ori et G3 représente -NH- S0 ₂ -Rc ; • Déshydratation/aromatisation du sulfonamido-hydroxybenzofurane (6) permettant la formation du noyau aromatique benzofuranique de l'ester de sulfonamido- benzofurane de formule (7).

Les groupements G1 et/ou Rc des composés (2), (3), (4), (5), (6) et (7) du schéma 3 ci-dessous sont tels que définis pour le cétobenzofurane de formule (I) selon l'invention et Ri est tel que défini pour le composé (7) ci-dessus.

La réaction de sulfonylation du p-aminophénol (1 ) en p-sulfonamidophénol (2) peut être réalisé à l'aide de RcS(0) ₂ CI, avec Rc tel que défini plus haut, en présence d'une base. Le document J.Am.Chem.Soc, 1951 , 73, 1 145-1 149 De R.Adams et J.H.Looker décrit des conditions opératoires permettant une telle sulfonylation et oxydation.

Dans le cas où Rc= -CH ₃ , il s'agit du p-méthanesulfonamidophénol obtenu à partir du p-aminophénol (1 ) mésylé par le chlorure de méthanesulfonyle en présence de base. Dans le cas où Rc= -C ₆ H ₅ il s'agit du p-benzènesulfonamidophénol obtenu à partir du p- aminophénol (1 ) sulfonylé par le chlorure de benzènesulfonyle en présence de base.

Le solvant de la réaction peut être choisi par exemple parmi le méthanol, l'éthanol, la pyridine, le diméthylformamide (abrégé DMF), le dichlorométhane, le chloroforme, chlorobenzène, dichloroéthane, le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, l'acétone, le tétrahydrofuranne (abrégé THF), le dioxane, la /V-méthyl- pyrrolidinone, avantageusement il est choisi parmi la pyridine, le méthanol, le DMF et la /V-méthyl-pyrrolidinone.

La base peut être choisie par exemple parmi la pyridine, la triéthylamine, les hydrogénocarbonates, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, la soude, l'ammoniaque, avantageusement le carbonate de potassium ou de sodium.

La réaction est de préférence menée à une température inférieure à la température ambiante.

Selon un mode de réalisation RcS(0) ₂ CI est le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de benzènesulfonyle.

Cette réaction de sulfonylation peut être réalisée avantageusement avec 1 équivalent de chlorure de méthanesulfonyle coulé entre 10°C et 15°C sur 2 équivalents de p-aminophénol mis en suspension dans un peu plus de 1 1 volumes de méthanol (volume en ml/poids en g de p-aminophénol). Le deuxième équivalent de p-aminophénol sert à capter l'acide formé, la fonction aminé jouant le rôle de base.

Elle peut également avoir lieu dans le méthanol en ajoutant un équivalent de chlorure de méthanesulfonyle et en neutralisant lentement jusqu'à pH = 6 par NaHC0 ₃ .

Le p-sulfonamidophénol (2) subit ensuite une réaction d'oxydation conduisant à la formation de p-quinone monoimide (3) : lorsque Rc= -CH ₃ , il s'agit de la p- méthanesulfonamidophénole et lorsque Rc= -C ₆ H ₅ , il s'agit de la p- benzènesulfonamidophénole.

Cette réaction d'oxydation peut être menée, par exemple, à l'aide :

(i) de tétracétate de plomb, avantageusement à l'aide de tétracétate de plomb dans l'acide acétique,

(ii) de bichromate de sodium ou de potassium (ou K ₂ Cr ₂ 0 ₇ ), avantageusement à l'aide de bichromate de sodium monohydraté dans l'acide sulfurique ou l'acide acétique,

(iii) de dioxyde de manganèse activé, avantageusement le Mn0 ₂ dans l'acide acétique glacial, l'acétate d'éthyle, l'acétone, l'acétonitrile, la pyridine, des solvants chlorés tels que le chlorobenzène, dichlorométhane, des solvants aromatiques tels que le benzène, des alcanes linéaires ou cycliques, l'eau, le DMSO, le DMAP, des acides carboxyliques tels que l'acide acétique,

ou

(iv) d'iodyl-benzène (C ₆ H ₅ I0 ₂ ) ou d'iodosylbenzène (C ₆ H ₅ IO), avantageusement d'iodyl-benzène (C ₆ H ₅ I0 ₂ ) en présence d'un acide de Lewis, tel que par exemple l'acétylacétonate de vanadyle, dans le benzène ou le toluène.

Selon un mode de réalisation, le bichromate de sodium ou de potassium, avantageusement K ₂ Cr ₂ 0 ₇ dans l'acide acétique, ou le dioxyde de manganèse activé sont utilisés.

Le p-quinone monoimide (3) subit ensuite une réaction de couplage avec :

> le cétoester de formule (4) avec G1 et Ri tels que définis plus haut; avantageusement il s'agit de l'acétoacétate d'éthyle ou du 3- oxoheptanoate de méthyle,

> avantageusement en présence d'une base.

On peut citer comme solvant adéquat à cette réaction de couplage le dioxane ou l'acétone.

On peut citer comme base adéquat les alcoolates tel que par exemple le méthanolate de sodium, le méthanolate de lithium, l'éthanolate de sodium et l'éthanolate de lithium.

Lorsque G1 = n-butyle et Ri= méthyle ou phényle on a alors comme cétoester (4), le 3- oxo-heptanoate de méthyle ou de phényle qui par réaction de couplage avec la p- méthanesulfonamidophénole donne directement la 2-n-butyl-5-méthanesulfonamido- benzofuran-3-carboxylate de méthyle ou de phényle.

En effet, l'aminophénol substitué résultant du précédent couplage, de formule (5) est ensuite cyclisé en milieu acide, avantageusement en présence d'acide chlorhydrique, d'acide phosphorique, d'acide sulfurique, d'acide méthanesulfonique, d'acide trifluoroacétique, d'anhydride acétique, conduisant après déshydratation et aromatisation à l'ester de sulfonamido-benzofurane (7).

La seconde partie de la synthèse peut se faire à partir de l'intermédiaire ester de sulfonamido-benzofurane (7) via deux voies possibles : la voie A comprenant une étape d'acylation de Friedel et Crafts ou la voie B comprenant une étape de réarrangement de Fries, représentées sur le schéma 4 ci-dessous conduisant toutes deux à la formation du cétobenzofurane (14) conforme à l'invention.

Schéma 4

VOIE A : Acylation de FRIEDEL ET CRAFTS

Selon un mode de réalisation, le procédé de synthèse selon l'invention est caractérisé en ce que le ester de sulfonamido-benzofurane de formule (7) est engagé dans une voie A dite de Friedel et Crafts telle que représentée ci-dessus dans le schéma 4 comprenant successivement une étape:

• de saponification de la fonction ester de l'ester de sulfonamido-benzofurane de formule (7) conduisant à la formation de l'acide de sulfonamido-benzofurane (8) ;

• de formation d'un halogénure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9), avantageusement le bromure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9') ou le chlorure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9") à partir dudit acide de sulfonamido-benzofurane (8); • d'acylation de Friedel et Crafts de l'étheraromatique (13) avec Rb, Ra et na tels que définis plus haut, par ledit halogénure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9), en particulier le bromure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9') ou le chlorure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9") conduisant à la formation dudit dérivé cétosulfonamido-benzofurane de formule (14) selon l'invention.

Dans le cas de la voie A, l'intermédiaire ester de sulfonamido-benzofurane (7) portant en position 3 une fonction ester est saponifié avec par exemple de la soude à 10% en poids, donnant l'acide sulfonamido-benzofurane de formule (8) ou son sel de sodium représenté sur le schéma 4. Cet acide sulfonamido-benzofurane de formule (8) est ensuite activé de manière à pouvoir être engagé avec l'intermédiaire étheraromatique (13) dans une réaction d'acylation de Friedel et Crafts. Cette activation consiste à transformer l'acide sulfonamido-benzofurane de formule (8) en halogénure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9), avantageusement le bromure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9') et le chlorure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9").

Selon un mode de réalisation, l'acide sulfonamido-benzofurane de formule (8) est transformé en chlorure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9") par réaction avec le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.

Selon un autre mode de réalisation, l'acide sulfonamido-benzofurane de formule (8) est transformé en bromure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9') par réaction avec le bromure de thionyle ou le bromure d'oxalyle.

Une autre possibilité est de faire la réaction de Friedel et Craft avec un composé de formule PhOR' (R'=Alkyl ou groupement partant). Dans ce cas à partir du composé de formule (9), on obtient un composé de formule (14) avec Rb = R' qui peut être un groupe méthyle par exemple. Si Rb=R'= H on obtient directement le composé de formule (12).

On peut avantageusement citer comme composé étheraromatique le phénol (Rb = H) (13) le /V,/V-diéthyl-N-(2-phénoxyéthyl)amine sous forme de base libre, sous forme de chlorhydrate ou tout autre sel de cette aminé, le /V,/V-di-nbuthyl-N-(2- phénoxypropyl)amine sous forme de base libre sous forme de chlorhydrate, ou tout autre sel de cette aminé , le phénol, les alkoxybenzene (anisole, ethoxybenzene, ROPh avec R résistant en milieu acide et labile en milieu basique...) L'étheraromatique (13) peut être obtenu en faisant réagir (i) le phénol avec (ii) un composé RbX dans lequel Rb est tel que défini plus haut et X est un groupement partant, avantageusement un halogène, mieux encore un chlorure ou un bromure, (iii) en présence d'une base, telle que par exemple de la soude puis en transformant l'étheraromatique (13) obtenu en sel, avantageusement en sel de chlorhydrate. Avantageusement, RbX est un halogénure d'amine tertiaire, encore plus avantageusement RbX est le CI-(CH ₂ )3N[(CH2)3CH ₃ ]2 ou le Br-(CH ₂ )3N[(CH2)3CH ₃ ]2.

Selon un mode de réalisation, le couplage du phénol a lieu avec la Λ/-(3- chloropropyl)-/V,/V-dibutylamine donnant le /V,/V-dibutyl-/V-(3-phénoxypropyl)amine.

Selon un mode de réalisation le /V,/V-dibutyl-/V-(3-phénoxypropyl)amine est salifié en chlorhydrate de /V,/V-dibutyl-/V-(3-phénoxypropyl)amine.

L'acylation de Friedel et Crafts du composé étheraromatique (13), sous forme de base libre ou de chlorhydrate, par l'halogénure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9) est catalysée par un acide de Lewis.

Comme acide de Lewis, on peut citer par exemple SnCI ₄ , AICI ₃ , FeCI ₃ , TiCI ₄ , BF ₃ , Tf ₂ 0 (Anhydride triflique)

Selon un mode de réalisation, la réaction d'acylation de Friedel et Crafts du composé étheraromatique (13) sous forme de base libre a lieu en présence de SnCI ₄ comme acide de Lewis.

Selon un autre mode de réalisation, la réaction d'acylation de Friedel et Crafts du composé étheraromatique (13) sous forme de chlorhydrate a lieu en présence de AICI ₃ comme acide de Lewis. La réaction d'acylation de Friedel et Crafts peut être menée dans un solvant de type dichlorométhane, chlorobenzène , nitrobenzène, toluène, xylène.

Cette réaction conduit à l'obtention du cétosulfonamido-benzofurane (14), avantageusement ledit cétosulfonamido-benzofurane sous forme de base libre dans lequel Rc= -CH ₃ , G1 = -nBu, Ra=H, na=4 et Rb= -C ₃ H ₆ N(Bu) ₂ , encore plus avantageusement le cétosulfonamido-benzofurane sous forme de chlorhydrate dans lequel Rc= -CH ₃ , G1 = -nBu, Ra=H, na=4 et Rb= -C ₃ H ₆ N ⁺ (Bu) _2.

La réaction d'acylation de Friedel et Crafts présente l'avantage de désactiver le noyau aromatique engagé dans cette réaction, empêchant ainsi les acylations multiples.

Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux et représenté sur le schéma 5 ci-dessous, l'acylation de Friedel et Crafts a lieu avec (i) l'halogénure d'acyle sulfonamido-benzofurane de formule (9d), en particulier le bromure d'acyle sulfonamido- benzofurane de formule (9d) avec halogène = Br ou le chlorure d'acyle sulfonamido- benzofurane de formule (9d) avec halogène = Cl, et (ii) avec le chlorhydrate de N, N- dibutyl-N-(3-phénoxypropyl)amine de formule (16d) lui-même obtenu en faisant réagir le phénol (15) avec du N-(3-chloropropyl)-N,N-dibutylamine en présence de soude dans l'eau, ladite réaction d'acylation conduisant à la formation de la dronédarone de formule (D) selon l'invention, qui peut en fin de réaction de Friedel et Craft être isolée directement sous forme de chlorhydrate ou être isolée sous forme de base et peut ensuite être facilement transformé en sels pharmaceutiquement acceptables par addition à des acides organiques ou inorganiques tels que définis plus haut, en particulier en chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique 36% à une température inférieure à 50°C.

Schéma 5

Toutefois, la synthèse de dérivés cétosulfonamido-benzofurane de formule (I) selon l'invention et en particulier de dérivés cétosulfonamido-benzofurane de formule (14), comme la dronédarone de formule (D), peut également se faire par un réarrangement de Fries selon la voie B décrite ci-dessous.

VOIE B : Réarranqement de Fries

Selon un mode de réalisation, le procédé de synthèse selon l'invention est caractérisé en ce que l'ester de sulfonamido-benzofurane de formule (5) est engagé dans une voie B dite de Fries telle que représentée dans le schéma 4 ci-dessus comprenant successivement une étape:

• De réarrangement de Fries de l'ester de sulfonamido-benzofurane de formule (7) pour lequel Ri est un groupement phényle, éventuellement substitué en position ortho et/ou méta mais jamais en position para, par un groupement Ra choisi parmi les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle, en cétosulfonamido-benzofurane de formule (12) ;

• De couplage du cétosulfonamido-benzofurane de formule (12) avec un composé RbX tel que défini plus haut, avantageusement un aminohalogénure RbX conduisant au dérivé cétosulfonamido-benzofurane de formule (14).

Schéma 6

(12d)

Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux et représenté sur le schéma 6 ci-dessus, la réaction de Fries a lieu avec l'intermédiaire de formule (7d) pour laquelle G1 représente un groupe nButyle conduisant à la formation du composé (12d) qui après substitution nucléophile avec CI(CH ₂ )3N(Bu) ₂ aboutit à la formation de la dronédarone de formule (D). La dronédarone peut ensuite être facilement transformée en sels pharmaceutiquement acceptables par addition à des acides organiques ou inorganiques tels que définis plus haut, en particulier des sels de chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique chlorhydrique 36% à une température inférieure à 50°C

La réaction de Fries peut avoir lieu par exemple dans un solvant tel que le chlorobenzène avec 4 équivalents de chlorure d'aluminium AICI ₃ à une température d'environ 90-95°C pendant 13 à 17 heures.

Le procédé selon l'invention présente en particulier les avantages suivants

Synthèse convergente ;

Nombre d'étapes de synthèse limité ; Enchaînement possible de plusieurs étapes ne nécessitant pas l'isolement des produits obtenus ;

Réactions simples et technologiquement faciles à réaliser ;

Pas d'étape d'hydrogénation pour obtenir une fonction amino en position 5 du benzofurane ;

Matières premières et réactifs courants, facilement accessibles et peu onéreux.

L'invention va maintenant être décrite plus en détail. EXEMPLES :

Les modes opératoires et exemples suivants décrivent la préparation d'intermédiaire de la Dronédarone. Ces modes opératoires et exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.

Dans les modes opératoires et exemples ci-dessous :

- Les spectres de RMN (résonnance magnétique nucléaire) sont réalisés sur un spectromètre à transformée de Fourier (BRUKER), à 300 MHz (protons échangeables non enregistrés) ;

- s = singulet,

- d = doublet,

- m = multiplet,

- br = signal large (broad signal)

- 1 = triplet,

- q = quadruplet

- DMSO-d ₆ = diméthylsulfoxyde deutéré

- CDCI ₃ = chloroforme deutéré ;

Les mélanges de solvants sont quantifiés en rapports volumétriques ;

Les spectres RMN et spectres de masse confirment les structures des composés obtenus selon les exemples ci-dessous.

- Temps de rétention par analyse HPLC sont en minutes

Les conditions d'HPLC sont les suivantes :

- Colonne : Xterra RP18 3.5μηΊ, 100mm ^* 4.6mm.

- Phase mobile :

A - Tampon KH2P04 0.01 M

B - Acétonitrile

- Débit : 1 ,0ml/ min.

- Gradient :

Temps (min) % de A % de B 0 80 20

15 25 75

25 25 75

27 80 20

37 80 20

- Détecteur : UV à 226 nm

- Injection : 10μΙ de produit dans Dioxane/H20 (95/5)

- Rétention :

Temps de rétention Produits

2.6 min p-méthanesulfonamidophénol

3.4 min p-quinone monométhanesulfonimide

10.6 min dronedarone HCI

11.3 min 2-butyl-5-(methanesulfonamido)benzofuran-3-carbonyl chloride Dans les exemples qui suivent, on utilise les abréviations suivantes :

H : heure

min : minute

Eq : équivalent

DMF : N,N-diméthylformamide

MTBE : méthyltertbutyléther

PCE : dichloroéthane

PCM : dichlorométhane

PMSO : diméthylsufoxyde

TA : température ambiante (entre 20 et 25°C)

Pf_: Point de fusion

Rdt : rendement

HCI : acide chlorhydrique

Litt. : littérature notamment R. Adams et J. H. Looker, J. Am. Chem. Soc, 1951 , 73, 1 145- 9

Rendement massique = Masse obtenue / Masse attendue

Pans les schémas généraux de synthèse qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes décrites ou connues de l'homme du métier. EXEMPLE 1 :

Synthèse du p-méthanesulfonamidophénol (ou N-(4- hydroxyphenyl)methanesulfonamide) s éthode I

Dissoudre 5,4 g (49,5 mmoles) de p-aminophénol dans 40 ml de pyridine anhydre et couler en 15 minutes à 20°C sous balayage d'azote, 5,7 g (1 équivalent) de chlorure de methanesulfonyle dilué dans 12 ml de pyridine. Agiter 3 jours à 20°C puis couler le milieu réactionnel sur 1 ,5 litre d'eau contenant une quantité suffisante d'acide chlorhydrique (67 g d'HCI 36%) pour neutraliser la pyridine et se retrouver à pH≤ 1 ,5. Décanter et extraire 2 fois la phase aqueuse avec 250 ml d'acétate d'éthyle. Réunir les phases organiques et laver avec 2 fois 250 ml d'eau puis concentrer sous vide. Recristalliser le résidu dans 40 ml d'acétate d'éthyle. Filtrer à 0°C et laver les cristaux avec 15 ml d'acétate d'éthyle. 2,14 g de p-méthanesulfonamidophénol brut sont obtenus. Rendement massique : 23 % en poids

Pf_:156,5°C (litt l 54,5-155,5°C)

RMN ¹ H (DMSO) δ 3,08 (s, 3H, CH ₃ S), 6,74 (d, 2 H, CH _arom ), 7,02 (d, 2H, CH _arom ), 9,26 (s large, 2H, OH et NH) ; RMN ¹³ C (DMSO) δ 38,3 (1-CH ₃ ), 1 15,5, 124,0 (4-CH _arom ), 129,0

(1 -Carom-N), 154,8 (1-C arom O).

Synthèse du p-méthanesulfonamidophénol (ou N-(4- hydroxyphenyl)methanesulfonamide) selon une méthode II

Dissoudre 10 g (91 ,6 mmoles) de p-aminophénol dans 250 ml de méthanol additionné de 0,5 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. Agiter fortement et couler entre 20 et 23°C en 10 minutes 10,6 g (1 Eq) de chlorure de méthanesulfonyle. Maintenir 1 H à 20- 23°C puis neutraliser très lentement (2 H) jusqu'à pH = 5,5-6 par ajout d'hydrogénocarbonate de sodium (8,2 g total). Maintenir 30 minutes puis acidifier avec 5 ml d'acide chlorhydrique 36 %. Eliminer les sels formés par filtration et concentrer sous vide le milieu réactionnel jusqu'à un volume résiduel de 35 ml. Ajouter alors 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N et concentrer de nouveau jusqu'à un volume résiduel de 95 ml afin d'éliminer le méthanol résiduel. Recueillir par filtration le produit précipité (13,3 g, 75,6 %) et extraire les eaux mères de filtration avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Concentré à sec, l'acétate d'éthyle donne 1 ,9 g supplémentaire (1 1 ,6 %).

Rendement total : 87,2 % en poids.

Pf_:157,1 ⁰ C (litt 154,5-155,5°C).

Exemple 2 : Synthèse du p-benzènesulfonamidophénol (ou N-(4- hydroxyphenyl)benzenesulfonamide)

A partir de 10,9 g (0,1 mole) de p-aminophénol dans 40 ml de pyridine anhydre et 18 g (1 équivalent) de chlorure de benzènesulfonyle, suivre la même procédure que ci-dessus (exemple 1 ). 14,8 g de p-benzènesulfonamidophénol sont obtenus.

Rendement massique : 59,4 % en poids

Pf 156°C (litt 154,5-155,5°C)

RMN ¹ H (DMSO) δ 6,6 (d, 2 H _arom ), 6,8 (d, 2 H _arom ), 7,5 (m, 5 H _arom ), 9,3 et 9,7 (2 s larges, OH et NH); RMN ¹³ C (DMSO) δ 1 15,4, 124,0, 126,6, 128,9, 132,9 (9-CH _arom ), 128,3 (1- ^arom N), 139,5 (1-C arom S), 154,8 (1 -C arom O).

Exemple 3 :

Synthèse de la p-quinone monométhanesulfonimide ou N-(4-oxocyclohexa-2,5- dien-1 -ylidene)methanesulfonamide) par Oxydation du p- méthanesulfonamidophénol par K ₂ Cr ₂ 0 ₇

Agiter pendant une heure à 20°C, 0,8 g (2,72 mmoles) de K ₂ Cr ₂ 0 ₇ dans 20 ml d'acide acétique. La dissolution reste partielle. Ajouter 1 g (5,34 mmoles) de p- méthanesulfonamidophénol et agiter pendant 2 H 30 min à 20°C. Puis ajouter 40 ml d'eau et rapidement extraire le milieu réactionnel par 3 fois 25 ml de dichlorométhane.

Réunir les phases organiques et les laver avec 25 ml d'eau. La concentration à sec permet d'obtenir 0,85 g de produit.

Rendement massique : 86 % en poids.

RMN ¹ H (DMSO) δ 3,41 (s, 3 H), 6,83 (m, 2 H, CH _arom ), 7,17 (m, 1 H, CH _arom ), 7,84 (m, 1 H,

CH _arom ) ; RMN ¹³ C (DMSO) δ 42,5 (1 -CH ₃ ), 129,5, 135,6, 136,0, 139,9 (4-CH), 164,2 (1-

C=N), 186,0 (1 -C=0).

• Synthèse de la p-quinone monométhanesulfonimide par Oxydation du p- méthanesulfonamidophénol par M

Agiter à 25 ± 5°C le mélange contenant 20 g (0,107 mole) de p- méthanesulfonamidophénol, 44 g (4 Eq) de Mn0 ₂ activé 85 % et 300 ml (15 vol) d'acide acétique pendant 45 min puis filtrer et laver l'insoluble avec 2 fois 150 ml d'acide acétique. Réunir les eaux mères de filtration et les eaux de lavages et concentrer sous vide. Reprendre le résidu avec 300 ml de dichlorométhane. Eliminer par filtration la partie non dissoute et laver avec 100 ml de dichlorométhane. La concentration sous vide des phases dichlorométhaniques donne 13,6 g de p-quinone monométhanesulfonimide.

Rendement massique : 68,7 %.

Point de fusion en accord avec la littérature (134°C).

Temps de rétention par analyse HPLC identique à la p-quinone monométhanesulfonimide obtenue par la méthode de R. Adams et coll.

OU

Agiter à 25 ± 5°C le mélange contenant 30 g (0,160 mole) de p- méthanesulfonamidophénol, 18 g (1 .1 Eq) de Mn0 ₂ activé 85 % et 450 ml (15 vol) d'acide acétique pendant 1 H puis filtrer et laver l'insoluble avec 4 fois 200 ml d'acide acétique. Réunir les eaux mères de filtration et les eaux de lavages et concentrer sous vide. Reprendre le résidu avec le mélange 600 ml de dichlorométhane et 250 ml d'eau. Décanter, conserver la phase organique et réextraire la phase aqueuse avec dichlorométhane 150 ml. Concentrer sous vide les phases dichlorométhaniques réunies, reprendre le solide obtenu avec éthanol 250 ml. Filtrer et sécher sous vide. Sont obtenus 27,06 g de p-quinone monométhanesulfonimide.

Rendement massique : 91.5 %.

Point de fusion en accord avec la littérature (134°C).

Temps de rétention par analyse HPLC identique à la p-quinone monométhanesulfonimide obtenue par la méthode de R. Adams et coll.

Exemple 4 : Synthèse de ethyl 2-[5-(benzenesulfonamido)-2-hydroxy-phenyl]-3- butanoate

Agiter à 20 ± 3°C pendant 5 min le mélange contenant 1 g (3,7 mmoles) de p- quinone monobenzènesulfonimide et de 0,55 g (1 ,1 Eq) d'acétoacétate d'éthyle dans 20 ml de 1 ,4-dioxane puis ajouter 30 mg de méthylate de sodium (poudre). Maintenir sous agitation à 20°C pendant 30 min puis filtrer et concentrer sous vide le milieu réactionnel pour éliminer la moitié du solvant et ajouter 130 ml de méthylcyclohexane par portions de 30 à 50 ml alternées par une distillation afin d'éliminer le dioxane par azéotropie. Reprendre l'huile formée par 100 ml d'éthanol et concentrer jusqu'à un volume résiduel de 10 ml. Refroidir à 0°C pendant une heure, filtrer et laver les cristaux avec 2 fois 3 ml d'éthanol à 0°C. 0,5 g de produit brut sont obtenus.

Rendement massique : 35,6 % en poids

RMN ¹ H (DMSO) δ 1 ,15 (t, 3H, CH ₃ ), 1 ,96 (s, 3H, CH ₃ ), 4,09 (q, 2H, CH ₂ ), 4,98 (s, 1 H, CH), 6,73 (d, 1 H, CH _arom ), 6,74 (d, 1 H, CH _arom ), 6,87 (dd, 1 H, CH _arom ), 7,41 à 7,61 (m, 5 H, CH _arom ), 9,77, 9,82 (2 s larges, 2 H, NH et OH) ; RMN ¹³ C (DMSO) δ 13,8 (1-CH ₃ ), 28,6 (1 -CH ₃ ), 57,8 (1-CH), 60,8 (1 -CH ₂ ), 1 15,4, 123,7, 123,8 (3-CH _arom ), 120,2, 128,5, 139,2, 152,4 (4-C _arom ), 126,5, 128,9, 132,5 (5-CH _arom ), 168,3, 201 ,8 (2-C=0). Exemple 5 : Synthèse du 5-benzènesulfonamido-2-méthyl-benzofuran-3- carboxylate d'éthyle (ou ethyl 5-(benzenesulfonamido)-2-methyl-benzofuran-3- carboxylate)

Agiter 0,25 g du produit précédemment obtenu dans 12,5 ml d'acide chlorhydrique à 20% pendant 3 heures au reflux puis filtrer à 0°C et laver avec 4 ml d'eau glacée. 0,24 g de 5- benzènesulfonamido-2-méthyl-benzofuran-3-carboxylate d'éthyle brut sont obtenus.

Rendement massique : 100%

RMN ¹ H (DMSO) δ 1 ,34 (t, 3H, CH ₃ ), 2,66 (s, 3H, CH ₃ ), 4,29 (q, 2H, CH ₂ ), 7,04 (dd, 1 H, CH _arom ), 7,46 (d, 1 H, CH _arom ), 7,64 (d, 1 H, CH _arom ), 7,48 à 7,61 et 7,70 à 7,76 (m, 5 H, CH _arom ), 10,3 (s, 1 H, NH) ; RMN ¹³ C (DMSO) δ 14,0 (2-CH ₃ ), 60,0 (1 -CH ₂ ), 1 1 1 ,3, 1 13,5, 1 18,4 (3-CH _arom ), 108,1 , 125,9, 133,8, 139,2, 150,0 (5-C _arom ), 126,6, 129,1 , 132,7 (5- CH _arom ).

Exemple 6 : Synthèse de ethyl 2-[2-hydroxy-5-(methanesulfonamido)phenyl]-3- butanoate

Opérer de la même manière que précédemment dans l'exemple 4 avec 1 g (5 mmoles) de p-quinone monométhanesulfonimide, obtenu à partir de 1 ,75 g de p- méthanesulfonamidophénol substitué sous forme d'huile.

RMN ¹ H (DMSO) δ 1 ,18 (t, 3H, CH ₃ ), 2,13 (s, 3H, CH ₃ ), 2,84 (s, 3H, CH ₃ S), 4,12 (q, 2H, CH ₂ ), 5,10 (s, 1 H, CH), 6,84 (d, 1 H, CH _arom ), 6,97 (d, 1 H, CH _arom ), 7,03 (dd, 1 H, CH _arom ) , 9,77, 9,82 (2 s larges, 2 H, NH et OH) ; RMN ¹³ C (DMSO) δ 13,8 (1-CH ₃ ), 28,9 (1-CH ₃ ), 38,2 (1 -CH ₃ ), 58,0 (1-CH), 60,8 (1 -CH ₂ ), 1 15,5, 123,4, 123,8 (3-CH _arom ), 120,4, 129,2, 152,4 (3-C _arom ), 154,8 (1 -C _arom -0), 168,4, 201 ,9 (2-C=0).

Exemple 7 : Synthèse de l'acide 5-méthanesulfonamido-2-méthyl-benzofuran-3- carboxylique (ou 5-(methanesulfonamido)-2-methyl-benzofuran-3-carboxylic acid)

1 g de du produit obtenu à l'exemple 6 est cyclisé dans 40 ml d'acétone et 25 ml d'HCI à 36 %. Chauffer le tout au reflux pendant 12 heures puis concentrer sous vide et reprendre le résidu par 10 ml de soude à 10% et agiter à 30°C pendant 1 heure (saponification de la partie ester). La phase aqueuse est extraite par 10 ml de DCM puis acidifiée jusqu'à pH < 4 par une solution d'HCI à 36 %. Le précipité est filtré. 0,64 g d'acide 5-méthanesulfonamido-2-méthyl-benzofuran-3-carboxylique brut sont obtenus. Rendement massique : 74,4 %

RMN ¹ H (DMSO) 5 2,70 (s, 3H, CH ₃ ), 2,91 (s, 3H, CH ₃ S), 7,21 (dd, 1 H, CH _arom ), 7,55 (d, 1 H, CH _arom ), 7,81 (d, 1 H, CH _arom ), 13,04 (s, 1 H, NH) ; RMN ¹³ C (DMSO) δ 14,1 (1 -CH ₃ ), 38,5 (1 -CH ₃ ) , 1 1 1 ,2, 1 13,7, 1 18,5 (3-CH _arom ), 108,9, 126,7, 134,4, 150,1 (4-C _arom ), 164,0, 164,7 (2-C). Exemple 8 : Synthèse de methyl 2-[2-hydroxy-5-(methanesulfonamido)phenyl]-3- oxo-heptanoate

Agiter à 20 °C ± 3°C le mélange contenant 2 g (10,8 mmoles) de p-quinone monométhanesulfonimide et 1 ,88 g (1 ,1 Eq) de 3-oxoheptanoate de méthyle dans 50 ml de 1 ,4-dioxane puis ajouter 50 mg de méthylate de sodium (poudre) et maintenir sous agitation pendant 30 min. Filtrer le milieu réactionnel et reprendre le résidu par 40 ml d'acétone.

RMN ¹ H (DMSO) δ 0,79 (t, 3H, CH ₃ ), 1 ,18 (m, 2H, CH ₂ ), 1 ,42 (quintuplet, 2H, CH ₂ ), 2,49 (m, 2H, CH ₂ ), 2,84 (s, 3H, CH ₃ ), 3,65 (s, 3H, CH ₃ ), 5,16 (s, 3H, CH ₃ ), 6,83 (d, 1 H, CH _arom ), 6,97 (d, 1 H, CH _arom ), 7,03 (dd, 1 H, CH _arom ), 9,22, 9,85 (2 s larges, 2 H, NH et OH) ; RMN ¹³ C (DMSO) δ 13,5 (1 -CH ₃ ), 21 ,3 (1-CH ₂ ), 25,1 (1 -CH ₂ ), 38,2 (1 -CH ₃ ), 40,6 (1 -CH ₂ ), 52,1 (1 -CH et 1-CH ₃ 0), 1 15,5, 123,4, 123,9 (3-CH _arom ), 120,2, 128,8, 152,3 (3-C _arom ), 168,9, 204,0 (2-CO).

Exemple 9 :

Synthèse de l'acide 2-butyl-5-méthanesulfonamido-benzofuran-3-carboxylique (ou 2-butyl-5-(methanesulfonamido)benzofuran-3-carboxylic acid) selon une méthode I

Ajouter à 20 ml de la solution à base d'acétone obtenu à l'issu de l'exemple 8, 70 I d'acétone et 57,5 ml d'acide chlorhydrique à 36%. Porter à reflux ce mélange pendant 5 heures puis concentrer sous vide. Le résidu est agité pendant une heure en présence de 220 ml d'une solution de soude à 10% (pH = 13-14) puis extrait par 3 fois avec 10 ml de DCM et pour finir précipité par une solution d'HCI à 36 %. 1 ,1 g d'acide 2-butyl-5- méthanesulfonamido-benzofuran-3-carboxylique brut sont obtenus.

Rendement : 66,4 % en poids

RMN ¹ H (DMSO) δ 0,90 (t, 3H, CH ₃ ), 1 ,33 (sextuplet, 2H, CH ₂ ), 1 ,69 (quintuplet, 2H, CH ₂ ), 2,91 (s, 3H, CH ₃ ), 3,15 (t, 2H, CH ₂ ), 7,56 (d, 1 H, CH _arom ), 7,21 (dd, 1 H, CH _arom ), 7,83 (d, 1 H, CH _arom ), 9,61 (s, 1 H, NH) ; RMN ¹³ C (DMSO) δ 13,4 (1-CH ₃ ), 21 ,6 (1-CH ₂ ), 26,9 (1-CH ₂ ), 29,3 (1-CH ₂ ), 38,5 (1-CH ₃ ), 1 15,5, 123,4, 123,9 (3-CH _arom ), 108,7, 126,7, 134,3, 150,2 (4-C _arom ), 164,6, 167,4 (1 -C-O et 1-C=0).

Synthèse de l'acide 2-butyl-5-méthanesulfonamido-benzofuran-3-carboxylique (ou 2-butyl-5-(methanesulfonamido)benzofuran-3-carboxylic acid) selon une méthode II

Effectuer le couplage dans les mêmes conditions que précédemment (exemple 8) et après filtration du milieu réactionnel rester dans le dioxane pour effectuer la cyclisation. Ajouter dans les mêmes proportions l'acide chlorhydrique et maintenir 1 H 30, à une température de 50 °C. Concentrer sous vide et reprendre le résidu avec NaOH 10%, agiter à 25°C pendant 21 H puis précipiter le produit par ajout d'HCI à 36 %. 1 ,5 g d'acide 2-butyl-5-méthanesulfonamido-benzofuran-3-carboxylique brut sont obtenus.

Rendement massique : 89,2 % en poids.

Exemple 10: Synthèse du 2-butyl-5-(methanesulfonamido)benzofuran-3-carbonyl chloride

7 g (22,48 mmoles) de l'acide 2-butyl-5-méthanesulfonamido-benzofuran-3-carboxyliq sont dissous dans 50 g de chlorure de thionyle et agités 3 heures à 20-25°C puis 30 minutes à reflux (79°C). Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite et le résidu (8,8 g) est repris par 46,2 g de DCE anhydre (masse totale 55 g).

Préparation de l'échantillon

Prélever sous agitation 2 gouttes de milieu réactionnel et diluer avec 1 .5 ml de MeOH + 0.5 ml CH ₃ CN

- Colonne : Xterra RP18 3.5μηΊ, 100mm ^* 4.6mm.

- Phase mobile :

A - Tampon KH ₂ P0 ₄ 0.01 M

B - Acétonitrile

- Débit : 1 ,0ml/ min.

- Gradient :

Temps (min) % de A % de B

0 80 20

15 25 75

25 25 75

27 80 20

37 80 20

- Détecteur : UV à 226 nm

- Injection : 10μΙ de produit dans Dioxane/H ₂ 0 (95/5)

- Rétention :

Temps de rétention Produits

2.6 min p-méthanesulfonamidophénol

3.4 min p-quinone monométhanesulfonimide

10.6 min dronedarone hydrochloride

1 1 .3 min 2-butyl-5-(methanesulfonamido)benzofuran-3-carbonyl chloride

EXEMPLE 11 : Synthèse du chlorhydrate de N,N-diéthyl-N-(phénoxyéthyl)amine N,N-diethyl-2-phenoxy-ethanamine

Sur un mélange contenant 50 g (0,531 mole) de phénol et 46,3 g (1 ,158 mole ; 2,2 Eq) de NaOH dans 270 ml d'eau, couler lentement (pendant 55 min environ) une solution de 108,5 g (0,630 mole; 1 ,2 Eq) de chlorhydrate de /V-(2-chloroéthyl)-/V,/V-diéthylamine dans 65 ml d'eau. Agiter pendant 3H30 min à 20°C, puis 45 min à 55°C. Décanter et laver l'huile surnageante diluée dans 100 ml de DCE avec (i) 100 ml de soude 2,5 %o puis (ii) avec 100ml de soude 5 %. Sécher sur sulfate de sodium puis concentrer. 81 ,4 g de /V,/V-diéthyl-/V-(phénoxyéthyl)amine brut sont obtenus.

Rendement massique : 79,3 % en poids

RMN ¹ H (DMSO) δ 1 ,08 (t, 6H, 2-CH ₃ ), 2,64 (q, 4 H, 2-CH ₂ ), 2,88 (t, 2 H, CH ₂ -N), 4,05 (t, 2 H, CH ₂ -0), 6,92 (m, 3 H, CH _arom ), 7,27 (m, 2 H, CH _arom ) ; RMN ¹³ C (DMSO) δ 12,0 (2- CH ₃ ), 47,9 (2-CH ₂ -N), 51 ,8 (1 -CH ₂ ), 66,5 (1 -CH ₂ -0), 1 14,6, 120,7, 129,4 (5-CH _arom ), 158,9 (1 -C _arom -0).

Le chlorhydrate de /V,/V-diéthyl-/V-(phénoxyéthyl)amine est formé en dissolvant 35 g (0,181 mole) de r/V,/V-diéthyl-/V-(phénoxyéthyl)amine précédente dans 450 ml de MTBE anhydre, puis en faisant barboter 7 g (0,181 mole) d'acide chlorhydrique gazeux dans le milieu. Le précipité formé est isolé par filtration et séché en étuve ventilée à 55°C pendant 3 H et conduit à 40 g de chlorhydrate de /V,/V-diéthyl-/V-(phénoxyéthyl)amine.

EXEMPLE 12: Synthèse du chlorhydrate de chlorhydrate de N,N-dibutyl-N-(3- phénoxypropyl)amine (ou dibut l(3-phenoxypropyl)ammonium chloride)

Procéder de la même manière que précédemment (exemple 13) à partir de 138 g (1 ,466 mole ; 1 ,15 Eq) de phénol, 109,5 g (2,738 mole ; 2,15 Eq) de NaOH, 530 ml d'eau distillée, 308,9 g (1 ,275 mole ; 1 Eq) de chlorhydrate de /V-(3-chloropropyl)-/V,/V- dibutylamine. Porter le mélange au reflux pendant 16 H. Décanter l'huile formée et laver avec 500 ml d'eau puis diluer avec 500 ml de MTBE et laver avec 500 ml d'HCI à 2 %o. La phase de MTBE est concentrée sous vide et l'huile est séchée par distillation azéotropique avec du DCM. 307,1 g de dérivé /V,/V-dibutyl-/V-(3-phénoxypropyl)amine brut sont obtenus.

Rendement massique : 91 ,4 % en poids.

Agiter 297,3 g (1 ,13 mole) de la /V,/V-dibutyl-/V-(3-phénoxypropyl)amine précédemment isolée dans 600 ml de DCE et couler, à 20°C, 148,9 g (1 ,469 moles ; 1 ,3 Eq) d'HCI à 36 %. Agiter pendant 1 H à cette température et sécher par distillation azéotropique avec du DCE jusqu'à obtenir une teneur en eau≤ 0,01 % puis concentrer sous vide. 363,1 g de chlorhydrate de chlorhydrate de N,N-dibutyl-N-(3-phénoxypropyl)amine sont obtenus. Titre: 93,7 % (Rdt 100 %).

RMN ¹ H (DMSO) δ 0,93 (t, 6H, 2-CH ₃ ),1 ,36 (sextuplet, 4 H, 2-CH ₂ ), 1 ,77 (m, 4 H, 2-CH ₂ ), 2,33 (m, 2 H, CH ₂ ), 2,98 (m, 4 H, 2-CH ₂ -N),3,19 (m, 2 H, CH ₂ -N), 4,04 (t, 2 H, CH ₂ -0), 6,82, 6,93, 7,24 (m, 5 H, CH _arom ) ; RMN ¹³ C (DMSO) δ 13,6 (2-CH ₃ ), 20,2 (2-CH ₂ ), 23,8 (1 -CH ₂ ), 25,0 (2-CH ₂ ), 50,4 (1-CH ₂ -N), 52,5 (2-CH ₂ -N), 64,7 (1 -CH ₂ -0), 1 14,4, 121 ,4, 129,6, (5-CH arom ), 158,1 (1 -C arom O).

Exemple 13 : Synthèse de la Dronédarone Couplage par réaction de Friedel et Crafts du 2-butyl-5-méthanesulfonamido-benzofuran-3- chlorure d'acide avec le chlorhydrate de N,N-dibutyl-N-(3-phénoxypropyl)amine

Introduire sur la totalité (55 g) du milieu réactionnel précédent de l'Exemple 10, 7,34 g (22,5 mmoles) du chlorhydrate de /V,/V-dibutyl-/V-(3-phénoxypropyl)amine et 40 g de DCE. Le mélange est refroidi entre 0 et 5°C et 12 g (4 Eq) d'AICI ₃ sont additionnés. Agiter à 20-25°C pendant 4 heures puis hydrolyser le milieu réactionnel en le coulant sur 75 ml d'eau entre 0 et 5°C. La phase organique est lavée 2 fois avec 75 ml d'eau, filtrée, puis de nouveau lavée par 75 ml d'eau et concentrée sous pression réduite. 6,8 g de produit brut sont Obtenus.

Le produit brut est purifié par dissolution dans 50 ml de DCE et lavé par 40 ml de soude à 10% et 50 ml d'eau et pour finir le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur silice, éluant acétate d'éthyle(90v)/méthanol(10v). 2,2 g de Dronédarone sont obtenus à 94,6 % de pureté.

Rendement massique : 16,6 % en poids.

RMN ¹ H (DMSO) δ 0,83 (t, 3 H, CH ₃ ), 0,85 (t, 6 H, 2-CH ₃ ), 1 ,20 à 1 ,50 (massif, 6 H, 3- CH ₂ ), 1 ,69 (m, 2H, CH ₂ ), 1 ,90 (m, 2 H, CH ₂ ), 2,40 (m, 4 H, 2-CH ₂ -N), 2,57 (m, 2 H, CH ₂ - N), 2,80 (t, 2 H, CH ₂ ), 2,87 (s, 3 H, CH ₃ -S), 4,06 (t large, 2 H, CH ₂ -0), 6,92 (d, 2 H, CH _arom ), 7,25, 7,34, 7,39 (m, 3 H, CH _arom ), 7,78 (d, 2 H, CH _arom ), 12,19 (s, 1 H, NH) ; RMN ¹³ C (DMSO) δ 13,7 (1 -CH ₃ ), 14,1 (2-CH ₃ ), 20,7 (2-CH ₂ ), 26,9, 28,0 (2-CH ₂ ), 30,0 (1 -CH ₂ ), 29,2 (2-CH ₂ ), 38,9 (1 -CH ₃ -S), 53,9 (2-CH ₂ -N), 50,3 (1-CH ₂ -N), 66,6 (1-CH ₂ -0), 1 14,3, 131 ,7 (4-CH arom ), 1 1 1 ,7, 1 15,6, 120,2 (3-CH arom ), 1 16,8, 128,1 , 132,8 (3-C arom ), 131 ,3 (1 - Carom-N), 151 ,8, 163,3, 165,7 (3-C _arom -0), 190,4 (1 -CO). Exemple 14 : Synthèse du 2-butyl-5-méthanesulfonamido-benzofuran-3-carboxylate de phényle (ou phenyl 2-butyl-5-(methanesulfonamido)benzofuran-3-carboxylate)

Dans un réacteur de 250 ml contenant, sous forme de résidu solide, le chlorure d'acide de l'exemple 10, introduire successivement sous azote la solution suivante : 3,53 g de Phénol (1 ,2 Eq) et 50 ml de CH ₂ CI ₂ (anhydre), Le milieu se dissout progressivement. Rincer la coulée par 50 ml de CH ₂ CI ₂ (anhydre)..

Couler sur le milieu réactionnel à 30-35°C la solution suivante : 2,47 g de pyridine (1 Eq), 25 ml de dichlorométhane (anhydre) . Extraire le milieu réactionnel avec le mélange : 6,3 g d'HCI (36%) et 100 ml de H ₂ 0 (distillée). Agiter 15 min puis décanter. Laver en suite la phase organique avec : 50 ml d'H ₂ 0 et 30 g de NaOH 3% environ. Laver encore la phase organique avec : 50 ml d'H ₂ 0 puis concentrer et ajouter pour précipiter le produit : 100 ml de cyclohexane. Concentrer sous vide à 20 - 25°C pour éliminer progressivement le DCM . Filtrer le mélange. 14,4 g de résidu huileux sont Obtenus à purifier.

Titre calculé (si rendement 100% en tenant compte de la Pureté organique obtenu par HPLC) = 84 %

Même méthode analytique que pour l'exemple 10

Exemple 15 : Synthèse du N-[2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzofuran-5- yljmethanesulfonamide selon une réaction de Fries

Dans un quadricol de 100 ml introduire 4 g de 2-butyl-5-méthanesulfonamido- benzofurane-3-carboxylate de phényle et 40 ml de Chlorobenzene. Agiter jusqu'à dissolution totale, puis ajouter 4,1 g d'AICI ₃ (4 Equivalents) et chauffer à 95°C pendant 17 heures. Refroidir le milieu réactionnel à 20-25°C et le diluer avec : 40 ml de CH2CI2. Hydrolyser le mélange obtenu en le coulant sans dépasser 35°C sur 80 ml d'H ₂ 0. Agiter à 20-25°C jusqu'à disparition des gommes puis décanter. Laver une nouvelle fois la phase organique avec 80 ml d'H ₂ 0. Ajouter sur la phase organique 50 ml d'H ₂ 0 et ajuster le pH à 12.5 par ajout de : 2,3 g de NaOH (30%). Agiter à 20-25°C puis décanter Ramener la phase aqueuse à pH acide par ajout de 1 ,6 g d'HCI (36%), ajouter 40 ml de CH ₂ CI ₂ agiter puis décanter.

Après concentration de la phase organique 2.3 g de résidu solide sont obtenus et purifiés par chromatographie flash et donnent 1.09 g de /'intermédiaire désiré (Isomère para) Rendement massique = 27,3 %

Même méthode analytique que pour l'exemple 10.

REVENDICATIONS

1. Procédé de synthèse d'un dérivé cétobenzofurane, sous forme (i) de base, (ii) de sel d'addition à un acide, avantageusement la dronédarone ou son sel de chlorhydrate, ledit dérivé cétobenz I) suivante :

dans laquelle,

G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne;

G3 représente (i) un groupement -NHS0 ₂ c ou (ii) un groupement -NHRc, où

Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué;

G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle;

Ra représente un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle,

na est un indice égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4,

ledit procédé comprenant une réaction d'acylation de Friedel et Crafts, ladite réaction ayant lieu à partir d'un intermédiaire de formule (II)

(il)

dans laquelle les groupements G1 et G3 sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle le groupement G2 est choisi parmi les atomes d'halogène, le groupement -OH, les groupements alcoxy, aryloxy et -NRdRe avec Rd et Re étant identiques ou différents et étant choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'atome d'hydrogène, les