Verfahren zur Synthese von Organoelementverbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Organoelementverbindungen ausgehend von Organohalogenverbindungen, die Organoelementverbindungen selbst sowie die Verwendung der Organoelementverbindungen.

Im folgenden soll das grundlegende Prinzip der Erfindung anhand von Organo- zinkverbindungen erläutert werden. Die Erfindung soll jedoch nicht auf Organozink- verbindungen beschränkt sein, sondern läßt sich mit vielen weiteren Metallen oder Halbmetallen realisieren.

Organozinkverbindungen sind dank ihrer spezifischen Reaktivität und Toleranz zu vielen funktionellen Gruppen wichtige Ausgangs- oder Zwischenprodukte in der organischen Chemie. Die Herstellung von beispielsweise Organozinkbromiden direkt aus Aryl- und Alkylbromiden ist jedoch bisher durch den Einsatz des verhältnismäßig teuren und wenig stabilen Rieke-Zink oder durch eine Reaktionsdurchführung in reinem Dimethylacetamid (DMAC) als Lösungsmittel stark eingeschränkt.

Bei der Herstellung von Rieke-Zink wird Zinkchlorid mit Lithiumnaphthalin zu einem fein verteilten Zinkpulver reduziert. Dieses Zinkpulver ist aufgrund seiner großen Oberfläche hochreaktiv. Es lässt sich in eine Kohlenstoff-Halogen-Bindung insertieren. Aufgrund seiner hohen Reaktivität kann es jedoch auch mit anderen funktionellen Gruppen, die in einem Molekül vorliegen, reagieren und somit unerwünschte Nebenreaktionen und Nebenprodukte hervorrufen. Eine Isolierung der Organozinkverbindungen ist bisher nicht möglich.

Die Insertion von Magnesium in Kohlenstoff-Halogen-Bindungen ist als Grignard-Reaktion bekannt. Die Löslichkeit von Grignard- Verbindungen kann durch die Zugabe von Lithium- Ionen verbessert werden, wie es beispielsweise die EP 1 582 524 offenbart. In der EP 1 582 524 wird ein Verfahren zum Austausch eines organischen Rests an einem Magnesium-Ion bereitgestellt. ähnliche Verfahren zur Herstellung von Organoelementverbindungen liegen für andere Metalle oder Halbmetalle nicht vor.

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein vereinfachtes Verfahren für die Synthese von Organoelementverbindungen ausgehend von Organohalogenverbindungen

bereitzustellen. Des Weiteren ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neuartige Organoelementverbindungen als Reinstoff bzw. in Lösung bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Umsetzung der neuartigen Organoelementverbindungen sowie die Produkte der Umsetzung bereitzustellen.

Erfindungsgemäß werden diese Aufgaben durch die Merkmale der unabhängigen Ansprüche gelöst.

Wie die Erfinder der vorliegenden Erfindung kürzlich festgestellt haben, läßt sich eine Reaktion zwischen einem metallischen Element und Organohalogenverbindungen effizient in einer Lösung, die Lithiumionen enthält, durchführen. Funktionelle Gruppen, wie beispielsweise Ester oder Nitrile, werden bei diesem Verfahren toleriert. Das Verfahren ist damit auf eine Vielzahl von organischen Verbindungen anwendbar, die auch unterschiedliche funktionelle Gruppen tragen können.

Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R'-M'-A _d - zLiX (I)

durch Umsetzen einer Verbindung R ¹ -A (III) mit einem Element M ¹ in Gegenwart von LiX, wobei

R ¹ ein substituiertes oder unsubstituiertes C3-C24 Aryl oder C3-C24 Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome wie B, O, N, S, Se, P oder Si enthält, ein lineares oder verzweigtes, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C20 Alkyl, C2-C20 Alkenyl oder C2-C20 Alkinyl, oder ein substituiertes oder unsubstituiertes C3-C20 Cycloalkyl, oder ein Derivat davon, ist;

M ¹ ein Element ist, ausgewählt aus Mn, Cu, Zn, Sn, In, La, Ce, Nd, Y, Li, Sm, Na, K und Bi;

A ein Halogen, ausgewählt aus F, Cl, Br, I; ein Sulphonat (RSO ₃ -) oder ein Phosphonat (-OP(O)(OR) ₂ ) ist, wobei R wie R ¹ definiert ist; d O oder 1 ist; z > O ist; und

X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F; Cl; Br; CN; SCN; NCO; HaI ¹ Ok, wobei k = 3 oder 4 und HaI ¹ ausgewählt ist aus Cl, Br und I; NO ₃ ; BF ₄ ; PF ₆ ; H; ein Carboxylat

der allgemeinen Formel R ^X CO ₂ ; ein Disilazid der allgemeinen Formel (R ^x ₃ Si) ₂ N; ein Thiolat der allgemeinen Formel SR ^X ; ein Alkoholat der allgemeinen Formel OR ^X ; R ^X P(O)O ₂ ; oder SCOR ^X ; ein Amin der allgemeinen Formel R ^X NH; ein Dialkyl- oder Diarylamin der allgemeinen Formel R ^X ₂ N, wobei R ^x wie unten definiert ist oder R ^X ₂ N ein cyclisches Alkylamin darstellt; ein Phosphin der allgemeinen Formel PR ^X ₂ , wobei R ^x wie unten definiert ist oder PR ^X ₂ ein cyclisches Phosphin darstellt; O,SR ^X , wobei j = 2 oder 3 ist; oder NO _r , wobei r = 2 oder 3 ist; und deren Derivate; wobei R ^x ein substituiertes oder unsubstituiertes C ₄ -C ₂₄ Aryl oder ein C ₃ -C ₂₄ Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome wie B, O, N, S, Se, P, oder Si enthält; ein lineares oder verzweigtes, substituiertes oder unsubsituiertes Ci-C ₂ O Alkyl; C ₂ -C ₂₀ Alkenyl oder C ₂ -C ₂₀ Alkinyl; oder ein substituiertes oder unsubstituiertes C ₃ -C ₂₀ Cycloalkyl; oder deren Derivate; oder H ist. Als Sulfonate werden bevorzugt Tosylat (p-Toluolsulfonat) oder Mesylat (Methansulfonat) verwendet.

Das vorliegende Verfahren besitzt dabei den Vorteil, daß ein Element, insbesondere ein elementares Metall, in beliebiger Form eingesetzt werden kann. Das Element oder Metall kann beispielsweise in Form von Granalien, Spänen, Barren, Blechen oder als Pulver verwendet werden. Durch die Zugabe eines Lithiumsalzes wird eine Umsetzung erleichtert oder ermöglicht. Eine hochfeine Verteilung, wie sie beispielsweise bei Rieke-Zink vorliegt, ist nicht notwendig. Als organische Ausgangsverbindung R ¹ -A (III) kann eine beliebige Verbindung mit einer Kohlenstoff-Halogenbindung verwendet werden. In diese Kohlenstoff- Halogenbindung wird durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung das Metall insertiert. Andere, im Molekül vorliegende funktionelle Gruppen werden dabei nicht verändert und stören ihrerseits die Reaktion gemäß der Erfindung nicht. Somit können vielfach funktionalisierte Moleküle bei der Umsetzung gemäß der Erfindung eingesetzt werden. Dies eröffnet den Zugang zu einer Vielzahl unterschiedlich funktionalisierter Moleküle mit einer Kohlenstoff-Element-Halogengruppierung.

Die Zahl d ist gemäss dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung 0 oder 1. Der Wert von n richtet sich dabei nach der Valenz des Elements M ¹ . Die Valenz des Elements M ¹ entspricht dabei der Wertigkeit oder der Oxidationszahl. Wird dieser Valenz der Wert v zugeschrieben, so ist d = v - 1. So ist beispielsweise für ein einwertiges Metall M ¹ wie Li der Wert von d = 0. Für ein zweiwertiges Metall wie Zn ist entsprechend der Wert von d = 1.

Gemäß eines zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der allgemeinen Formel

R' _m -M^T _n -zLiX (II)

durch Umsetzen einer Verbindung R ¹ -A (III) mit einer M ³ -haltigen Verbindung in Gegenwart von LiX und in Gegenwart eines elementaren Metalls M erfolgen. Dabei ist M ausgewählt aus Li, Na, K, Cs, Mg, Ca, Mn und Zn. R ¹ , z, A und X sind wie oben definiert, und M ³ ist wie oben M ¹ definiert, wobei M ³ zusätzlich Al, Ti, Mg, B, Si und S sein kann. M ³ ist also ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Al, Mn, Cu, Zn, Sn, Ti, In, La, Ce, Nd, Y, Li, Sm, Bi, Mg, B, Si und S. T ist wie oben A oder X definiert, d.h. T kann aus A und/oder aus X ausgewählt sein, wobei X und T gleich oder unterschiedlich sein können, n ist 0, 1, 2, oder 3. m ist 1, 2 oder 3. Ist m = 2 oder m = 3, so sind mehrere Reste R ¹ mit einem einzelnen Element M ³ verbunden. Diese Reste R ¹ können, im Rahmen der obigen Definition von R ¹ , gleiche oder unterschiedliche Reste sein.

Gemäß dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine Insertions- und Transmetallierungsreaktion in einem einzigen Schritt durchgeführt. Dabei ist das Element M ³ der M ³ -haltigen Verbindung weniger reaktiv als das Metall M ² . Dadurch können unter milden Bedingungen M ³ -Elemente in die Verbindung (III) eingeführt werden, die für eine direkte Umsetzung andernfalls nicht zugänglich sind. Die Insertionsreaktion kann mit einem leicht zu aktivierenden und reaktiven Metall M erfolgen. Anschließend wird durch eine Transmetallierungsreaktion bei milden Bedingungen das Element M ³ in Form einer M ³ - haltigen Verbindung in die organische Verbindung eingeführt. Dabei ist es wichtig, dass das Element M ³ weniger reaktiv ist als das Element M ² .

Die M ³ -haltige Verbindung kann ein Salz, insbesondere ein Metallsalz, eine Organoelementverbindung, insbesondere eine Organometallverbindung, oder auch eine Organoelementsalzverbindung, insbesondere eine Organometallsalzverbindung, sein. Wie bereits oben für M ¹ und d erwähnt, hängt n ebenso wie m von der Wertigkeit des Elements M ³ ab. Die Begriffe Wertigkeit, Valenz und Oxidationszahl werden in diesem Zusammenhang gleichwertig verwendet. Für die Valenz v von M ³ gilt mit den Zahlen n und m die Beziehung v = m+n.

Gemäß eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel R ¹ _m -M ³ -T _n -zLiX (II) bereitgestellt, wobei R ¹ , M ³ , m, n, z, X und T wie oben definiert sind, wobei M ³ Mg nicht mit umfasst.

Gemäß noch eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel R ¹ _m -M ³ -T _n -zLiX (II) in einem Lösungsmittel bereitgestellt, wobei R ¹ , M ³ , m, n, z, X und T wie oben definiert sind und wobei M ³ Mg nicht mit umfasst. Oder, mit anderen Worten, betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung in Form einer Lösung, die eine Verbindung der Forme! ( II) in einem Lösungsmittel enthält.

Gemäß eines anderen Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel R ¹ _m -M ³ -T _n -zLiX (II) mit einem Elektrophil bereitgestellt, wobei R ¹ , M ³ , m, n, z, X und T wie oben definiert sind und wobei M ³ Mg nicht mit umfasst. Prinzipiell können dabei viele verschiedene Arten von Elektrophilen verwendet werden. Z.B. können die in den folgenden Werken erwähnten Elektrophile eingesetzt werden, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein:

a) Handbook of Grignard reagents; edited by Gary S. Silverman and Philip E. Rakita (Chemical industries; v. 64). b) Grignard reagents New Developments; edited by Herman G. Richey, Jr., 2000, John Wiley & Sons Ltd. c) Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, Band XIII/2a, Metallorganische Verbindungen Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Zn, Cd. 1973. d) The chemistry of the metal-carbon bond, vol 4. edited by Frank R. Hartley. 1987, John Wiley & Sons.

Ein letzter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Produkt einer Umsetzung eines Elektrophils mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R ¹ _m -M ³ -T _n -zLiX (II), wobei R ¹ , M ³ , m, n, z, X und T wie oben definiert sind, wobei M ³ Mg nicht mit umfasst. Die möglichen Elektrophile können dabei wiederum aus den oben unter a) bis d) erwähnten Werken ausgewählt werden, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die Verbindungen (II) reagieren dabei als Nukleophil. Sie können daher bei Reaktionen Verwendung finden, in denen Nukleophile eingesetzt werden können.

Das Lösungsmittel für die Verfahren der vorliegenden Erfindung sowie für die Lösung und die Umsetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus cyclischen, linearen oder verzweigten Mono- oder Polyethern, Thioethern, Aminen, Phosphinen, und deren Derivaten, die ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S und P enthalten, bevorzugt Tetrahydrofuran (THF), 2- Methyltetrahydrofuran, Dibutylether, Diethylether, tert-Butylmethylether, Dimethoxyethan, Dioxanen, bevorzugt 1,4-Dioxan, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Dimethylsulfid, Dibutylsulfid; cyclischen und linearen Amiden, bevorzugt N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), N- Ethyl-2-pyrrolidon (NEP), N-Butyl-2-pyrrolidon (NBP), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMAC); cyclischen, linearen oder verzweigten Alkanen und/oder Alkenen, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt sind, bevorzugt Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, CCU; Harnstoffderivaten, bevorzugt N,N'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N,N,NTSf'-Tetramethylharnstoff; aromatischen, heteroaromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen, bevorzugt Benzen, Toluen, Xylen, Pyridin, Pentan, Cyclohexan, Hexan, Heptan; Hexamethylphosphortriamid (HMPA), CS ₂ ; oder Kombinationen davon.

Das Vorliegen von Lithiumionen in der Lösung zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder in der Lösung selbst, ermöglicht die Umsetzung bzw. die Lösung der Verbindung. Dabei kann ein Lithiumsalz stöchiometrisch zur Organohalogenverbindung (III) eingesetzt werden, wobei z = 1 ist. Es ist jedoch auch möglich, nur Spuren von Lithiumsalz zu verwenden. Dann ist z > 0. Andererseits ist es auch möglich, das Lithiumsalz im überschuß im Vergleich zur Organohalogenverbindung einzubringen, wobei z dann größer als 1 ist. Bei allen Aspekten der vorliegenden Erfindung ist z bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 5, bevorzugter von 0,5 bis 2, noch bevorzugter von 0,9 bis 1,2 und am bevorzugtesten ungefähr 1.

Die gemäß des zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung verwendeten M ³ -haltigen Verbindungen sind Verbindungen, die ein Metall, Halbmetall oder Nichtmetall M ³ beispielsweise in einem Salz, einer kovalenten Verbindung oder einem Komplex enthalten können. Dabei werden bevorzugt Metall-Halogen- Verbindungen, Metall-Alkyl-, Metall- Aryl-, Metall-Alkoxy- oder Metall-Aryloxy- Verbindungen eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendete M ³ -haltige Verbindungen sind MgBr ₂ , MgCl ₂ , B(OMe) ₃ , B(ZPrO) ₃ , BF ₃ , Et ₂ AlCl,

Si(OMe) ₄ , SiCl ₄ , MnCl ₂ , SnCl ₂ , ZnCl ₂ , ZnBr ₂ , TiCl(OZPr) ₃ , Ti(OZPr) ₄ , InCl ₃ , LaCl ₃ , CeCl ₃ , SmCl ₃ und NdCl ₃ . Dabei steht Me für Methyl und /Pr für z ^' so-Propyl.

Die Konzentration an Lithiumchlorid in der Lösung beträgt bei der vorliegenden Erfindung von 0,01 bis 5 mol/1, bevorzugt von 0,1 bis 4 mol/1. Insbesondere bevorzugt ist eine Konzentration von 0,2 bis 1,5 mol/1. Die Konzentration der M ³ -haltigen Verbindung beträgt bevorzugt 1 bis 4 mol/1, bevorzugter 1,2 bis 3 mol/1 und insbesondere bevorzugt etwa 1,4 mol/1.

Die in der Reaktion eingesetzten elementaren Metalle können durch bekannte Verbindungen aktiviert werden. Dabei können alle Verbindungen eingesetzt werden, von denen bekannt ist, dass sie elementare Metalle für eine Umsetzung aktivieren. Die Elemente M ¹ oder M ² können beispielsweise durch Verbindungen aktiviert werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Kupfersalzen, wie beispielsweise CuCl ₂ , CuBr ₂ oder CuSO ₄ , Nickelsalzen, wie beispielsweise NiCl ₂ oder NiSO ₄ , Eisenverbindungen, wie beispielsweise FeCl ₂ oder FeCl ₃ , Cobaltverbindungen, wie beispielsweise CoCl ₂ oder CoSO ₄ , I ₂ , C ₂ H ₄ Br ₂ , Cl(CH ₂ ) ₂ Br, t-BuOLi, BCl ₃ , BF ₃ , LiBH ₄ , LiAlH ₄ , NaAlH ₄ , Et ₃ Al, DIBAL-H (Diisobutylaluminium- hydrid), Na[H ₂ Al(OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ )], Me ₃ SiCl, Et ₂ Zn, ICl und SnCl ₂ . Beispielsweise kann Magnesiumspäne mit 2 bis 3 mol-% Me ₃ SiCl aktiviert werden. Die Reaktionsführung kann bei Raumtemperatur erfolgen.

Wenn im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung von einem Metall die Rede ist, so sind damit ebenfalls diejenigen Halbmetalle oder Nichtmetalle mit umfasst, die der Reaktion zugänglich sind, beispielsweise Bor, Silizium oder Schwefel. Für M ¹ sind die Metalle Zn, Mn, La, Ce, Nd und Sm bevorzugt, wobei Zink besonders bevorzugt ist. Bei der Auswahl für M ² sind Li, Mg und Na bevorzugte Metalle. Als bevorzugte Elemente für die Auswahl von M ³ gelten Zn, B, Si und Sn.

Die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl betreffen lineare, cyclische und verzweigte, substituierte und unsubstituierte Ci bzw. C ₂ bis C ₂₀ Verbindungen. Bevorzugte Bereiche für diese Verbindungen sind Ci bis Cio, bevorzugt Ci bis C ₅ (niederes Alkyl), für Alkyl bzw. C ₂ bis Cio, bevorzugt C ₂ bis C ₅ , für Alkenyl oder Alkinyl. Als Cycloalkyl werden lineare oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte C ₃ bis C ₂₀ Cycloalkane verstanden. Ein bevorzugter Bereich ist C ₃ bis C15, und besonders bevorzugt C ₃ bis Cs.

Unter Aryl werden substituierte oder unsubstituierte C ₃ bis C24 Arylverbindungen verstanden. Heteroaryle sind substituierte oder unsubstituierte C ₃ bis C24 Heteroarylverbindungen, die ein oder mehrere Heteroatome wie B, O, N, S, Se, P oder Si enthalten. Bevorzugte Bereiche für beide sind C4 bis Ci 5 und noch bevorzugter C4 bis C ₁₀ .

Wann immer irgendeiner der Reste R, R ^x oder R ¹ durch einen Substituenten subtituiert wird, kann der Substitucnt durch einen Fachmann aus irgendeinem bekannten Substituenten ausgewählt werden. Ein Fachmann wird einen möglichen Substituenten gemäß seines Fachwissens auswählen und ist in der Lage, einen Substituenten zu wählen, der nicht mit anderen Substituenten wechselwirken wird, die in dem Molekül vorliegen, und der mögliche Reaktionen nicht stören oder während dieser wechselwirken wird, insbesondere nicht bei Reaktionen, die in dieser Anmeldung beschrieben sind. Mögliche Substituenten schließen folgende ein, ohne darauf beschränkt zu sein:

Halogene, bevorzugt Fluor, Chlor, Brom und lod;

Aliphatische, alicyclische, aromatische und heteroaromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Alkane, Alkcnc. Alkinc, Aryle, Arylidene, Heteroaryle und Hcteroarylidcnc;

Carbonsäurcn einschließlich deren Salze und deren Ester:

Carbonsäurehalogenidc;

Aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroarornatische Carbonsäureester;

Aldehyde;

Aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Kctone;

Alkohole und Alkoholate, einschließlich Hydroxylgruppen;

Phenole und Phcnolate;

Aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische EUi er;

Aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Peroxide:

Hydroperoxide;

Aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Amide or Amidine; - Nürile;

Aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Amine;

Aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Iminc;

Aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Sulfides einschließlich einer Thiolgruppe:

Sulfonsäuren, einschließlich deren Salze und deren Ester;

Thiole and Thioϊate;

Phosphonsäuren. einschließlich deren Salze und deren Ester;

Phosphinsäurcn, einschließlich deren Salze und deren Ester;

Phosphorigsäurcn, einschließlich deren Salze und deren Ester;

Phosphinigsäurcn, einschließlich deren Salze und deren Ester;

Die Substituentcn können über ein Kohlcnstoffatom, ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom, ein Schwefelatom oder ein Phosphoratom an die Reste gebunden sein. Als Heteroatome, z.B. in Hcteroaromaten, werden bevorzugt N. O, S und P verwendet.

Das allen Aspekten der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Prinzip ist die Herstellung oder Verwendung von Organoelementverbindungen in Gegenwart von Lithiumionen. Diese Lithiumionen ermöglichen oder erleichtern die Umsetzung der elementaren Metalle M ¹ und M ² . Zudem wird durch das Vorliegen von Lithiumsalzen in der Reaktionslösung oder der Verbindung gemäß Formel (I) die Löslichkeit erhöht und die weitere Umsetzung ermöglicht oder erleichtert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fallen alle unter die allgemeine Formel (II). Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) soll dabei Mg, B, Si und S für das Element M ³ mit umfassen, wobei Mg bei der Auswahl der Elemente für M ³ bei der Verbindung gemäß Formel (II) oder bei der Lösung der Verbindung gemäß Formel (II) ausgeschlossen sein soll.

Zur erfindungsgemäßen Herstellung von Organoelementverbindungen gemäß der allgemeinen Formel R'-M'-A _d -zLiX (I) wird eine Organoverbindung R ¹ -A in einem Lösungsmittel mit einem Element, insbesondere einem Metall, in Gegenwart eines Lithiumsalzes umgesetzt. Das Metall kann dabei stöchiometrisch im Verhältnis zur Organoverbindung oder bevorzugt im überschuss eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem Temperaturbereich von -90 ⁰ C bis 100 ⁰ C, bevorzugt zwischen 0 ⁰ C und 80 ⁰ C und insbesondere bevorzugt zwischen 15°C und 60 ⁰ C erfolgen. Bevorzugt findet eine Umsetzung in einer Inertgasatmosphäre statt. Als Inertgas kann dabei beispielsweise Stickstoff oder Argon verwendet werden.

Bei der Umsetzung mit elementarem Metall kann die Organoelementverbindung gemäß Formel (I) oder (II) in situ weiter mit einem Elektrophil umgesetzt werden. Es ist jedoch auch möglich, die Organoelementverbindung (I) oder (II) zu isolieren und somit von

überschüssigem, elementarem Metall abzutrennen. Wird überschüssiges Metall vor einer weiteren Umsetzung mit einem Elektrophil nicht abgetrennt, so kann das Metall mit einer weiteren, in der organischen Verbindung vorliegenden Kohlenstoff-Halogen-Bindung reagieren. Durch eine entsprechende Verfahrensführung ist es somit möglich, selektiv lediglich eine Kohlenstoff-Halogen-Gruppierung oder mehrere Kohlenstoff-Halogen- Gruppierungen, die in einer organischen Verbindung vorliegen, umzusetzen.

Bei den Verbindungen der Formel (II) ist es möglich, dass n = 2 ist. Wenn dies der Fall ist, kann T ₂ ein zweiwertiges Anion sein, das aus der Gruppe, bestehend aus Diaminen, Dialkoxiden oder Dithiolen ausgewählt ist. Dabei kann bevorzugt das Diamin die allgemeine Formel R'NH-R-NHR', das Dialkoxid die allgemeine Formel HO-R-OH und der Dithiol die allgemeine Formel HS-R-SH besitzen, wobei R' und R unabhängig voneinander aus der selben Gruppe ausgewählt sind wie R ^x , wobei R ein zweiwertiger Rest ist. Die Einschränkung für R soll in soweit gelten, als dass dadurch keine chemisch unsinnigen Verbindungen entstehen. Entsprechend ist der bei der Auswahl für R ^x als Alkylrest bezeichnete Rest bei der Auswahl für R ein Alkandiyl, das Alkenyl ein Akendiyl und das Alkinyl ein Alkindiyl. Ein bevorzugtes Diamin ist CH3NHCH2CH2NHCH3, und bevorzugte Dialkoxide sind die Dialkoxide der Diole HOCH ₂ CH ₂ OH, Binol und 1,2-Diaminocyclohexan.

Sind mehrere Anionen T in der Verbindung (II) enthalten, können diese gleich oder auch unterschiedlich sein. Es kann beispielsweise ein Anion aus der Verwendung einer Verbindung (III) stammen, und ein weiteres Anion aus der M ³ -haltigen Verbindung. Daher können die Anionen T unabhängig voneinander ausgewählt werden.

Die Umsetzung von Organohalogenverbindungen mit einem Metall M ² in Gegenwart eines Lithiumsalzes und einer M ³ -haltigen Verbindung in situ ermöglicht einen einfachen Zugang zu Verbindungen (II) mit Metallen M ³ , die anderweitig lediglich unter härteten Bedingungen herstellbar sind. Somit wird ein einfacher Zugang zu Verbindungen (II) ermöglicht, die sonst lediglich unter erschwerten Bedingungen erhältlich wären.

Durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung werden somit Zugänge zu Organoelementverbindungen (II) geschaffen, die bisher nicht zugänglich waren.

Im folgenden soll die Durchführung der Erfindung anhand einiger allgemeiner Beispiele erläutert werden, ohne jedoch auf diese Beispiele beschränkt zu sein.

Es ist beispielsweise möglich, metallisches Zink mit Alkylbromiden in THF im Beisein von LiCl bei 50° zu den entsprechenden Alkylzinkbromiden in hoher Ausbeute umzusetzen. Eine allgemeine Arbeitsvorschrift beinhaltet das Erwärmen eines Alkylbromides in einer 0,7 M (gesättigt bei Raumtemperatur) Lösung von Lithiumchlorid in THF mit drei äquivalenten Zinkpulver. Das Zinkpulver ist dabei mit 2 mol-% CH ₂ Br ₂ und 2-5 mol-% Me ₃ SiCl aktiviert. Die Umsetzung erfolgt bei 50 ⁰ C über 2-48 Stunden. Die dabei entstehenden Alkylzinkbromide können mit verschiedenen Elektrophilen abgefangen werden. Dabei können zusätzlich Katalysatoren, wie beispielsweise Palladium, eingesetzt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Die Strukturen und die Ausbeute einiger Produkte, die auf diesem Weg synthetisiert werden können, sind in Schema 1 unten zusammengefasst.

Zn - LiCI PhCOCI „ , , _^n ,, n-C ₈ H ₁₇ Br *- H-C ₈ H ₁₇ ZnBr-LiCI *- H-C ₈ H ₁₇ COPh

THF, 50 ⁰ C, 24 h 0.1 % mol Pd(O) _{g2 %}

Zn - LiCI PhCOCI

CI(CH ₂ ) ₅ Br » CI(CH ₂ ) ₅ ZnBr-LiCI *- CI(CH ₂ ) ₅ COPh

THF, 50 ⁰ C, 12 h 0.1% mol Pd(O)

83%

AcO(CH ₂ ) ₄ Br

Br(CH ₂ ) ₃ CO ₂ Et

Zn - LiCI THF, 50 ⁰ C, 24 h

Schema 1: Umsetzung von Alkylbromiden mit Zink

Ebenso ist es möglich, Aryliodide als Ausgangsverbindung zu verwenden. Dabei wird Zink in Anwesenheit von LiCl in die Aryl-Iodbindung insertiert. Eine Auswahl von Verbindungen, die entsprechend der vorliegenden Erfindung synthetisiert werden können, ist in Schema 2 dargestellt. Anschließend werden die zinkorganischen Verbindungen mit einem Elektrophil umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt quantitativ oder zumeist annähernd quantitativ.

93 % 96 %

95 % 90 %

97 % 96 %

96 % 98 %

Schema 2: Umsetzung von Aryliodiden mit Zink

Des Weiteren ist es möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgehend von metallhaltigen Verbindungen, wie metallhaltigen Salzen oder Organometallverbindungen, herzustellen. So können beispielsweise Aryl- oder Alkylbromide in Gegenwart von Lithiumchlorid mit metallischem Magnesium und ZnCl ₂ in THF direkt zu Aryl- oder Alkylzinkverbindungen umgesetzt werden. Die Konzentration an Lithiumchlorid in der Lösung beträgt dabei von 1 bis 5 mol/1, bevorzugt von 2 bis 4 mol/1. Insbesondere bevorzugt

ist eine Konzentration von 2,2 mol/1. Die Konzentration der M -haltigen Verbindung beträgt bevorzugt 1 bis 4 mol/1, bevorzugter 1,2 bis 3 mol/1 und insbesondere bevorzugt etwa 1,4 mol/1. Die verwendeten Metalle können aktiviert werden. Beispielsweise können Magnesiumspäne mit 2 bis 3 mol.-% Me ₃ SiCl aktiviert werden. Die Reaktionsführung kann bei Raumtemperatur erfolgen. Eine übersicht über mögliche Reaktionen liefert Schema 3. Auch hier werden wiederum die intermediären zinkorganischen Verbindungen mit einem Elektrophil umgesetzt. Dabei kann das Elektrophil auch wieder ein Halogen sein, wodurch eine Umhalogenierung, wie sie im zweiten Beispiel in Schema 3 dargestellt ist, erreicht werden kann.

EtO ₂ C(CH ₂ ) ₂ Br ) ₂ SC(S)N(CH ₃ ) ₂

Schema 3: Umsetzung von Aryl- und Alkylbromiden mit Magnesium und ZnCl ₂ in Gegenwart von LiCl

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es möglich, Organo- elementverbindungen in Gegenwart von LiCl ausgehend von Organohalogenverbindungen herzustellen und diese in situ durch ein Elektrophil abzufangen. Beispielsweise reagiert 4- Chlorbenzotrifluorid mit Lithium in THF in Gegenwart von Naphthalin (15 mol-%), LiCl und Borsäuretrimethylester zu 4-Trifluormethylphenylborsäure (siehe Schema 4). Die Aufarbeitung des Produktes erfolgt zunächst in basischem Medium, anschließend in saurem Medium, wobei die Ausbeute 42% beträgt.

J ^~ λ Li, B(OMe) ₃ , LiCI

^■ * ^■ CF,

C ₁₀ H ₈ (15 % mol) J ^r~ \ -B(OH) ₂

THF, RT, 12 h

42 % NaOH, danach H ⁺

Schema 4: Umsetzung von 4-Chlorbenzotrifluorid mit Lithium und Borsäuretrimethylester

Eine Reaktion von 4-Chlorbenzotrifluorid mit Magnesium in THF in Gegenwart von LiCl und Et ₂ AlCl liefert die entsprechende Arylaluminiumverbindung in 72% Ausbeute, die anschließend mit Iod oder mit einem anderen Elektrophil in situ abgefangen werden kann, wie es in Schema 5 dargestellt ist.

LiCI

72%

Schema 5: Umsetzung von 4-Chlorbenzotrifluorid mit Magnesium, Et ₂ AlCl und Iod

Auch Mangan kann in eine Halogen-Kohlenstoffbindung insertiert werden. Beispielsweise reagiert elementares Mangan mit n-Octyliodid unter milden Reaktionsbedingungen bei Raumtemperatur in Gegenwart von Lithiumchlorid zu dem entsprechenden Insertionsprodukt, wie es in Schema 6 dargestellt ist.

Mn LiCI n-Octl ► n-OctMnI LiCI

THF, 25 ⁰ C, 24 h _{/3 o/o}

Schema 6: Umsetzung von Octyliodid mit Mangan

Das oben dargestellte Verfahren kann analog auch auf die Metalle Cu, Bi, Al und In angewandt werden.

Die Umsetzung von mehrfach halogenierten organischen Verbindungen kann selektiv an einer oder an allen Kohlenstoffhalogenbindungen durchgeführt werden. Eine selektive Insertion von Zink in eine einzige Kohlenstoff-Iodbindung kann beispielsweise, wie unten in Schema 7 gezeigt, mittels Zink durchgeführt werden. Die anschließende Transmetallierung mit einer

Kupferspezies und die Umsetzung mit Allylbromid (AIlBr) ergibt das einfach allylierte Produkt in hoher Ausbeute.

2,5-Diiodthiophen kann mit einem überschuß an Zink und anschließendem Abdekantieren, um die Lösung von dem restlichen Zink zu trennen, zu dem einfach substituierten Produkt umgesetzt werden. Die zweite Iodsubstitution des Thiophens kann anschließend in einer weiteren Reaktion mit Zink zu einem an 2- und 5 -Position unterschiedlich substituierten Thiophen führen. Wird hier jedoch das Zink nach der ersten Umsetzung nicht abdekantiert oder abfiltriert, d.h. aus dem Reaktionsgemisch entfernt, so wird auch die Carbonylgruppe durch das Allylbromid angegriffen. Somit entsteht das zweifach allylierte Produkt.

Wird ausgehend vom 2,5-Diiodthiophen bei der anschließenden Umsetzung die Lösung von dem Zink nicht abdekantiert oder abfiltriert, d.h. das Zink liegt während der gesamten Reaktionsführung im Reaktionsgemisch vor, so erfolgt direkt eine zweifache Substitution des Thiophens.

chema 7: Umsetzung mehrfach iodierter Edukte mit Zink.

Es ist auch möglich, Zink in Kohlenstoff-Halogen-Bindungen von Azaheterocyclen, wie z.B. Pyridin, Chinolin und Isochinolin, zu insertieren. Die entsprechenden Reaktionen können bei Raumtemperatur durchgeführt werden und führen nach beispielsweise 24 Stunden zu den

gewünschten Organozinkverbindungen in Ausbeuten von über 95%. Beispielhafte Verbindungen, die auf diesem Weg erhalten werden können, sind in Schema 8 dargestellt.

ZnI LiCI ZnI LiCI

Schema 8: Azaheterocyclen als Organozinkverbindungen

Das neue Verfahren gemäß der Erfindung kann auch für die Synthese von Alkenyl-Zink- Verbindungen verwendet werden. Im Falle von Z-Iodocten wurde das entsprechende Octenylzinkiodid in einer Ausbeute von über 80% erhalten. Die anschließende Umsetzung mit Allylbromid (AIlBr) erfolgt nach einer Transmetallierung mit Kupfer in einer Ausbeute von 72%, wie die obere Reaktionsgleichung in Schema 9 zeigt. Das Verhältnis von Z- zu E-Isomer liegt dabei bei 3 zu 1.

Eine Insertion in Kohlenstoff-Halogen-Bindungen von Cyclopropylderivate kann ebenfalls gemäß der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden. Obwohl in beiden unten in Schema 9 genannten Fällen eine teilweise Inversion der Konfiguration beobachtet wurde, sind diese Beispiele von großem Interesse, da eine solche Insertion bei derartigen Systemen erstmalig durchgeführt wurde. Analog dem oben genannten Beispiel für Iodocten erfolgt die Umsetzung der Organozinkverbindung mit Allylbromid nach einer Transmetallierung mit Kupfer in einer Ausbeute von 75% (siehe Schema 9).

1. Zn LiCI

75 %

Schema 9: Alkenyl-Zink- und Cyclopropyl-Zink- Verbindungen

Bei aktivierten Systemen ist es auch möglich, Bromide als Ausgangsmaterialien anstelle der teureren Iodide zu verwenden. Bei asymmetrischen Substraten kann eine regioselektive Insertion erfolgen, wie das folgende Beispiel in Schema 10 zeigt.

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Schema 10: Regioselektive Insertion an mehrfach halogenierten Systemen

Eine Vielzahl von Dizink-Organoverbindungen kann durch die Insertion von Zn in Gegenwart von Li-Ionen hergestellt werden. Dabei wird in mehrere Iod-Kohlenstoff- Bindungen ein Zink insertiert, wie die Beispiele in Schema 11 zeigen. Andererseits ist es auch möglich, bei mehrwertigen Metallen wie beispielsweise Zink Di- oder Tri-Organo-Element- Verbindungen herzustellen. Wie im 3. Beispiel in Schema 11 dargestellt kann eine Dibromverbindung mit einem einzigen Metall, beispielsweise Zink, reagieren. Aus linearem 1,5-Dibrompentan entsteht so beispielsweise das cyclische Zinkpentan-l,5-diyl, das weiter mit einem Elektrophil wie beispielsweise Acetylchlorid (AcCl) umgesetzt werden kann. Dabei sind zwei Arme des linearen Pentans an ein einziges Zinkatom koordiniert. Aus diesem Beispiel wird also ersichtlich, dass auch mehrere Mono-Halogenverbindungen mit einem einzigen Metall zu Di- oder Tri-Organo-Element-Verbindungen reagieren können.

_Rr ^{ar w} " n _{n = 1 2}

Schema 11: Dizink-Organoverbindungen und Diorgano-Zink- Verbindung

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Inserlionsreaktion durch die Zugabe von Aminen beschleunigt werden. Daher können Verbindungen, die ursprünglich nicht unter üblichen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden konnten, nun der Rcaktionsfiihrung gemäß der Erfindung zugänglich gemacht werden. In einer bevorzugten Weiterentwicklung wird die Insertion von Zink durch die Zugabe von Aminen beschleunigt.

Als Amine können beliebige, dem Fachmann bekannte Amine verwendet werden. Diese schließen primäre, sekundäre und tertiäre Amine ein. Insbesondere bevorzugt werden Oligo- und Polyamine verwendet. Insbesondere bevorzugte Amine sind in Schema 12 unten dargestellt.

Schema 12: Oligo- und Polyamine

Die Amine können in beliebiger Menge zugegeben werden. Bevorzugt werden die Amine in einer Menge von 0,05 bis 3 äquivalenten, bevorzugter in einer Menge von 0,15 bis 1,5 äquivalenten, und am bevorzugtesten von 0,2 bis 1 äquivalenten, bezogen auf die Menge an zugegebenem Element M ¹ und/oder Metall M ^" , insbesondere Zink,

In Tabelle 1 unten sind verschiedene Reagenzien dargestellt, die gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift; für 3a umgesetzt worden sind. Dabei zeigt sich eine gute Ausbeute nach Zugabe von N,N.N\N 'N"-Pentamethyldiethylenetriamin als Amin („Amine"). Die Zugabe von CuCN erfolgte, um die unreaktiveren Zink-Spezies katalytisch in eine reaktivere Cu- ;s umzusezten.

Tabelle 1, Darstellimg und Reaktion von Aryl- und Hctcroaryl-funktionalisicrten Zink- Reagenzien in Gegenwart von N,N,N',N'N"-Penιarnethyldicthylenetrianiin ("Amine").

3: 95 3a: 89

LiCI 'αmine"

50 170 PhCOCl ^fbi

6: 99

. , ... , . , _{n/ \} ^r ai Temperatur Zeit „, , , ., _ , . . , , _r , n

Nr. Zinkreagenz, Ausbeute (%) ^■ * , ... tlektropnii Produkt, Ausbeute ( /o) ^L

7a: 85

50 AIlBr ¹ i: 99 8a: 91

^iaJ 2 mol % CuCN-2LiCl wurde zugegeben. ^[bj 30 raol % CuCN-2LiCl wurde zugegeben, (Bu = Butyl, All = Allyl, Ph = Phenyl)

Im folgenden soll die Reaktionsführung anhand von typischen Synthesevorschriften weiter dargestellt werden, Diese Vorschriften sollen als beispielhafte Reaktionsführungen dienen und können von einem Fachmann gemäß seines Fachwissens verändert werden, um aridere Reaktionsprodukte herzustellen. Die Reaktionen sollen die Erfindung in keiner Weise beschränken.

Typische Synthesevorschriften

Darstellung von 4-Ethoxy-4-oxobutylzinkbromid:

In einem 25 ml Schlenkkolben wird LiCl (636 mg, 15 mmol) vorgelegt und mit einem Heissluftgebläse bei 140 ⁰ C im Hochvakuum für 10 min vorgetrocknet. Zink-Pulver (981 mg, 15 mmol) sowie trockenes THF (12 ml) und 1 ,2-Dibromethan (20 μl, 0.225 mmol) werden im Kolben vorgelegt und unter Argon auf 60 ⁰ C für 1 min vorsichtig erwärmt. Nach Abkühlen auf 35°C wird Me ₃ SiCl (20 μl, 0.102 mmol) zugegeben und für 15 min stark gerührt. Die Reaktion wird auf 50 ⁰ C in einem ölbad temperiert und 4-Brombutansäureethylester (975 mg, 5 mmol) wird langsam durch ein Septum zugegeben. Die Reaktionskontrolle erfolgt per GC. Nach 1 h wird kein Edukt mehr detektiert.

Darstellung von [4-(Ethoxycarbonyl)phenyl]zinkbromid:

In einem 25 ml Schlenkkolben wird LiCl (636 mg, 15 mmol) vorgelegt und mit einem Heissluftgebläse bei 140 ⁰ C im Hochvakuum für 10 min vorgetrocknet. Zink-Pulver (981 mg, 15 mmol) sowie trockenes THF (12 ml) und 1 ,2-Dibromethan (20 μl, 0.225 mmol) werden im Kolben vorgelegt und unter Argon auf 60 ⁰ C für 1 min vorsichtig erwärmt. Nach Abkühlen auf 35°C wird Me ₃ SiCl (20 μl, 0.102 mmol) zugegeben und für 15 min stark gerührt. Die Reaktion wird auf 50 ⁰ C in einem ölbad temperiert und 4-Brombenzoesäureethylester (1145 mg, 5 mmol) wird langsam durch ein Septum zugegeben. Die Reaktionskontrolle erfolgt per GC. Nach 18 h wird kein Edukt mehr detektiert.

Herstellung von [2-Chloro-5-(trifluormethyl)phenyl] (2,6-Difluorphenyl)methanon (3a): Wasserfreies LiCl (16 mmol) wird in einen mit Argon gespülten 25 ml Schlenkkolben eingebracht und über 5 Minuten bei 15O-17O°C im Hochvakuum (< 1 mbar) getrocknet. Zinkpulver (15 mmol) wird unter Argon zugegeben und der Kolben wird dreimal evakuiert und mit Argon gelullt. Anschließend wird trockenes THF (10 ml) zugegeben und das Zink mit BrCH ₂ CH ₂ Br (5 mol%) und Me^SiCl (1 mol%) aktiviert. Die Mischung wird auf 50°C erwärmt und dann 2-Brom-l-chlor-4-(trifluonnethyl)benzol (5 mmol) in 2 ml trockenem THF mit etwa 10% internem Standard (n-Tetradekan) zugegeben, gefolgt von 5 mmol N,N,N ^' .N'N"-Pcntamcthyldiethylcntetramin. Die Insertionsreaktion ist nach 15 Stunden vervollständigt (überprüfung durch GC Analyse von Reaktionsaliquoten, wobei die Umsetzung mehr als 99% beträgt). Die Lösung von Brom-[2-chlor-5-(trifluor- methyl)phenyljzink (2,5 mmol, 5,5 ml) wird sorgsam von dem verbleibenden Zinkpulver

unter Verwendung einer Spritze abgetrennt und in einen anderen, mit Argon gespülten 10 ml Schlenkkolben überführt. CuCN 2LiCl (0,75 ml einer 1.0 M Lösung in THF, 0,75 mmol, 30 mol%) wird bei --20 ⁰ C zugegeben, gefolgt von 2,6-Difluorbenzoylchlorid (3,5 mmol). Die Rcaküonsmischung wird über 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann mit gesättigter wässrϊger NPLCl-Lösung (5 ml) gequenched. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 x 5 ml) extrahiert und in Vacuo a täfkonzentriert. Das Rohprodukt wird mittels Flashchromatographic (PE : Diethylεther) gereinigt, wodurch [2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-(2,6-difluor- phcnyl)methanon (3a: 1,95 mmol, 625 mg, 78%) als weiße Nadeln erhalten werden.

Obwohl die Erfindung vorstehend anhand konkreter Ausführungsbeispiele beschrieben wurde, soll sie nicht darauf beschränkt sein. Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass die vorstehenden Beispiele in vielerlei Hinsicht modifiziert werden können, ohne vom Schutzbereich der Ansprüche abzuweichen. So ist es beispielsweise möglich, die Reaktionstemperaturen oder -zeiten ebenso wie die Lösungsmittel oder Reagenzien vielfach zu verändern. Der Schutzbereich soll daher lediglich durch die Ansprüche definiert werden.