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Patent Searching and Data


Title:
PROCESS FOR ULTRASONIC PRESSURE MEASUREMENT IN A LIQUID USING MICRO-BUBBLES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1988/003388
Kind Code:
A1
Abstract:
In an ultrasonic process for pressure measurement in a liquid containing stabilized micro-bubbles in a system, ultrasonic pulses are irradiated into the liquid and made to interact with micro-bubbles. The amplitude and/or frequency changes of the ultrasonic signals diffused are recorded and assessed in relation to the ultrasonic pulses irradiated and/or previously received. A descriptio is given of means to mesure the blood pressure which can be used with the pressure-measurement process.

Inventors:
Schlief
Reinhard, Poland
Hans
Application Number:
PCT/EP1987/000654
Publication Date:
May 19, 1988
Filing Date:
November 02, 1987
Export Citation:
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Assignee:
SCHERING AG BERLIN UND BERGKAMEN SCHLIEF
Reinhard, Poland
Hans
International Classes:
A61B5/022; A61B8/00; A61B8/04; A61K49/00; A61K49/22; G01L11/04; (IPC1-7): A61B8/06; A61K49/00; G01L11/00
Foreign References:
US4265251A
EP0052575A2
EP0123235A2
EP0077752A2
EP0122624A2
EP0131540A2
US3640271A
EP0072330A2
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Claims:
1. UltraschallManometrieverfahren in einer Flüssigkeit mittels Mikrobläschen Patentansprüche UltraschallManometrieverfahren in einer Flüssig¬ keit, bei dem Mikrobläschen in die Flüssigkeit ein¬ gebracht, in die Flüssigkeit Ultraschallimpulse eingestrahlt und nach Wechselwirkung mit den Mikro¬ bläschen empfangen und ausgewertet werden, dadurch gekennzeichnet, daß in die Flüssigkeit ein Ensemble, bestehend aus den Mikrobläschen und Mikropartikeln aus einer Mischung aus einer halbfesten oder flüssigen grenzflächenak¬ tiven Substanz mit einem nichtgrenzflächenaktiven Feststoff in einem flüssigen Träger, eingebracht wird UltraschallManometrieverfahren in einer Flüssig¬ keit, bei dem Mikrobläschen in die Flüssigkeit ein¬ gebracht, in die Flüssigkeit Ultraschallimpulse ein gestrahlt und nach Wechselwirkung mit den Mikro¬ bläschen empfangen und ausgewertet werden, dadurch gekennzeichnet, daß in die Flüssigkeit ein Ensemble, bestehend aus den Mikrobläschen und Mikropartikeln einer festen, grenzflächenaktiven Substanz in Kombination mit Mikropartikeln eines nichtgrenzflächenaktiven Feststoffes in einem flüssigen Träger, eingebracht wird.
2. UltraschallManometrieverfahren in einer Flüssig¬ keit, bei dem Mikrobläschen in die Flüssigkeit ein gebracht, in die Flüssigkeit Ultraschallimpulse ein¬ gestrahlt und nach Wechselwirkung mit den Mikro¬ bläschen empfangen und ausgewertet werden, dadurch gekennzeichnet, daß in die Flüssigkeit ein Ensemble, bestehend aus einer flüssigen Mischung zur Aufnahme und Stabilisierung von mit physiologisch verträglichem Gas gefüllten Gasbläschen, bestehend aus der Mischung von 0,01 X bis 10 X eines Ten≤ides oder Tensidge isches mit einer wäßrigen oder mit Wasser mischbaren Trager¬ flüssigkeit und der Mischung von 0,5 X bis 50 X 0 einer viskosit tserhohenden Substanz oder eines Substanzgemisches in einer wäßrigen oder mit Wasser mischbaren Trägerflüssigkeit, eingebracht wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 3, dadurch gekennzeichnet, daß 0 Ultraschallimpulse eingestrahlt werden, deren Frequenzen kleiner als die Resonanzfrequenzen der Mikrobläschen oder gleich diesen sind, und daß die Flüssigkeitsdruck bedingte Verschiebung der Resonanzabsorption zu niedrigeren oder höheren 5 Frequenzen hin gemessen wird.
4. 5 Verfahren nach einem der Ansprüche 1 4, Q dadurch gekennzeichnet, daß ein Ensemble mit einem standardisierten Spektrum der Resonanzabsorption verwendet wird, und daß mittels der empfangenen Ultraschallimpulse die spek¬ trale Absorption zur Feststellung des Absolutwertes des momentanen Flüssigkeitsdruckes ermittelt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ensemble mit bekanntem oder standardisiertem Resonanzspektrum verwendet wird und Ultraschallim¬ pulse mit einem vorbestimmten Frequenzbereich einge¬ strahlt werden und daß Frequenzbereiche registriert und ausgewertet werden, die außerhalb des Frequenz bereiches der eingestrahlten Ultraschallimpulse lie¬ gen.
6. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Ultraschallimpulse eingestrahlt werden, deren Fre¬ quenzen in einem vorbestimmten Verhältnis, insbeson¬ dere, einem nten harmonischen oder subharmonischen, zu den Resonanzfrequenzen des Ensembles stehen.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 7, dadurch gekennzeichnet, daß Signalspektren im Frequenzbereich oberhalb der Ei¬ genfrequenzen des Ensembles registriert und ausge wertet werden.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 8, 5 dadurch gekennzeichnet, daß Mikrobläschen mit Durchmessern im Bereich von 0,1 bis 500 um verwendet werden. *& 10.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 9, dadurch gekennzeichnet, daß 1 Ultraschallimpulse mit Frequenzen im Bereich von 800 KHz bis 5 MHz eingestrahlt werden.
10. Mittel für eine Blutdruckmessung mittels des Ultra¬ schallManometrieverfahrens nach einem der Ansprüche 20 1 oder 4 10, bestehend aus einer Suspension, die die Mikro¬ bläschen und Mikropartikel, bestehend aus einer 25 Mischung aus einer halbfesten oder flüssigen grenzflächenaktiven Substanz mit einem nichtgrenz¬ lächenaktiven Feststoff in einem flüssigen Träger, enthält.
11. 3012 Mittel nach Anspruch 11 enthaltend als halbfeste oder flüssige grenzflächenaktive Sub¬ stanz Lecithine, Polyoxyethylenfettsäureester, Gly c rinpolyethylenglykolrizinoleat, Polyoxyethylen polyoxypropylenPoly ere, Saccharoseester, Xylo glyceride, ungesättigte (C^C ^0)Fettalkohole, unge¬ sättigte C C, )Fettsäuren, Mono, Di und Trigly ceride, Fettsaureester als Mikropartikel in einer Menge von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent.
12. Mittel nach Anspruch 11 und 12, enthaltend als halbfeste oder flüssige grenzflächenaktiven Substanz Butylstearat, So aölsaccharoseglycerid oder Poly ethylenglykolsorbitanmonostearat in einer Konzentra¬ tion von 0,01 bis 5 Gwichtsprozent vorzugsweise 0,04 bis 1 Gewichtsprozent.
13. Mittel nach Anspruch 11 enthaltend als nichtgrenzflächenaktiven Feststoff Cyclo dextrine, Monosaccharide, Disaccharider Trisaccha ride, Polyole oder anorganische oder organische Salze mit einer Konzentration von 5 bis 50 Gewichts prozent.
14. Mittel nach Anspruch 11, enthaltend als nichtgrenzflächenaktiven Feststoff Galaktose, Lactose oder cCyclodextrin in einer Konzentration von 5 bis 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 9 bis 40 Gewichtsprozent.
15. Mittel nach Anspruch 11, enthaltend als flüssigen Träger, der physiologisch verträglich ist, Wasser, physiologische Elektrolytlösung, z. B. physiologische Kochsalzlösung, wäßrige Lösung aus ein oder mehrwertigen Alkoholen wie Glycerin, Polyethylenglykol oder Propylenglykolmethylester oder der wäßrigen Lösung eines Mono oder Disaccha rides.
16. Mittel nach Anspruch 11 enthaltend Mikropartikel einer Mischung aus Butylstearat und Galaktose in Wasser.
17. Mittel nach Anspruch 11, enthaltend Mikropartikel einer Mischung aus Sojaölsaccharose glycerid und Galactose in Wasser.
18. Mittel nach Anspruch 11, enthaltend Mikropartikel einer Mischung aus Polyethylenglykol sorbitan onostearat und Galaktose in physiologischer .Q Kochsalzlösung.
19. Mittel nach Anspruch 11, enthaltend *& 15.
20. Mikropartikel aus Maltose, Dextrose, Lactose oder Galaktose und Gasbläschen in einem flüssigen Träger wobei der flüssige Träger aus Wasser, physiolo¬ gischer Elektrolytlösung wie 0,9 %iger Natrium 20 chloridlösung, RingerLösung oder TyrodeLösung oder einer wäßrigen Lösung von Maltose, Dextrose, Lactose oder Galaktose besteht. 21. Mittel nach Anspruch 20, enthaltend Mikropartikel aus Lactose in bis zu 25 %iger (Ge 30 wichtsprozent) wäßriger LactoseLösung.
21. Mittel nach Anspruch 20, enthaltend Mikropartikel aus Galaktose in Wasser, insbesondere in bis zu 20 %iger wäßriger GalaktoseLösung.
22. Mittel für eine Blutdruckmessung mittels des Ultra¬ schallManometrieverfahrens nach einem der Ansprüche 2 oder 4 10, enthaltend Mikrobläschen und Mikropartikel einer festen, grenz¬ flächenaktiven Substanz in Kombination mit Mikro¬ partikeln eines nichtgrenzflächenaktiven Feststof¬ fes in einem flüssigen Träger.
23. Mittel.nach Anspruch 23 enthaltend als feste grenzflächenaktive Substanz Lecithine, Polyoxyethylenfettsäureester, Glycerinpolyethylen glykolrizinoleat, Cholesterol, • Polyoxyethylenpoly oxypropylenPolytnere, Saccharoseester, Xylogly ceride, gesättigte oder ungesättigte (C^C 0)Fett alkohole, gesättigte oder ungesättigte t ^ '^ So ^ ' Fettsäuren oder deren Metallsalze, Mono, Di und Triglyceride, Fetts ureester als Mikropartikel in einer Menge von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent.
24. Mittel nach Anspruch 23, enthaltend Magnesiumstearat, Ascorbylpalmitat, Saccharose ono pal itat, Saccharose onstearat oder Saccharose distearat als feste grenz lächenaktive Substanz in Form von Mikropartikel in einer Konzentration von 0,01 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,04 bis 1 Gewichtsprozent.
25. Mittel nach Anspruch 23, enthaltend als gegebenenfalls vorhandene Mikropartikel eines nichtgrenzflächenaktiven Feststoffes Cyclodextrine, Mono≤accharide, Disaccharide, Trisaccharide, Polyole oder anorganische oder organische Salze als Mikro¬ partikel mit einer Konzentration von 5 bis 50 Ge¬ wichtsprozent.
26. Mittel nach einem der Ansprüche 23 26, enthaltend als gegebenenfalls vorhandenen nichtgrenzflächen aktiven Feststoff Galaktose, Lactose oder "CCyclo dextrin als Mikropartikel in einer Konzentration von 5 bis 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 9 bis 40 Gewichtsprozent.
27. Mittel nach einem der Ansprüche 23 27, enthaltend als flüssigen Träger, der physiologisch verträglich ist, Wasser, physiologische Elektrolytlösung, wäßrige Lösung von ein oder mehrwertigen Alkoholen 10 wie Glycerin, Polyethylenglykol oder Propylenglykol methylester oder wäßrige Lösung eines Mono oder Disaccharides.
28. 1529 Mittel nach Anspruch 23 und 28, enthaltend als physiologisch verträglichen flüssigen Träger 0 Wasser, physiologische Kochsalzlösung, 10 %ige wäßrige LactoseLösung oder 20 %ige wäßrige Galak toseLösung.
29. Mittel nach Anspruch 23, 5 enthaltend Mikropartikel von Magnesiumstearat und von Galaktose 0 in einer 20 %igen wäßrigen GalaktoseLösung.
30. Mittel für eine Blutdruckmessung mittels des Ultra¬ schallManometrieverfahrens nach einem der Ansprüche 3 oder 4 10, bestehend aus einer flüssigen Mischung zur Aufnahme und Stabi¬ lisierung von mit physiologisch verträglichem Gas gefüllten Gasbläschen, bestehend aus der Mischung von 0,01 X bis 10 X eines Tensides oder Tensidge isches mit einer wäßrigen oder mit Wasser mischba ren Trägerflüssigkeit und der Mischung von 0,5 X bis 50 X einer viskositatserhohenden Substanz oder eines Substanzgemisches in einer wäßrigen oder mit Wasser mischbaren Trägerflüssigkeit, wobei beide Mischungen getrennt oder vereinigt vorliegen.
31. Mittel nach Anspruch 31, bestehend aus der Mischung von 0,01 X bis 10 X eines Tensides oder Tensidgemisches in einer wäßrigen oder mit Wasser mischbaren Trägerflüssigkeit, die 0,05 bis 5 eines physiologisch verträglichen carbonsauren Salzes enthält und der Mischung von 0,5 % bis 50 X einer viskositatserhohenden Substanz oder eines Substanzgemisches mit einer wäßrigen oder mit Wasser mischbaren Trägerflüssϊgkeit, die die dem carbonsau ren Salz äquivalente Menge physiologisch verträg¬ licher Säure enthält.
32. Mittel nach Anspruch 31, enthaltend ein nichtionogenes Tensid, vorzugsweise ein Poly oxyethylenpolyoxypropylenPolymeres.
33. Mittel nach Anspruch 33, enthaltend ein nichtionogenes Tensid, das aus Polyoxyethylen polyoxypropylenPolymere mit dem Molekulargewicht 6800 bis 8975 oder 16250 oder 13300 besteht.
34. Mittel nach Anspruch 33, enthaltend ein nichtionogenes Tensid, das aus einem Polyoxy¬ ethylenfettsäureester oder aus Polyoxyethylensteara ten besteht.
35. Mittel nach Anspruch 31, enthaltend ein ionogenes Tensid, vorzugsweise Natriumlaurylsul fat oder Natriu dioctylsulfosuccinat.
36. Mittel nach Anspruch 31 , enthaltend als Trägerflüssigkeit Wasser oder mit Wasser mischbare ein oder mehrwertige Alkohole, physiolo¬ gische Elektrolytlösung oder eine Infusionslösung oder deren Gemische.
Description:
Ultraschall.-Manometrieverfahren in einer Flüssigkeit . itte . s

Mikrobläschen

Die Erfindung betrifft ein Ultraschall-Manometrieverfah- ren nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1.

In der Zeitschrift "IEEE Transaction on Bio edical Engineering, BME-24, Nr. 2, März 1977" wird auf den Seiten 107 bis 110 ein nichtinva≤ives Verfahren zur Druckmessung im Herzen beschrieben, bei dem von der Re¬ sonanzstreuung des Ultraschalls durch Bläschen Gebrauch gemacht wird. In der Flüssigkeit, deren Druck gemessen

10 werden soll, werden Bläschen gleichförmiger Größe eines Gases, wie beispielsweise Stickstoff oder eines Inertga¬ ses erzeugt. Diese Bläschen haben die gleiche Resonanz¬ frequenz. Es wurden breitbandige Ultraschallimpulse in 15 die Flüssigkeit eingestrahlt und das Spektrum des durch¬ gelassenen oder gestreuten Ultraschalls untersucht. Bei dieser Arbeitsweise wird von einer Theorie ausgegangen, der die Wechselwirkung von Ultraschall und Einzelblä¬ schen zu Grunde liegt. Es wurde die Resonanzfrequenzver¬

20 schiebung bei Druckänderungen festgestellt. Bei diesem Verfahren wurde die Resonanzverschiebung geeicht. Auf diese Weise konnte die Druckänderung in einer Herzkammer ermittelt werden.

5

Diese Meßtechnik, die auf der Wechselwirkung von Ultra-

0

schall und Einzelbläschen beruht, hat sich nicht be¬ währt, weil die kleinen Einzelblasen eine zu kurze Le¬ bensdauer haben und größere Blasen, insbesondere bei Messungen im Menschen, zu gefährlich sind. Größere Bla¬ sen können zu Embolien führen.

Die bei dem in der vorstehend zitierten Literaturstelle beschriebenen Verfahren verwendeten Bläschen sind wegen Q ihrer Größe nicht lungengängig. Diese Bläschen sind nach einer venösen Injektion im arteriellen Bereich nicht mehr vorhanden. Aus diesem Grunde können nach venöser Injektion bei dem bekannten Verfahren der diastolische und der systolische Druck nur im rechten Vorhof und in 5 der rechten Ka αrer, nicht aber im linken Vorhof und in der linken Kammer gemessen werden.

In dieser Literaturstelle wird noch darauf hingewiesen, daß die Herstellung gleichförmiger Mikrobläschen außer- 0 ordentlich schwierig ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein Ultra¬ schall-Manometrieverfahren in einer Flüssigkeit zur ζ Verfügung zu stellen, mit dem eindeutige und repro¬ duzierbare Messungen sowohl von Druckänderungen als auch von Druckabsolutwerten in Röhrensystemen, insbesondere an beliebigen Stellen in menschlichen Körper, hier ins¬ besondere an beliebigen Stellen im Herzen, durchgeführt 0 werden können. Ausgehend von einem Verfahren der ein¬ gangs genannten Art, wird diese Aufgabe jeweils erfin- duh sgemäß aufgrund des Kennzeichens von Anspruch 1 , Anspruch 2 oder Anspruch 3 gelöst.

Mit Vorteil werden bei dem er indungsgemäßen Verfahren demnach keine einzelnen Gasbläschen, sondern ein Ensem¬ ble, das Mikrobläschen, die stabilisiert sind, enthält, verwendet. Es wird in der Flüssigkeit ein wolkenartiges Gebilde aus Mikrobläschen erzeugt. Dabei haben die sta¬ bilisierten Mikrobläschen eine Lebensdauer, die weit über der physikalisch für eine reine Flüssigkeit berech¬ neten liegt. Das Verhalten eines solchen Mikrobläschen- ense bles ist nicht mehr mittels bekannter Resonanz- und Streumodelle von Einzelbläschen zu beschreiben. Es wer¬ den wesentlich größere, reproduzierbare Nutzsignale erzeugt. Dadurch kann eine eindeutige und reproduzier¬ bare Messung durchgeführt werden, was bisher bei Einzel- blasen nicht möglich war.

Mit besonderem Vorteil können Ultra≤challimpulse einge¬ strahlt werden, deren Frequenzen kleiner als die Reso¬ nanzfrequenzen der Mikrobläschen oder gleich diesen sind. Dann wird zur Messung von Druckänderungen die lüssigkeitsdruckbedingte Verschiebung der Resonanzab¬ sorption zu niedrigeren oder höheren Frequenzen hin gemessen.

Ferner können mit Vorteil Mikrobläschen mit einem stan¬ dardisierten, d. h. bekannten und reproduzierbaren Spek¬ trum der Resonanzabsorption verwendet werden. Mittels der empfangenen Ultraschallimpulse kann die spektrale Absorption zur Feststellung des Absolutwertes des momen¬ tanen Flüssigkeitsdruckes ermittelt werden. Bei Verwen¬ dung von Mikrobläschen mit bekanntem oder Standard!-

sierte Resonanzspektrum können mit Vorteil Ultraschall¬ impulse mit einem vorbestimmten Frequenzbereich einge¬ strahlt werden. Zur Auswertung können Frequenzbereiche registriert werden, die außerhalb des Frequenzbereichs der eingestrahlten Ultraschallimpulse liegen.

Zur Ausschaltung von Fehlersignalen können mit Vorteil Ultraschallimpulse eingestrahlt werden, deren Frequenzen in einem vorbestimmten Verhältnis zu den Resonanzfre¬ quenzen der Mikrobläschen stehen. Dabei können insbeson¬ dere n-te harmonische oder subharmonische Frequenzen bezüglich der Resonanzfrequenzen verwendet werden. Mit Vorteil können bei diesen Verfahren Amplitudenspektren im Frequenzbereich oberhalb der Eigenf equenzen der Mikrobläschen ausgewertet werden. In diesen Bereichen ist die Druckabhängigkeit der Echoamplituden überwiegend frequenzunabhängig.

Es kann vorteilhaft sein, Mikrobläschen mit Durchmessern im Bereich von 0,1 bis 500 um zu verwenden. Dabei können

Ultraschallfrequen∑en mit Frequenzen im Bereich von 800

KHz bis 5 MHz eingestrahlt werden.

Durch die Erfindung wird ein Verfahren geschaffen, bei dem sowohl die Amplitudenänderungen als auch die Fre¬ quenzänderungen von Ultraschallsignalen berücksichtigt werden, die in Wechselwirkung mit Mikrobläschen in einer Flüssigkeit getreten sind.

Durch die Erfindung werden ferner Mittel zur Blutdruck¬ messung bereitgestellt.

Ein bevorzugtes Mittel wird dadurch gebildet, daß in einer Flüssigkeit Feststoffpartikel, die frei von Mikro¬ bläschen sind und vorwiegend Partikel enthalten, die eine Anzahl Gas gefüllter Hohlräume aufweisen, die mit

5 der Oberfläche in Verbindung stehen und eine Anzahl Kerne für eine Mikrobläschenbildung, insbesondere fein zerteilte Glucose, Laktoglucose, Maltose oder Salz mit Partikelgrößen im Bereich von 1 bis 5 um gelöst werden, igwobei das Verhältnis der Maße der Partikel zum Gasvo¬ lumen der Hohlräume so gewählt wird, daß dieses aus¬ reicht, um die Flüssigkeit, in der die Feststoffpartikel gelöst sind, in dem Bereich, der die Mikrobläschen um¬ gibt, bezüglich des Gases in den Hohlräumen zu über-

15sättigen.

Eine injizierbare Suspension kann eine wäßrige Träger¬ flüssigkeit aufweisen, deren Viskosität wesentlich größer als die von Wasser ist. Wenn dieses Mittel zur

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Blutdruckmessung mittels des Ultraschall-Manometπever- fahrens verwendet wird, können mit Vorteil die Blutge¬ fäße vollständig gefüllt werden. Die mit dem Mittel erzeugten, Mikrobläschen passieren auch Kapillaren der „.Lungen, wodurch eine intraarterielle Druckmessung nach peripher-venöser Injektion prinzipiell an nahezu jeder beliebigen Stelle des Blutgefäßsystems möglich wird.

In vorteilhafter Weise kann ein Mittel zur Blutdruck- 0 essung mittels des Ultraschall-Mano etrieverfahrens verwendet werden, welches Mikropartikel der Mischung von einer halbfesten oder flüssigen grenzflächenaktiven

Substanz mit einem nicht-grenzflächenaktiven Feststoff in einem flüssigen Träger enthält.

Derartige erfindungsgemäße Mittel werden in der EP-OS 123 235, die als Mittel zur Blutdruckmessung verwendet werden können, beschrieben.

Mit Vorteil kann das Mittel Mikropartikel enthalten, die

. als halbfeste oder flüssige grenzflächenaktive Substanz 10

Lecithine, Polyoxyethylenfettsäureester, Glycerinpoly- ethyl nglykolrizinoleat, Polyoxyethylenpolyoxypropylen- Polymere, Saccharoseester, Xyloglyceride, ungesättigte CC_ j -Cτ_ 0 )-Fettalkohole, ungesättigte (Cx-C^)-Fettsäuren, 5M.ono-- Di- und Triglyceride, Fettsäureester als Mikro¬ partikel in einer Menge von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent enthalten. Ferner ist es möglich, daß das Mittel Mikro¬ partikel enthält, die als halbfesten oder flüssigen grenzflächenaktiven Stoff Butylstearat, So aölsaccha- roseglycerid oder Polyethylenglykolsorbitanmonostearat in einer Konzentration von 0,01 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,04 bis 1 Gewichtsprozent, enthalten. Als nicht-grenzflächenaktive Feststoffe kann das Mittel

Cyclodextrine, Monosaccharide, Disaccharide, Tri- 5 saccharide, Polyole oder anorganische oder organische

Salze mit einer Konzentration von 5 bis 50 Gewichtspro¬ zent enthalten. Das Mittel kann ferner Mikropartikel enthalten, die als nicht-grenzflächenaktiven Feststoff 0 Galaktose, Lactose oder a-Cyclodextrin in einer Konzen¬ tration von 5 bis 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 9 bis 40 Gewichtsprozent, enthalten.

Mit besonderem Vorteil kann das Mittel als physiologisch verträglichen flüssigen Träger Wasser, physiologische Elektrolytlösung, die wäßrige Lösung von ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie Glycerin, Polyethylenglycol oder Propylenglykol ethylester oder wäßrige Lösung eines Mono- oder Disaccharides enthalten. Als physiologisch verträglicher flüssiger Träger kann aber auch Wasser oder physiologische Kochsalzlösung in dem Mittel enthal¬ ten sein. Ferner ist vorgesehen, daß das Mittel Mikro¬ partikel einer Mischung von Butylstearat und Galaktose in Wasser enthält sowie eine Mischung von So aölsaccha- roseglycerid und Galaktose in Wasser oder Polyethylen- glycolsorbitan onostearat und Galaktose in physiolo- gischer Kochsalzlösung enthält.

überraschenderweise wurde weiter gefunden, daß ein er¬ findungsgemäßes Mittel, welches Mikropartikel von- Mal¬ tose, Dextrose, Lactose oder Galaktose und Gasbläschen in einem flüssigen Träger enthält, der Wasser, eine physiologische Elektrolytlösung wie 0,9 .ige wäßrige Natriumchloridlösung, Ringer-Lösung oder Tyrode-Lösung oder eine wäßrige Lösung von Maltose, Dextrose, Lactose oder Galaktose ist, ohne Zusatz von viskositätserhöhen- den Stoffen wie beispielsweise Propylenglykol eine prä¬ zise und gut reproduzierbare Blutdruckmessung blut- durchströ ter Organe wie Herz und Adern ermöglicht.

Derartige erfindungsgemäße Mittel werden in der EP-OS 131 540, die als Mittel zur Blutdruckmessung verwendet werden können, beschrieben.

Dabei kann dieses Mittel Mikropartikel aus Lactose in bis zu 25 Xiger (Gewichtsprozent) wäßriger Lactose- Lösung enthalten. Insbesondere können auch Mikropartikel aus Galaktose in bis zu 20 iger wäßriger Galaktose- Lösung enthalten sein oder Mikropartikel aus Galaktose in Wasser.

Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß durch igSuspendieren von Mikropartikeln einer festen grenz¬ flächenaktiven Substanz gegebenenfalls in Kombination mit Mikropartikeln eines nicht-grenzflächenaktiven Fest¬ stoffes in einer Trägerflüssigkeit Mikrobläschen in Form eines Ensembles erhalten werden, die nach Injektion in ^eine periphäre Vene Druckmessung in der arteriellen linken Kerzkammer ermöglichen.

Derartige erfindungsgemäße Mittel werden in der EP-OS

122 624, die als Mittel zur Blutdruckmessung verwendet 20 . werden können, beschrieben.

Bei diesem Mittel sind als grenzflächenaktive Substanz für die Herstellung der Mikropartikel alle Stoffe geeig- 2 cnet, die in den angewandten Mengen physiologisch ver¬ träglich sind, d. h. die eine geringe Toxizität besitzen und/oder biologisch abbaubar sind und deren Schmelzpunkt größer als Raumtemperatur ist.

30τnsbesondere geeignet sind Lecithine, Lecithinfraktionen und deren Abwandlungsprodukte, Polyoxyethylenf ttsäure- ester wie Polyoxyethylenfettalkoholäther, polyoxyethy- lierte Sorbitanfettsäureester, Glycerin-polyethylengly-

koloxystearat, Glycerinpolyethylenglykolrhizinoleat, ethoxylierte Sojasterine, ethoxylierte Rizinusöle und deren hydrierte Derivate, Cholesterol, Polyoxethylen- fettsäurestearate und Polyoxyethylenpolyoxypropylen- Polymere mit dem Molgewicht von 6800-8975, 13300 und 16250, Saccharoseester wie Zuckerester, beispielsweise Saccharosedipalmitat und Saccharosemonolaurat oder Saccharoseglyceride sowie Xyloglycerid , gesättigte oder ungesättigte (C^-C ^-Fettalkohole oder (CQ-C o } -Fett¬ säuren oder deren Metallsalze, Polyoxyethylenf ttsäure- ester, Mono-, Di- und Triglyceride, Sorbitanfettsäure- ester, Fetts ureester der Saccharose oder Fettsaureester wie Butylstearat und Ascorbylpal itat, wobei Calcium- stearat, die Saccharoseester der Laurinsäure, der Stea¬ rinsäure und der Palmitin äure sowie Ascorbylpalmitat bevorzugt sind.

Als grenzflächenaktive Substanzen sind solche besonders gut geeignet, die in der Trägerflüssigkeit relativ schwer löslich und im Blut relativ leicht löslich sind. Durch diesen Sprung im Auflöseverhalten der grenz¬ flächenaktiven Substanzen kann die Auflösung des festen Materials, das reich an eingeschlossener Luft ist, ge¬ steuert werden.

Die grenzflächenaktive Substanz wird in eine Konzentra¬ tion von 0,01 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,04 bis 0,5 Gewichtsprozent verwendet.

Falls erwünscht, können die Mikropartikel der grenz¬ flächenaktiven Substanz mit Mikropartikeln eines physio-

logisch verträglichen kristallinen Feststoffes kombi¬ niert werden. Man kann dafür organische oder anorga¬ nische Stoffe verwenden, zum Beispiel Salze wie Natrium¬ chlorid, Natriumeitrat, Natriu acetat oder atrium- tartrat, Monosaccharide wie Glucose, Fructose oder Ga¬ laktose, Disaccharide wie Saccharose, Lactose oder Mal¬ tose, Pentosen wie Arabinose, Xylose oder Ribose oder Cyclodextrine wie oC-, ß-oder -Cyclodextrin, wobei Ga- 10 laktose, Lactose und C-L-Cyclodextrin bevorzugt sind. Sie sind in einer Konzentration von 5 bis 50 Gewichts¬ prozent, vorzugsweise von 9 bis 40 Gewichtsprozent, im erfindungsgemäßen Mittel enthalten.

!5 Es liegt ferner im Rahmen der Erfindung, daß ein Mittel zur Blutdruckmessung eine flüssige Mischung zur Aufnahme und Stabilisierung von mit physiologisch verträglichem

Gas gefüllten Gasbläschen ist, bestehend aus der

Mischung von 0,01 % bis 10 % eines Tensides oder Tensid- 20 ge isches mit einer wäßrigen oder mit Wasser mischbaren .

Trägerflüssigkeit und der Mischung von 0,5 % bis 50 % einer viskositätserhδhenden Substanz oder eines

Substanzgemisches in einer wäßrigen oder mit Wasser ς mischbaren Trägerflüssigkeit, wobei beide Mischungen getrennt oder vereinigt vorliegen.

Derartige erfindungsgemäße Mittel werden in der EP-PS 0077 752, die als Mittel zur Blutdruckmessung verwendet 0 werden können, beschrieben.

Als Tenside sind sowohl nichtionogene als auch ionogene Tenside geeignet. Als nichtionogene Tenside seien ge-

nannt: Lecithine, Lecithinfraktionen und deren Abwand¬ lungsprodukte, Polyoxyethylen ettsäureester wie Poly¬ oxyethylenfettalkoholäther, polyoxyethylierte Sorbitan- fettsäureester, Glycerin-polyethylenglykoloxystearat,

5 Glycerinpolyethylenglykolrhizinoleat, ethoxylierte Soja- sterine, ethoxylierte Rizinusöle und deren hydrierte Derivate, Cholesterol, Polyoxyethylenpolyoxypropylen- Polymere, wobei Polyoxyethylenfettsäurestearate und Po- 0 lyoxyethylenpolyoκypropylen-Poly ere mit dem Molgewicht 6800-8975, 13300 und 16250 bevorzugt sind. Sämtliche Prozentangaben beziehen sich auf Gewichtsprozente.

Als ionogene Tenside kommen in Frage: Quarternäre mmoniumbase, Natriumlaurylsulfat, Natriumdioctylsulfo- succinat.

Die Mittel-Lösung kann dabei 0,01 bis 10 % eines Ten- sides oder des Gemisches mehrerer Tenside enthalten, 0 wobei der bevorzugte Gehalt 0,5 bis 5 % Tensid oder

Tensidgemisch beträgt.

Als viskosit tserhohende Substanzen kommen in Frage rMono- oder Polysaccharide wie Glucose, Lävulose, Galak¬ tose, Lactose, Sorbit, Mannit, Xylit, Saccharose oder Dextrane, Cyclodextrine, Hydroxyethylstärke und Polyole. Als Polyole werden verwendet Glycerin, Polyglykole, Inulin und 1 ,2-Propandiol. Zur Viskositäterhöhung können weiterhin benutzt werden Proteine, proteinähnliche Stoffe, Aminosäuren oder Blutersatzstoffe wie beispiels¬ weise Plasmaproteine, Gelatine, Oxypolygelatine und Gelatinederivate oder deren Gemische.

Die Konzentration dieser genannten Stoffe in der Lösung kann 0,5 bis 50 X betragen, wobei die Höchstkonzentra¬ tion auch vom gelösten Stoff abhängt. So können bei¬ spielsweise Glucose oder Lactose mit einer Konzentration von 0,5 bis 50 X verwendet werden, wogegen Gelatine eine bevorzugte Konzentration von 0,5 bis 2 X hat. Die Oxypo- lygelatine wird bevorzugt mit einer Konzentration von 0,5 bis 10 X eingesetzt.

Man kann auch Tenside verwenden, die gleichzeitig visko- sitätserhöhend wirken wie beispielsweise Polyoxyethylen- polyoxpropylen-Polymere mit dem Molekulargewicht von

4750 bis 16250.

In diesem Fall beträgt die Konzentration der Tenside mit viskositätserhöhender Wirkung 1 X bis 20 X , vorzugsweise 3 X bis 10 X . Das Tensid oder Tensidge isch wird vor¬ zugsweise in Gegenwart des viskosit tserhohenden Stoffes oder Stof gemische in einer Trägerflüssigkeit gelöst.

Als Trägerflüssigkeit kann Wasser verwendet werden oder wäßrige Lösungen, die physiologisch verträglich sind wie beispielsweise physiologische Elektrolytlösungen wie physiologische Kochsalzlösung, Ringerlösung oder die wäßrigen Lösungen von Natriumchlorid, Kalziumchlorid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumeitrat, Natriumazetat oder Natriumtartrat oder Salzlösungen, wie sie üblicher¬ weise als Infusionslösungen verwendet werden.

Ausführungsbeispiele der Erfindung sollen in der folgen¬ den Beschreibung unter Bezugnahme auf die Fig. der

Zeichnung erläutert werden.

Es zeigen:

Fii eine schematische Darstellung eines Ver- suchsaufbaue≤ zur Durchführung des Verfahrens,

10

Wie Fig. 1 zeigt, ist in einem Wasserbad 1 eine quader- för ige, doppelkammerige Ple-xigla≤küvette 2 mit plan- paralleler Vorder- und Rückwand sowie ein Schallkopf 3 mit Sende- und Empfangsfunktion angeordnet. Der Schall- 5 köpf 3 steht mit einem Impulsgeber 4 in Verbindung. Für die Frequenzbereiche" 800 KHz bis 2,2 MHz und 2,2 MHz bis 4,2 MHz wurden jeweils verschiedene Schallköpfe 3 mit entsprechend breitbandiger Impulscharakteristik benutzt. Wie dargestellt, erfolgte die Einstrahlung im 90 Winkel 0 zur Vorderwand

Die Plexiglasküvette 2 steht über eine Druckleitung 5 mit einem Druckgeber 6 in Verbindung. 5

Der Ausgang des Schallkopfes 3 ist über die Leitung 7 mit einem Verstärker 8 verbunden, dessen Ausgang, wie dargestellt, mit einem Oszillographen 9 und einer

Komparatorschaltung 10 in Verbindung steht. Ein weiterer ° Eingang der Komparatorschaltung 10 ist, wie dargestellt, mit dem Impulsgeber 4 verbunden. Der Ausgang der

Komparatorschaltung steht mit einem Laborrechner 11 in

Verbindung, dessen Ausgang einen Drucker 12 speist.

Das Rückwandecho bzw. bei hoch konzentrierter Suspen¬ sion, das vom Ensemble mit den Mikrobläschen zurückge¬ streute Signal wird verstärkt und oszillographisch sichtbar gemacht, sowie mit Hilfe eines Frequenzanalysa- tors untersucht. Nach A/D-Wandlung wurden die Meßdaten in einem Laborrechner 11 gespeichert, so daß sich die Möglichkeit einer zusätzlichen Auswertung ergibt. Es können z. B. eine digitale Filterung oder eine gra- i0 phische Darstellung vorgenommen werden.