GALLENKAMP BERND (DE)
GERDES PETER (DE)
HEINEMANN ULRICH (DE)
KRUEGER BERND-WIELAND (DE)
LANTZSCH REINHARD (DE)
SEITZ THOMAS (DE)
STELZER UWE (DE)
GAYER HERBERT (DE)
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KRUEGER BERND WIELAND (DE)
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SEITZ THOMAS (DE)
STELZER UWE (DE)
| DE4408005A1 | 1995-02-16 |
K. V. RAO ET AL.: "Synthesis of 2-Methyl-3-nitrochromones", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 15B, no. 3, 1977, pages 236 - 7, XP002039744
O. P. JHA: "Synthesis of Abutic Acid (5,6-Dimethoxycoumarone-2,3-dicarboxylic Acid)", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 11, no. 10, 1973, pages 989 - 90, XP002039745
W. V. CURRAN ET AL.: "A novel conversion of chromone-3-carboxaldehyde to 5-nitro-2,3-benzofurandione-(Z)-2-oxime", TETRAHEDRON LETTERS, no. 24, 1979, pages 2221 - 4, XP002039746
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H. LOTH ET AL.: "Eine neue Synthese von 2-Acyloxyimino-cumaranonen", ARCHIV DER PHARMAZIE, vol. 306, no. 2, 1973, pages 122 - 6, XP002039748
| 1. | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in welcher A für Alkyl steht, Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl stehen und Z^ Z2, Z3 und Z4gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl oder Hydroxyalkyl stehen, oder Zl und Z2 oder Z^ und Z3 oder Z3 und Z4 gemeinsam mit den jeweiligen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen cycloaliphatischen Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, daß a) OHydroxyethylO'methylbenzofürandiondioxime der Formel in welcher A, R1 , R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3 und Z4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebe¬ nenfalls in Gegenwart einer Saure oder einer Base, umlagert, oder daß man b) Hydroxybenzoyldioxazine der Formel in welcher Rl , R2, R3, R4, Z\ Z2, Z3 und Z4 die oben angegebenen Bedeu¬ tungen haben, mit einem Alkoxyamin der Formel AONH2 (IV), in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem Saureadditionskomplex davon gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittel und gegebenen falls in Gegenwart eines Säureakzeptors, umsetzt, oder daß man Hydroxyphenylhydroximinomethyldioxazine der Formel in welcher Rl , R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3 und Z4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel der Formel AX (VI), in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat und X für Halogen, Alkylsulfonyloxy, Alkoxysulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, und gegebe¬ nenfalls in Gegenwart einer Base, umsetzt Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei in der Formel (I) A für Methyl, Ethyl, n, oder iPropyl steht, Rl , R2, R3 und R , gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 5 Halogenatome substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, steht, Z' , Z2, Z3 und Z4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato¬ men oder Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 glei¬ chen oder verschiedenen Halogenatomen stehen, oder Zl und Z2 oder Z^ und Z3 oder Z3 und Z4 gemeinsam mit den jeweiligen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen cycloaliphatischen Ring mit fünf, sechs oder sieben Kohlenstoffatomen bilden. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei in der Formel (I) A für Methyl oder Ethyl steht, R* , R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, n oder iPropyl, n, i, s oder tButyl, Methoxy, Ethoxy, n oder iPropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifiuorethyl, Di¬ fluormethoxy, Trifluormethoxy, Difluorchlormethoxy, Trifluorethoxy, Difluormethylthio, Difluorchlormethylthio, Trifluormethylthio, Tri fluormethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl stehen, und Z^ Z2, Z3 und Z4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n oder iPropyl, n, l, s oder tButyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl oder Trifiuorethyl stehen, oder Zl und Z2 oder Z' und Z3 oder Z3 und Z4 gemeinsam mit den jeweiligen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen cycloahphatischen Ring mit fünf, sechs oder sieben Kohlenstoffatomen bilden Verbindungen der Formel (II) in welcher A, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3 und Z4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu tungen haben Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) wie in Anspruch 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man d) OHydroxyethylbenzofürandionmonooxime der Formel in welcher Rl, R2, R3, R4, Z \ Z2, Z3 und Z4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkoxyamin der Formel (IV) oder einem Saureadditionskomplex davon gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines Saureakzeptors, umsetzt, oder daß man e) OAlkylbenzofürandiondioxime der Formel in welcher A, Rl, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Ethandenvat der Formel in welcher γ l für Halogen, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Alkanoyl¬ oxy steht und G für Wasserstoff steht, oder γl und G durch eine Einfachbindung miteinander verbunden sind, wobei Y' für Sauerstoff steht oder G steht, oder γl und G gemeinsam für eine Einfachbindung stehen und Zl, Z2, Z3 und Z4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittel, und gegebenen falls in Gegenwart einer Base, umsetzt, oder daß man OHydroxyethylbenzofürandiondιoxιme der Formel in welcher R1 , R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3 und Z4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel der Formel (VI), gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, und gegebe¬ nenfalls in Gegenwart einer Base, umsetzt oder daß man m) OOxyethylO'methylbenzofürandiondioxime der Formel in welcher A, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3 und Z4 die oben angegebenen Be¬ deutungen haben und E für eine Acylgruppe oder eine ketalische Schutzgruppe steht, mit Wasser oder einem Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Saure oder einer Base, umsetzt. Verbindungen der Formel (VII) in welcher Rl, R2, R3, R4, Zl , Z2, Z3 und Z4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu¬ tungen haben. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII) wie in Anspruch 6 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man g) Benzofürandionmonooxime der Formel V in welcher Rl , R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Ethanderivat der Formel (IX), gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, und gegebe¬ nenfalls in Gegenwart einer Base, umsetzt, oder daß man n) OOxyethylbenzofürandionmonooxime der Formel X in welcher E, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3 und Z4 die oben angegebenen Bedeu¬ tungen haben, mit Wasser oder einem Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base, umsetzt. |
| 2. | 8 Verbindungen der Formel (XIV) in welcher R1, R2 R3, R4, Zl, Z2, Z3 und Z4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu¬ tungen haben und E für eine Acylgruppe oder eine ketalische Schutzgruppe steht Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XIV) wie in Anspruch 8 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man o) Benzofürandionmonooxime der Formel (XI) mit einem Ethanoldenvat der Formel in welcher E, Z^ Z2, Z3 und Z4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y2 für Halogen, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Alkanoyl¬ oxy steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebe¬ nenfalls in Gegenwart eines Saureakzeptors, umsetzt Verbindungen der Formel (VIII) in welcher A, Rl, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VIII) wie in Anspruch 10 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man h) Benzofürandionmonooxime der Formel (XI) mit einem Alkoxyamin der Formel (IV), gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebe¬ nenfalls in Gegenwart eines Saureakzeptors, umsetzt, oder daß man p) Benzofürandiondioxime der Formel in welcher Rl, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel der Formel (VI), gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, und gegebe¬ nenfalls in Gegenwart einer Base, umsetzt Verbindungen der Formel (X) in welcher R1, R2, R3, R4, Z] , Z2, Z3 und Z4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu¬ tungen haben Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (X) wie in Anspruch 12 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man i) OHydroxyethylbenzofürandionmonooxime der Formel (VII), mit Hydroxylamin oder einem Saureadditionskomplex davon gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebe¬ nenfalls in Gegenwart eines Saureakzeptors, umsetzt, oder daß man q) OOxyethylbenzofürandiondioxime der Formel in welcher E, R1, R2, R3, R4, Zl, Z2, Z3 und Z4 die oben angegebenen Be¬ deutungen haben, mit Wasser oder einem Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Saure oder einer Base, umsetzt Verbindungen der Formel (XVI) in welcher Rl, R2, R3, R4, Z], Z2, Z3 und Z4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu¬ tungen haben und E für eine Acylgruppe oder eine ketalische Schutzgruppe steht Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XVI) wie in Anspruch 14 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man r) OOxyethylbenzofurandionmonooxime der Formel (XIV), mit Hydroxylamin oder einem Saureadditionskomplex davon gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebe¬ nenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, umsetzt 16 Verbindungen der Formel (XIII) in welcher A, Rl, R2, R3, R4, Zl, Z2, Z3 und Z4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu¬ tungen haben und E für eine Acylgruppe oder eine ketalische Schutzgruppe steht 17 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XIII) wie in Anspruch 16 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man s) OOxyethylbenzofürandionmonooxime der Formel (XIV) mit einem Alkoxyamin der Formel (IV), oder einem Saureadditionskomplex davon gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittel und gegebenen¬ falls in Gegenwart eines Säureakzeptors, umsetzt, oder daß man t) OOxyethylbenzofürandiondioxime der Formel (XVI) mit einem Alky¬ lierungsmittel der Formel (VI), gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, und gegebe nenfalls in Gegenwart einer Base, umsetzt oder daß man u) OAlkylbenzofürandiondioxime der Formel (VIII) mit einem Ethanol derivat der Formel (XV), gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebe¬ nenfalls in Gegenwart eines Saureakzeptors, umsetzt Verbindungen der Formel (III) in welcher R' , R2, R3, R4, Zl, Z2, Z3 und Z4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu tungen haben. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) wie in Anspruch 18 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man k) OHydroxyethylbenzofurandionmonooxime der Formel (VII), gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, umsetzt Verbindungen der Formel (V) m welcher Rl , R2, R3, R4, Z ' , Z2, Z3 und Z4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) wie in Anspruch 20 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydroxybenzoyldioxazine der Formel (III), mit Hydroxylamin oder einem Saureadditionskomplex davon gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebe¬ nenfalls in Gegenwart eines Saureakzeptors, umsetzt, oder daß man v) OHydroxyethylbenzofürandiondioxime der Formel (X), gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Saure, umlagert Verwendung der Verbindungen der Formeln (II), (VII), (XIV), (VIII), (X), (XVI), (XIII), (III) und (V) als Zwischenprodukte bzw Vorprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit fungiziden Eigenschaften. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in welcher A für Alkyl steht, Rl, R2, R3 und R4gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl stehen und Z' , Z2, Z3 und Z4gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl oder Hydroxyalkyl stehen, oder zl und Z2 oder Zl und Z3 oder Z3 und Z4 gemeinsam mit den jeweiligen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen cycloahphatischen Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Verbindungen der Formel (I), ausgehend von der Verbindung (XI), über die Verfahrensschritte o), n) bzw g) und d), a) oder h), e) und a) herstellt 24 Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Ver¬ bindungen der Formel (I), ausgehend von den Verbindungen der Formel (XII), über die Verfahrensschritte p), e) und a) herstellt 25 Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Ver bindungen der Formel (I), ausgehend von Verbindungen der Formel (XIV), über die Verfahrensschritte n), d) und a) oder r), q), f) und a) oder t), m) und a) herstellt 26 Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Ver bindungen der Formel (I), ausgehend von Verbindungen der Formel (VII), über die Verfahrensschritte d) und a) oder i), f) und c) oder k) und b) herstellt 27 Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Ver¬ bindungen der Formel (I), ausgehend von Verbindungen der Formel (XVI), über die Verfahrensschritte q), f) und a) oder s), m) und a) herstellt 28 Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Ver¬ bindungen der Formel (I), ausgehend von Verbindungen der Formel (VIII), über die Verfahrensschritte e) und a) oder u), m) und a) herstellt 29 Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Ver¬ bindungen der Formel (I), ausgehend von Verbindungen der Formel (III), über die Verfahrensschritte 1) und c) herstellt 30 Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Ver¬ bindungen der Formel (I), ausgehend von Verbindungen der Formel (X), über die Verfahrensschritte f) und a) oder v) und c) herstellt. |
Die vorliegende Erfindung betrifft mehrere neue Verfahren und neue Zwischen- produkte zur Herstellung von 3-(l-Hydroxyphenyl-l-alkoximinomethyl)dioxazinen, die als Vorprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit fungiziden Eigenschaften bekannt sind (WO 95-04728).
Es ist bereits bekannt geworden, daß sich bestimmte 3-(l -Hydroxyphenyl-l-alkox- iminomethyl)dioxazine ausgehend von den entsprechenden Hydroxyphenylessigsäure- estern synthetisieren lassen (vgl. WO 95-04728). So erhält man z. B. (5,6-Dihydro- [l ,4,2]dioxazin-3-yl)-(2-hydroxy-phenyl)-methanon-0-methyl-oxi m (1), indem man Hydroxyphenylessigsäuremethylester (a) mit Dihydropyran umsetzt, den dabei ent¬ stehenden Dihydropyranylether (b) mit t-Butylnitrit in den 2-[2-(Tetrahydropyran-2- yloxy)-phenyl]-2-hydroximino-essigsäuremethylester (c) überführt, diese Verbindung mit Iodmethan zu 2-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-2-methoximino-essig- säuremethylester (d) alkyliert, diesen mit Hydroxylamin zu 2-[2-(Tetrahydropyran-2- yloxy)-phenyl]-2-methoximino-N-hydroxyacetamid (e) umsetzt, letzteres mit Dibro- methan zu 3-{ l-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-l-methoximino-methyl} -5,6- dihydro-l,4,2-dioxazin (f) cyclisiert, und zum Schluß die Tetrahydropyranylgruppe säurekatalysiert abspaltet. Diese Synthese kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden:
Ein entscheidender Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß viele Reak- tionsschπtte mit teilweise geringen Ausbeuten erforderlich sind, was die Wirtschaft¬ lichkeit dieses Verfahrens entscheidend beeinträchtigt
Es wurde nun gefunden, daß man 3-(l-HydroxyphenyI-l-alkoxιmιnomethyl)dιoxazιne der allgemeinen Formel
in welcher
A für Alkyl steht,
Rl , R^, R3 und R 4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl stehen und
Z- 1 und iß gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl oder Hydroxyalkyl stehen, oder
z' und Z^ oder Z\ und 7? oder 7? und Z^ gemeinsam mit den jeweiligen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen cycloahphatischen Ring bilden,
erhalt, wenn man
a) O-Hydroxyethyl-O'-methyl-benzofurandiondioxime der Formel
in welcher
A, R^ R^, R3 ( R4 ) Z 1 , Z 2 , Z 3 und Z 4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base, umlagert, oder wenn man
b) Hydroxybenzoyldioxazine der Formel
in welcher
Rl, K 2 , R 3 , R 4 , Z 1 , Z 2 , 7? und Z 4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Alkoxyamin der Formel
A-0-NH 2 (IV)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
- oder einem Saureadditionskomplex davon -
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittel und gegebenenfalls in Gegen¬ wart eines Saureakzeptors, umsetzt, oder wenn man
c) Hydroxyphenyl-hydroximinomethyl-dioxazine der Formel
in welcher
Rl, R 2 , R 3 , R 4 , Zl, Z 2 , Z 3 und Z 4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Alkyherungsmittel der Formel
A-X (VI)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat und
X für Halogen, Alkylsulfonyloxy, Alkoxysulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy steht,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, und gegebenenfalls in
Gegenwart einer Base, umsetzt.
In den Definitionen sind die gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffketten, wie Alkyl, auch in Verknüpfung mit Heteroatomen, wie in Alkoxy oder Alkylthio, jeweils geradkettig oder verzweigt.
Nach den erfindungsgemäßen Verfahren a-c) werden bevorzugt Verbindungen der Formel (I) hergestellt, in welcher
A für Methyl, Ethyl, n-, oder i-Propyl steht,
R ', R 2 , R 3 und R 4 , gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 5 Halogenatome substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, steht,
Z\ Z 2 , Z 3 und Z 4 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonei' ander für Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen stehen, oder
Z 1 und Z 2 oder Z' und Z 3 oder Z 3 und Z 4 gemeinsam mit den jeweiligen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen cycloaliphatischen Ring mit fünf, sechs oder sieben Kohlenstoffatomen bilden.
Besonders bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Methyl oder Ethyl steht,
Rl, R 2 , R 3 und R 4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy,
Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Ethyl¬ sulfonyl, Trifluormethyl, Trifiuorethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Difluorchlormethoxy, Trifluorethoxy, Difluormethylthio, Difluorchlormethyl¬ thio, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl stehen, und
∑\ Z 2 , Z 3 und Z 4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl oder Trifiuorethyl stehen, oder
Zl und Z 2 oder Z^ und Z 3 oder Z 3 und Z 4 gemeinsam mit den jeweiligen Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen cycloaliphatischen Ring mit fünf, sechs oder sieben Kohlenstoffatomen bilden.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens a) als Ausgangsstoffe benötigten O-Hydroxyethyl-O'-methyl-benzofurandiondioxime sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel (II) haben A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Z 1 , Z 2 , Z 3 und Z 4 vorzugsweise bzw. insbesondere diejenigen Bedeutungen, die bereits im Zu¬ sammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt bzw. als insbesondere bevorzugt für A, R' , R 2 , R 3 , R 4 ,
Z ', Z 2 , Z 3 und Z 4 angegeben wurden.
Die Ausgangsstoffe der Formel (II) sind noch nicht bekannt und als neue Stoffe ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
Die O-Hydroxyethyl-O'-methyl-benzofurandiondioxirne der Formel (II) werden erhalten, wenn man
Verfahren d) O-Hydroxyethyl-benzofurandionmonooxime der Formel
in welcher
Rl, R 2 , R 3 , R 4 , Z' , Z 2 , Z 3 und Z 4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Alkoxyamin der Formel (IV)
oder einem Saureadditionskomplex davon
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittel und gegebenenfalls in Gegen¬ wart eines Säureakzeptors, umsetzt, oder wenn man
Verfahren e) O-Alkyl-benzofurandiondioxime der Formel
in welcher
A, Rl , R 2 , R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Ethandeπvat der Formel
in welcher
γl für Halogen, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Alkanoyloxy steht und
G für Wasserstoff steht, oder
Y 1 und G durch eine Einfachbindung miteinander verbunden sind, wobei
Y I für Sauerstoff steht und
G für ^ ^ steht, oder
Y 1 und G gemeinsam für eine Einfachbindung stehen und
Zl, Z 2 , Z 3 und Z 4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittel, und gegebenenfalls in Gegen¬ wart einer Base, umsetzt, oder wenn man
Verfahren f) O-Hydroxyethyl-benzofurandιondιoxιme der Formel
in welcher
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Z 1 , Z 2 , Z 3 und Z 4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Alkylierungsmittel der Formel (VI),
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, und gegebenenfalls in Gegen¬ wart einer Base, umsetzt oder wenn man
Verfahren m) O-Oxyethyl-O'-methyl-benzofurandiondioxime der Formel
in welcher
A, Rl, R 2 , R 3 , R 4 , Z 1 , Z 2 , Z 3 und Z 4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
E für eine Acylgruppe oder eine ketalische Schutzgruppe steht,
mit Wasser oder einem Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungs¬ mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base, umsetzt.
Die zur Durchfuhrung des erfmdungsgemaßen Verfahrens d) als Ausgangsstoffe benotigten O-Hydroxyethyl-benzofurandionmonooxime sind durch die Formel (VII) allgemein definiert In dieser Formel (VII) haben R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Z 1 , Z 2 , Z 3 und Z 4 vorzugsweise bzw insbesondere diejenigen Bedeutungen, die bereits im Zusammen¬ hang mit der Beschreibung der erfmdungsgemaß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt bzw als insbesondere bevorzugt für R^, R 2 , R 3 , R 4 , Z 1, Z 2 , Z 3 und Z 4 angegeben wurden
Die Ausgangsstoffe der Formel (VII) sind noch nicht bekannt und als neue Stoffe ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung
Die O-Hydroxyethyi-benzofurandιonmonooxιme der Formel (VII) werden erhalten, wenn man
Verfahren g) Benzofürandionmonooxime der Formel
in welcher
R ] ,R 2 ,R 3 undR 4 dieobenangegebenenBedeutungenhaben,
mit einem Ethandeπvat der Formel (IX),
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, und gegebenenfalls in Gegen¬ wart einer Base, umsetzt, oder wenn man
Verfahren n) O-Oxyethyl-benzofürandionmonooxime der Formel
in welcher
E, Rl , R 2 , R 3 , R 4 , Z 1 , Z 2 , Z 3 und Z 4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Wasser oder einem Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungs¬ mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Saure oder einer Base, umsetzt
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens g) als Ausgangsstoffe benötigten Benzofürandionmonooxime sind durch die Formel (XI) allgemein definiert In dieser Formel (XI) haben Rl, R 2 , R 3 und R 4 vorzugsweise bzw insbesondere die¬ jenigen Bedeutungen, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfin¬ dungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt bzw als ins¬ besondere bevorzugt für R 1 , R 2 , R 3 und R 4 angegeben wurden
Die Benzofürandionmonooxime der Formel (XI) sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (vergleiche Beilstein, E (II) 17, 462, Mameli, G. 56, 768, Chem Ber 35 (1902), 1640-1646; Proc. Indian Acad Sei Sect A (1976) 83A(6), 238-242))
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens n) als Ausgangsstoffe benötigten O-Oxyethyl-benzofurandionmonooxime sind durch die Formel (XIV) allgemein definiert In dieser Formel (XIV) haben R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , zl, Z 2 , Z 3 und Z 4 vorzugsweise bzw. insbesondere diejenigen Bedeutungen, die bereits im Zusammen-
hang mit der Beschreibung der erfindungsgemaß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt bzw als insbesondere bevorzugt für R\ R 2 , R 3 , R 4 , Z\ Z 2 , Z 3 und Z 4 angegeben wurden E hat vorzugsweise bzw insbesondere diejenige Be¬ deutung, die weiter unten im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungs- gemäßen Verbindungen der Formel (XIII) als bevorzugt bzw als insbesondere be¬ vorzugt für E angegeben wird
Die Ausgangsstoffe der Formel (XIV) sind noch nicht bekannt und als neue Stoffe ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung
Die O-Oxyethyl-benzofürandionmonooxime der Formel (XIV) werden erhalten, wenn man
Verfahren o) Benzofürandionmonooxime der Formel (XI) mit einem Ethanoldeπvat der Formel
in welcher
E, Zl, Z 2 , Z 3 und Z 4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Y 2 für Halogen, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Alkanoyloxy steht,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegen¬ wart eines Saureakzeptors, umsetzt
Die zur Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens o) als Ausgangsstoffe benotigten Benzofürandionmonooxime der Formel (XI) sind bereits bei der Beschreibung des erfindungsgemaßen Verfahrens g) beschrieben worden
Die zur Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens e) als Ausgangsstoffe benotigten O-Alkyl-benzofürandiondioxime sind durch die Formel (VIII) allgemein definiert In dieser Formel (VIII) haben Rl, R 2 , R 3 und R 4 vorzugsweise bzw insbe¬ sondere diejenigen Bedeutungen, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemaß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt bzw als insbesondere bevorzugt für Rl, R 2 , R 3 und R 4 angegeben wurden
Die Ausgangsstoffe der Formel (VIII) sind noch nicht bekannt und als neue Stoffe ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung
Die O-Hydroxyethyl-benzofürandionmonooxime der Formel (VIII) werden erhalten, wenn man
Verfahren h) Benzofürandionmonooxime der Formel (XI) mit einem Alkoxyamin der Formel (IV),
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Saureakzeptors, umsetzt, oder wenn man
Verfahren p) Benzofürandiondioxime der Formel
in welcher
Rl, R 2 , R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Alkyherungsmittel der Formel (VI),
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, und gegebenenfalls in Gegen¬ wart einer Base, umsetzt
Die zur Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens h) als Ausgangsstoffe benotigten Benzofürandionmonooxime der Formel (XI) sind bereits bei der Beschreibung des erfindungsgemaßen Verfahrens g) beschrieben worden
Die zur Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens p) als Ausgangsstoffe benotigten Benzofürandiondioxime sind durch die Formel (XII) allgemein definiert In dieser Formel (XII) haben R' , R 2 , R 3 und R 4 vorzugsweise bzw insbesondere die¬ jenigen Bedeutungen, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemaß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt bzw als insbesondere bevorzugt für R' , R 2 , R 3 und R 4 angegeben wurden
Die Benzofürandiondioxime der Formel (XII) sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (vergleiche Chem Ber 42 ( 1909), 202)
Die zur Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens f) als Ausgangs Stoffe benotigten O-Hydroxyethyl-benzofürandιondιoxιme sind durch die Formel (X) allgemein definiert In dieser Formel (X) haben R', R 2 , R 3 und R 4 vorzugsweise bzw insbesondere diejenigen Bedeutungen, die bereits im Zusammenhang mit der Be¬ schreibung der erfindungsgemaß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) als bevor- zugt bzw als insbesondere bevorzugt für R', R 2 , R 3 und R 4 angegeben wurden
Die Ausgangsstoffe der Formel (X) sind noch nicht bekannt und als neue Stoffe ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung
Die O-Hydroxyethyl-benzofürandiondioxime der Formel (X) werden erhalten, wenn man
Verfahren 1) O-Hydroxyethyl-benzofürandιonmonooxιme der Formel (VII),
mit Hydroxylamin - oder einem Saureadditionskomplex davon -
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegen¬ wart eines Saureakzeptors, umsetzt, oder wenn man
Verfahren q) O-Oxyethyl-benzofürandιondιoxιme der Formel
in welcher
E, Rl , R 2 , R 3 , R 4 Z' , Z 2 , Z 3 und Z 4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Wasser oder einem Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungs¬ mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Saure o CJ einer Base, umsetzt
Die zur Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens I) als Ausgangsstoffe benotigten O-Hydroxyethyl-benzofürandιonmonooxιme der Formel (VII) sind bereits bei der Beschreibung des erfindungsgemaßen Verfahrens d) beschrieben worden
Die zur Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens q) als Ausgangsstoffe benotigten O-Oxyethyl-benzofürandιondιoxιme sind durch die Formel (XVI) allge¬ mein definiert In dieser Formel (XVI) haben R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Z 1 , Z 2 , Z 3 und Z 4 vor¬ zugsweise bzw insbesondere diejenigen Bedeutungen, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemaß herstellbaren Verbindungen der Formel (I)
als bevorzugt bzw. als insbesondere bevorzugt für Rl, R 2 , R 3 , R 4 , Z 1, Z 2 , Z 3 und Z 4 angegeben wurde. E hat vorzugsweise bzw. insbesondere diejenigen Bedeutungen, die weiter unten im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen der Formel (XIII) als bevorzugt bzw. als insbesondere bevorzugt für E angegeben werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel (XVI) sind noch nicht bekannt und als neue Stoffe ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
Die O-Oxyethyl-benzofürandiondioxime der Formel (XVI) werden erhalten, wenn man
Verfahren r) O-Oxyethyl-benzofürandionmonooxime der Formel (XIV) mit Hydroxylamin - oder einem Säureadditionskomplex davon -
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, umsetzt.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens r) als Ausgangsstoffe benö- tigten O-Oxyethyl-benzofürandionmonooxime der Formel (XIV) sind bereits bei der
Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens n) beschrieben worden.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens m) als Ausgangsstoffe benötigten O-Oxyethyl-O'-methyl-benzofurandiondioxime der Formel (XIII), sind durch die Formel (III) allgemein definiert. In dieser Formel (XIII) haben A, Rl, R 2 ,
R 3 , R 4 Z! , Z 2 Z 3 und Z 4 vorzugsweise bzw. insbesondere diejenigen Bedeutungen, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäß herstell¬ baren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt bzw. als insbesondere bevorzugt für Rl , R 2 , R 3 , R 4 , zl, Z 2 , Z 3 und Z 4 angegeben wurden. E steht für eine Acylgruppe, vorzugsweise für Formyl, Acetyl oder Benzoyl, oder eine ketalische Schutzgruppe, vorzugsweise für 2-Tetrahydropyranyl, 1 -Methoxy- 1 -ethyl, 1 -Ethoxy- 1 -ethyl, Methoxymethyl oder Ethoxymethyl.
Die Ausgangsstoffe der Formel (XIII) sind noch nicht bekannt und als neue Stoffe ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung
Die O-Oxyethyl-O'-methyl-benzofürandiondioxime der Formel (XIII) werden erhalten, wenn man
Verfahren s) O-Oxyethyl-benzofürandιonmonooxιme der Formel (XIV) mit einem Alkoxyamin der Formel (IV)
- oder einem Saureadditionskomplex davon -
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittel und gegebenenfalls in Gegen¬ wart eines Saureakzeptors, umsetzt, oder wenn man
Verfahren t) O-Oxyethyl-benzofürandiondioxime der Formel (XVI) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (VI),
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umsetzt oder wenn man
Verfahren u) O-Alkyl-benzofurandiondιoxιme der Formel (VIII) mit einem Ethanoldeπvat der Formel (XV),
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in
Gegenwart eines Saureakzeptors, umsetzt
Die zur Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens s) als Ausgangsstoffe benotigten O-Oxyethyl-benzofürandionmonooxime der Formel (XIV) sind bereits bei der Beschreibung des erfindungsgemaßen Verfahrens n) beschrieben worden
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens t) als Ausgangsstoffe benötigten O-Oxyethyl-benzofürandiondioxime der Formel (XVI) sind bereits bei der Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens q) beschrieben worden.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens u) als Ausgangsstoffe benotigten O-Alkyl-benzofürandiondioxime der Formel (VIII) sind bereits bei der Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens e) beschrieben worden
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens b) als Ausgangsstoffe benotigten Hydroxybenzoyldioxazine sind durch die Formel (III) allgemein definiert
In dieser Formel (III) haben R ] , R 2 , R 3 , R 4 , Z ] , Z 2 , Z 3 und Z 4 vorzugsweise bzw insbesondere diejenigen Bedeutungen, die bereits im Zusammenhang mit der Be¬ schreibung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) als bevor¬ zugt bzw. als insbesondere bevorzugt für R% R 2 , R 3 , R 4 , Z 2 , Z 3 und Z 4 an- gegeben wurden
Die Ausgangsstoffe der Formel (III) sind noch nicht bekannt und als neue Stoffe ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung
Die Hydroxybenzoyldioxazine der Formel (III) werden erhalten, wenn man
Verfahren k) O-Hydroxyethyl-benzofürandionmonooxime der Formel (VII),
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base, umsetzt.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens k) als Ausgangsstoffe benötigten O-Hydroxyethyl-benzofürandionmonooxime der Formel (VII) sind bereits bei der Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens d) beschrieben worden.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens c) als Ausgangsstoffe benötigten Hydroxyphenyl-hydroximinomethyl-dioxazine sind durch die Formel (V)
allgemein definiert In dieser Formel (V) haben Rl, R 2 , R 3 , R 4 , Z 1 , Z 2 , Z 3 und Z 4 vorzugsweise bzw insbesondere diejenigen Bedeutungen, die bereits im Zusammen¬ hang mit der Beschreibung der erfindungsgemaß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt bzw als insbesondere bevorzugt für Rl, R 2 , R 3 , R 4 , Z \ Z 2 , Z 3 und Z 4 angegeben wurden
Die Ausgangsstoffe der Formel (V) sind noch nicht bekannt und als neue Stoffe ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung
Die Hydroxyphenyl-hydroximinomethyl-dioxazine der Formel (V) werden erhalten, wenn man
Verfahren 1) Hydroxybenzoyldioxazine der Formel (III)
mit Hydroxylamin - oder einem Saureadditionskomplex davon -
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Saureakzeptors, umsetzt, oder wenn man
Verfahren v) O-Hydroxyethyl-benzofurandiondιoxιme der Formel (X)
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegen¬ wart einer Saure oder einer Base, umlagert
Die zur Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens I) als Ausgangsstoffe benotigten Hydroxybenzoyldioxazine der Formel (III) sind bereits bei der Beschrei¬ bung des erfindungsgemaßen Verfahrens b) beschrieben worden
Die zur Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens v) als Ausgangsstoffe benotigten O-Hydroxyethyl-benzofürandiondioxime der Formel (X) sind bereits bei der Beschreibung des erfindungsgemaßen Verfahrens f) beschrieben worden
Die weiterhin zur Durchführung der erfindungsgemaßen Verfahren b), d), h) und s) als Ausgangsstoffe benotigten Alkoxyamine sind durch die Formel (IV) allgemein definiert In dieser Formel (IV) hat A vorzugsweise bzw insbesondere diejenige Be¬ deutung, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemaß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt bzw als insbesondere be¬ vorzugt für A angegeben wurde Bevorzugte Saureadditionskomplexe der Alk¬ oxyamine der Formel (IV) sind deren Hydrochloπde, Sulfate und Hydrogensulfate
Die Alkoxyamine der Formel (IV) und deren Saureadditionskomplexe sind bekannte Synthesechemikahen
Die weiterhin zur Durchführung der erfindungsgemaßen Verfahren c), f), p) ur >d l ) a ' s Ausgangsstoffe benotigten Alkylierungsmittel sind durch die Formel (VI) allgemein definiert In dieser Formel (VI) hat A vorzugsweise bzw insbesondere diejenige Be- deutung, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemaß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt bzw als insbesondere be¬ vorzugt für A angegeben wurde X steht für Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, Alkylsulfonyloxy, vorzugsweise Methylsulfonyloxv, Alkoxysulfonyloxy, vorzugsweise Methoxysulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, vorzugsweise 4-Tolyl- sulfonyloxy
Die Alkylierungsmittel der Formel (VI) sind bekannte Synthesechemikahen
Die weiterhin zur Durchführung der erfindungsgemaßen Verfahren e) und g) als Ausgangsstoffe benotigten Ethandeπvate sind durch die Formel (IX) allgemein definiert In dieser Formel (IX) haben Zl, Z 2 , Z 3 und Z 4 vorzugsweise bzw insbe¬ sondere diejenigen Bedeutungen, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfmdungsgemaß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt bzw als insbesondere bevorzugt für Zl, Z 2 , Z 3 und Z 4 angegeben wurden γl steht für Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, Alkylsulfonyloxy, vorzugsweise
Methylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, vorzugsweise 4-Tolylsulfonyloxy, oder Alkan¬ oyloxy, vorzugsweise Acetyloxy G steht für Wasserstoff oder ist durch eine
Einfachbmdung mit γl verbunden, wobei γl für Sauerstoff steht und G für Carbonyl steht, oder G steht gemeinsam mit γl auch für eine Einfachbmdung
Die Ethandeπvate der Formel (IX), sind bekannte Synthesechemikahen
Das weiterhin zur Durchführung der erfindungsgemaßen Verfahren 1), 1) und r) als Ausgangsstoff benotigte Hydroxylamm, oder seine Saureadditionskomplexe, vorzugs¬ weise sein Hydrochloπd, Sulfat und Hydrogensulfat, sind bekannte Synthese¬ chemikahen
Die weiterhin zur Durchführung der erfindungsgemaßen Verfahren o) und u) als Ausgangsstoffe benotigten Ethanoldeπvate sind durch die Formel (XV) allgemein definiert In dieser Formel (XV) haben Z ^ Z 2 , Z 3 und Z 4 vorzugsweise bzw insbe¬ sondere diejenigen Bedeutungen, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemaß herstellbaren Verbindungen der Formel (I) als bevorzugt bzw als insbesondere bevorzugt für Zl, Z 2 , Z 3 und Z 4 angegeben wurden E hat vorzugs¬ weise bzw insbesondere diejenigen Bedeutung, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel (XIII) als bevorzugt bzw als insbesondere bevorzugt für E angegeben wurde Y 2 steht für Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, Alkylsulfonyloxy, vorzugsweise Methylsulfonyl- oxy, Arylsulfonyloxy, vorzugsweise 4-Tolylsulfonyloxy, oder Alkanoyloxy, vorzugs¬ weise Acetyloxy
Die Ethanoldeπvate der Formel (XV) sind bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vergleiche z B Newkome, George R , Marston,
Charles R , J Org Chem , 50, 22, 1985, 4238-4245, Henry, Chem Ber , 7 <1874>,70)
Werden die erfindungsgemaßen Verfahren a), k) und v) in Gegenwart einer Saure durchgeführt, kommen als Verdünnungsmittel alle inerten organischen Losungsmittel m Betracht Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische, alicyclische oder aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decahn, halogenierte Kohlenwasser-
stoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Trichlorethan; Ether, wie Diethylether, Diiso- propylether, Dioxan, 1,2- Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan oder Anisol; Ester wie Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester, oder Sulfone, wie Sulfolan sowie beliebige Mischungen der genannten Verdünnungsmittel. Besonders bevorzugte Ver¬ dünnungsmittel sind Ether, wie Diethylether, 1,2-Diethoxyethan oder Anisol; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol.
Werden die erfindungsgemäßen Verfahren a), k) und v) in Gegenwart einer Base durchgeführt, kommen als Verdünnungsmittel Wasser, sowie alle organischen
Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Trichlorethan; Ether, wie Diethyl¬ ether, Diisopropylether, Methyl-t-butylether, Methyl-t-Amylether, Dioxan, Tetra- hydrofüran, 1,2- Dimethoxyethan, 1 ,2-Diethoxyethan oder Anisol; Nitrile, wie Aceto- nitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitril; Amide, wie N,N-Dimethyl- formamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ester wie Essigsäuremethylester oder Essigsäure¬ ethylester; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Sulfone, wie Sulfolan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, i-, sek- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan-l,2-diol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, sowie deren Gemische mit Wasser. Bevorzugte Verdünnungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Pro- panol, n-, i-, sek- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan-l,2-diol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, sowie deren Gemische mit Wasser. Besonders bevorzugte Verdünnungsmittel sind in diesem Fall Wasser oder Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, i-, sek- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan-l,2-diol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol,
Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, sowie deren Gemische mit Wasser.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung der erfindungsgemaßen Verfahren b), d), h), 1), 1), r) und s) kommen alle inerten organischen Losungsmittel in Betracht Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol,
Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlorethan oder Trichlorethan, Ether, wie Diethylether, Dnsopropylether, Methyl-t-butylether, Methyl- t-Amylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, 1,2- Dimethoxyethan, 1,2-Dιethoxyethan oder Anisol, Amide, wie N,N-Dιmethyiformamιd, N,N-Dιmethylacetamιd, N-Methyl- formanihd, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsauretnamid, organische
Sauren, wie Essigsaure, Ester wie Essigsauremethylester oder Essigsaureethylester, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Sulfone, wie Sulfolan, Alkohole, wie Methanol Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, I-, sek- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan- l ,2-dιol Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Diethylenglykolmonomethylether, Diethvlenglykol- monoethylether, deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser Besonders bevor¬ zugte Verdünnungsmittel sind Amide, wie N,N-Dιmethylformamιd, N,N-Dιmefhyl- acetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsaure¬ tnamid, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, I-, sek- oder tert- Butanol, Ethandiol, Propan-l,2-dιol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Diethylengly- kolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, Sauren, wie Essigsaure, deren
Gemische mit Wasser oder reines Wasser Weiterhin besonders bevorzugt sind auch Zweiphasengemische, wie beispielsweise Wasser/Toluol
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung der erfindungsgemaßen Verfahren c), e), f), g), o), p), t) und u) kommen alle inerten organischen Losungsmittel in Betracht
Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwas¬ serstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclo- hexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decahn, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dichlormethan, Chloroform, Tetra- chlormethan, Dichlorethan oder Trichlorethan, Ether, wie Diethylether, Dnsopropyl¬ ether, Methyl-t-butylether, Methyl-t-Amylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, 1 ,2- Dimethoxyethan, 1,2-Dιethoxyethan oder Anisol, Ketone, wie Aceton, Butanon, Me-
thyl-isobutylketon oder Cyclohexanon, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder 1- Butyronitril oder Benzonitril, Amide, wie N,N-Dιmethylformamid, N,N-Dιmethyl- acetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrohdon oder Hexamethylphosphorsaure¬ tnamid, Ester wie Essigsauremethylester oder Essigsäureethylester, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Sulfone, wie Sulfolan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder I-
Propanol, n-, I-, sek- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan-l,2-dιol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Diethylenglykolmonomethylether, Di ethylenglykolmonoethyl ether, deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser Besonders bevorzugte Verdünnungs¬ mittel sind Ketone, wie Aceton, Butanon, Methyl-isobutylketon oder Cyclohexanon, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitril, Amide, wie N,N-Dιmethylformamid, N,N-Dιmethylacetamιd, N-Methylformanihd, N-Methyl- pyrrohdon oder Hexamethylphosphorsauretnamid, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, I-, sek- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan-l ,2-dιol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Diethylenglykolmonomethylether oder Diethylengly- kolmonoethylether Weiterhin besonders bevorzugt sind auch Zweiphasengemische, wie beispielsweise Wasser/Toluol
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung der erfindungsgemaßen Verfahren m), n) und q) kommen Wasser, sowie alle organischen Losungsmittel in Betracht Hierzu gehören vorzugsweise Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-t-butylether,
Methyl-t-Amylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, 1,2-Dιmethoxyethan, 1,2-Diethoxy- ethan oder Anisol, Ketone, wie Aceton, Butanon, Methyl-isobutylketon oder Cyclo¬ hexanon, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitril, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N- Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsauretriamid, Ester wie Essigsaureme¬ thylester oder Essigsäureethylester, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Sulfone, wie Sulfolan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, I-, sek- oder tert- Butanol, Ethandiol, Propan-l,2-diol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Diethylengly¬ kolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether, deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser
Die erfindungsgemaßen Verfahren a), k) und v) werden gegebenenfalls in Gegenwart einer Saure oder einer Base durchgeführt Als Sauren kommen alle anorganischen und organischen Protonen- wie auch Lewissauren, sowie auch alle polymeren Sauren m- frage Hierzu gehören beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefel- saure, Ameisensaure, Essigsaure, Trifluoressigsaure, Methansulfonsaure, Tπfluorme- thansulfonsaure, Toluolsulfonsaure, Bortrifluorid (auch als Etherat), Bortnbromid, Aluminiumtπchlond, Zmkchloπd, Eisen-IIl-chloπd, Antimonpentachloπd, saure Ionenaustauscher, saure Tonerden und saures Kieselgel Vorzugsweise kommen Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff infrage Als Basen kommen alle üblichen an- organischen oder organischen Basen infrage Hierzu gehören vorzugsweise Erdalkali¬ metall- oder Alkahmetallhydride, -hydroxide, -amide, -alkoholate, -acetate -carbonate oder -hydrogencarbonate, wie beispielsweise Natπumhydπd, Natπumamid, Natπum- methylat, Natnum-ethylat, Kahum-tert -butylat, Natriumhydroxid, Kahumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natnumacetat, Kahumacetat, Calciumacetat, Ammoniumacetat, Natπumcarbonat, Kahumcarbonat, Kahumhydrogencarbonat, Natnumhydrogencar- bonat oder Ammoniumcarbonat, sowie tertiäre Amine, wie Tπmethylamin, Tnethyl- amin, Tπbutylamin, N,N-Dιmethylanιhn, N,N-Dιmethyl-benzylamιn, Pyridin, N- Methylpipeπdin, N-Methylmorphohn, N,N-Dιmethylamιnopyndιn, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU) Besonders bevorzugte Basen sind Natnum-methylat, Natnum-ethylat Kalium-tert -butylat,
Natriumhydroxid, Kahumhydroxid, Ammoniumhydroxid, sowie tertiäre Amine, Tπmethylamin, Tnethylamm, Tnbutylamin, N,N-Dιmethylanιhn, N,N-Dιmethyl- benzylamin, Pyridin, N-Methylpipendin, N-Methylmorphohn, N,N-Dιmethylamιno- pyndin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicyc- loundecen (DBU)
Die erfindungsgemaßen Verfahren b), d), h), I), I), r) und s) werden gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Saureakzeptors durchgeführt Als solche kommen alle üblichen anorganischen oder organischen Basen infrage Hierzu gehören vorzugsweise Erdalkalimetall- oder Alkalimetallhydroxide, -alkoholate, -acetate, -carbonate oder
-hydrogencarbonate, wie beispielsweise Natnum-methylat, Natnum-ethylat, Kahum- tert -butylat, Natriumhydroxid, Kahumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natnumacetat,
Kaliumacetat, Calciumacetat, Ammoniumacetat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Ammoniumcarbonat, sowie tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Dimethyl-benzylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N-Di- methylaminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder
Diazabicycloundecen (DBU).
Die erfindungsgemäßen Verfahren c), e), f), g), o), p), t) und u) werden gegebenen¬ falls in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors durchgeführt. Als solche kommen alle üblichen anorganischen oder organischen Basen infrage. Hierzu gehören vorzugs¬ weise Erdalkalimetall- oder Alkaiimetallhydride, -hydroxide, -amide, -alkoholate, -carbonate oder -hydrogencarbonate, wie beispielsweise Natriumhydrid, Natrium- amid, Natrium-methylat, Natrium-ethylat, Kalium-tert. -butylat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, sowie tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin,
Tributylamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Dimethyl-benzylamin, Pyridin, N-Methylpipe¬ ridin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylaminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU).
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der erfindungsgemäßen
Verfahren a), k) und v) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von -20°C bis 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen von -10°C bis 80°C.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der erfindungsgemäßen
Verfahren b), d), h), i), 1), r und s) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von 0°C bis 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 20°C bis 150°C.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der erfindungsgemäßen
Verfahren c), e), f), g), o), p), t) und u) in einem größeren Bereich variiert werden. Im
allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von -20°C bis 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis 80°C
Die erfindungsgemaßen Verfahren a) bis v) werden im allgemeinen unter Normal- druck durchgeführt Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem
Druck - im allgemeinen zwischen 0, 1 bar und 10 bar - zu arbeiten
In einer bevorzugten Verfahrensvariante (A) wird ein Benzofürandionmonooxim der Formel (XI) durch Reaktion mit einem Ethandeπvat der Formel (IX) zunächst, wie in Verfahren g) beschrieben, in ein O-Hydroxyethyl-benzofürandιonmonooxιm der For¬ mel (VII) überführt Dieses setzt man ohne weitere Reinigung anschließend mit einem Alkoxyamin der Formel (IV) - oder einem Saureadditionskomplex davon - gegebe¬ nenfalls in einem Puffersystem, wie beispielsweise Natnumacetat/Essigsaure, wie in Verfahren d) beschrieben, zu einem O-Hydroxyethyl-O'-methyl-benzofürandiondioxim der Formel (II) um, das wiederum ohne weitere Reinigung nach Behandlung mit einer
Saure oder einer Base, gemäß Verfahren a), das gewünschte 3-(l-Hydroxyphenyl-l- alkoxιmιnomethyl)dιoxazιn der Formel (I) liefert
In einer weiteren bevorzugten Verfahrensvariante (B) wird em Benzofürandion- monooxim der Formel (XI) durch Reaktion mit einem Ethandenvat der Formel (IX) zunächst, wie in Verfahren g) beschrieben, in ein O-Hydroxyethyl-benzofürandion- monooxim der Formel (VII) überführt Dieses liefert nach Behandlung mit einer Saure oder einer Base em Hydroxybenzoyldioxazin der Formel (III), das man anschließend mit einem Alkoxyamin der Formel (IV) - oder einem Saureadditionskomplex davon - zu dem gewünschten 3-(l-Hydroxyphenyl-l-alkoxιmιnomethyl)dιoxazιn der Formel
(I) umsetzt
In einer dritten bevorzugten Verfahrensvariante (C) wird ein Benzofürandion¬ monooxim der Formel (XI) durch Reaktion mit einem Alkoxyamin der Formel (IV) - oder einem Saureadditionskomplex davon - zunächst in ein O-Alkyl-benzofuran- diondioxim der Formel (VIII) überführt Dieses setzt man anschließend mit einem Ethandenvat der Formel (IX) zu einem O-Hydroxyethyl-O'-methyl-benzofüran-
diondioxim der Formel (II) um, das nach Behandlung mit einer Saure oder einer Base das gewünschte 3-(l-Hydroxyphenyl-l-alkoxιmιnomethyl)dιoxazιn der Formel (I) liefert
Es ist als äußerst überraschend zu bezeichnen, daß die erfindungsgemaßen Verfahren, insbesondere in ihrer Kombination, in hoher Ausbeute und hoher Reinheit ablaufen In Chem Ber 1902, 1640 ist beispielsweise beschrieben, daß Benzofürandionmono¬ oxime der Formel (XI) sowohl durch Behandlung mit Sauren, wie auch durch Be¬ handlung mit Basen zu Sahcylsauredenvaten oder Hydroxyphenylglyoxylsauredeπ- vaten gespalten werden Somit konnte nicht damit gerechnet werden, daß sich die 3-
(l-Hydroxyphenyl-l -alkoxιmmomethyl)dιoxazιne in einer nur dreistufigen Reaktion ohne nennenswerte Nebenreaktionen herstellen lassen
Die erfindungsgemaßen Verfahren weisen eine Reihe von Vorteilen auf So ermog- liehen sie die Herstellung einer Vielzahl von 3-(l -Hydroxyphenyl- l -alkoxιmιno- methyl)dιoxazιnen in hoher Ausbeute und hoher Reinheit Gunstig ist es auch, daß die als Ausgangsstoffe benotigten Benzofürandionmonooxime in einfacher Weise auch in größeren Mengen zugänglich sind (Beilstein, E (II) 17, 462, Mameh, G 56, 768)
Verfahrens- und Herstellungsbeispiele:
Beispiel 1
Verfahrensvariante (A)
1 Stufe
Verbindung (VII- 1)
Verfahren g)
1 1 ,8 g (0,0725 Mol) Benzofüran-2,3-dion-2-oxim (XI- 1 ) (Stoermer, Kahlert, B. 35, 1644) werden in 75 ml Dimethylformamid gelöst Man gibt unter Kuhlen 3 g (0,075 Mol) 60 %iges Natriumhydrid (Mineralolsuspension) portionsweise zu und rührt bei einer Temperatur von 25 °C ca eine Stunde bis zum Ende der Gasentwicklung
Anschließend kühlt man auf 0 °C, tropft bei dieser Temperatur 9,3 g (0,0744 Mol) 2-Bromethanol zu und rührt noch 24 Stunden bei 25 °C Man gießt das Reak¬ tionsgemisch auf Wasser, extrahiert mit Essigsäureethylester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab Der Ruck- stand wird aus einer Mischung von 150 ml Toluol und 100 ml Cyclohexan umkri- stallisiert Man erhält 1 1,5 g (64 % der Theorie) Benzofüran-2,3-dion-2-[O-(2- hydroxy-ethyl)-oxim] (VII- 1 ) (Gehalt nach HPLC-Analyse. 83,5 %) Eine aus Toluol umkristallisierte Probe schmilzt bei 1 10 - 1 11 °C
2 Stufe
Verbindung (II- 1).
Verfahren d)
1 1,5 g rohes Benzofuran-2,3-dion-2-[O-(2-hydroxy-ethyl)-oxim] (VII-1 ) und 5, 15 g (0,0616 Mol) O-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid werden in 60 ml Dimethyl- formamid gelost und 30 Minuten bei 80°C gerührt Man gießt das Reaktionsgemisch auf Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab Man erhalt 14, 1 g eines Öles, das 40,5 % Benzofüran-2,3-dion-2-[O-(2-hydroxy-ethyl)-oxim]-3- (O-methyl-oxim) (II- 1) und 14 % (5,6-Dihydro-[l ,4,2]dioxazιn-3-yl)-(2-hydroxy- phenyl)-methanon-O-methyl-oxim (1) enthält
3 Stufe
Verbindung (1)
Verfahren a) 14, 1 g des aus der 2 Stufe des Verfahrens A erhaltenen Öles, das die Verbindungen
(II- 1) und (1) enthält, werden in 200 ml Diethylether gelöst, welcher zuvor bei 0 °C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt wurde Man rührt 30 Minuten ohne weitere Kühlung und gießt die Mischung auf eine auf 0 °C gekühlte Natriumhydrogen- carbonat-Lösung Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige
Phase noch mehrmals mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit tert. -Butyl-methylether verrührt, wobei das Produkt kristallisiert. Man erhält 5,4 g (28% der Theorie, bezogen auf Benzofüran-2,3-dion-2-oxim) kristallines (5,6- Dihydro-[ 1 ,4,2]dioxazin-3-yl)-(2-hydroxy-phenyl)-methanon-O-methyl-oxi m (1 )
(Gehalt nach HPLC-Analyse: 88,8 %). lH-NMR-Spektrum (CDCI3/TMS): δ = 4, 10 (3H), 4, 19/4,20/4,21/4,22 (2H); 4,47/4,48/4,49/4,50 (2H), 6,26 (IH); 6,95-7,0 (2H), 7,21/7,23 (IH), 7,31-7,36 (2H) ppm
Beispiel 2
Verfahrensvanante B
1 Stufe
Verbindung (VII- 1)
Diese Stufe ist als Verfahren g) in der 1 Stufe der Verfahrensvariante (A) bereits beschrieben worden
2. Stufe
Verbindung (III- 1)
Verfahren k)
In die Mischung von 19 g (0,0917 Mol) Benzofüran-2,3-dion-2-[O-(2-hydroxy-ethyl)- oxim] (VII- 1) und 439 ml Diethylether leitet man bei 20 °C trockenen, gasförmigem Chlorwasserstoff ein, wobei sich das Gemisch auf 35°C erwärmt Nach 7 Stunden
dekantiert man von ungelöstem Material ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und zuerst mit 50 ml Wasser, anschließend mit 20 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen. Man trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 17 g Roh¬ produkt. Dieses wird mit Dichlormethan an Kieselgel Chromatographien Man erhält 10 g (51,9 % der Theorie bezogen auf Verbindung (VII- 1 ) (5,6-Dihydro- [l,4,2]dioxazin-3-yl)-(2-hydroxy-phenyl)-methanon (III- 1) in einer Reinheit von 98,7 % (HPLC)
1H-NMR (CDC1 3 , TMS)' δ = 4,28/4,29/4,30/4,31 (2H), 4,55/4,56/4,57/4,58 (2H), 6,90/6,92/6,93/6,95/6,99/7,02 (2H), 7,50/7,51/7,53/7,54/7,55/7,56 (I H), 8,27/8,29/8,30 (IH), 1 1,52 (IH) ppm
3. Stufe:
Verbindung (1).
Verfahren b)
4,4 g (0,021 Mol) (5,6-Dihydro-[l,4,2]dioxazin-3-yl)-(2-hydroxy-phenyl)-methan on (III-l) werden mit 1,87 g (0,022 Mol) O-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid in 22 ml Dimethylformamid 2 Stunden auf 100 °C erwärmt. Man gießt das Reaktionsgemisch auf Wasser, extrahiert mit Essigsäureethylester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält 5,7 g rohes (5,6-Dihydro-[ 1 ,4,2]dioxazin-3-yl)-(2-hydroxy-phenyl)-methanon-0-methyl-oxÎ ¹m (1 ), das nach HPLC aus 17,5 % E-Isomerem und aus 38 % Z-Isomerem besteht. Dieses Rohprodukt wird in einer Mischung von Petrolether/tert.-Butylmethylether (1 1) an Kieselgel Chromatographien. Man erhält 1,55 g Z-(5,6-Dihydro-[l ,4,2]dioxazin-3-yl)-
(2-hydroxy-phenyl)-methanon-O-methyl-oxim (1) in einer Reinheit von 91,5 % (HPLC) = 28,27 % der Theorie.
^-NMR-Spektrum (CDC1 3 /TMS)' δ = 4,08 (3H); 4,30/4,32/4,33 (2H); 4,53/4,54/4,55 (2H); 6,89/6,92/6,94/6,98/7,01 (2H); 7,28/7,31/7,33/7,34/7,35/7,37 (2H), 10, 1 1 (I H) ppm
Ferner erhalt man 0,9 g E-3(5,6-Dihydro-[l,4,2]dioxazin-3-yl)-(2-hydroxy-phenyl)- methanon-O-methyl-oxim (1) in einer Reinheit von 93,7 % (HPLC) = 16,8 % der Theorie
Ϊ H-NMR-Spektrum (CDCI3/TMS) δ = 4,09 (3H), 4,18/4,19/4,20/4,21 (2H), 4,47/4,48/4,50 (2H), 6,28 (I H OH), 6,94/6,95/6,97(2H), 7,20-7,36 (2H) ppm
Beispiel 3:
Verfahrensvariante C
1. Stufe
Verbindung (VIII- 1)
Verfahren h) 3,26 g (0,02 Mol) Benzofüran-2,3-dιon-2-oxιm (XI- 1 ) werden m 20 ml Dimethyl¬ formamid mit 3,36 g (0,04 Mol) O-Methylhydroxylamin Hydrochloπd 20 Minuten bei 20°C und dann 45 Minuten bei 80°C gerührt Man gießt in eine Mischung aus wäßriger Natnumhydrogencarbonat-Losung und Essigsäureethylester Man trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Losungsmittel bei vermindertem Druck ab Der Ruckstand wird mit Diethylether verrührt Man erhalt 1,4 g kristallines Benzofuran-2,3-dιon-3-(O-methyl-oxιm)-2-oxιm (VIII- 1), das nach HPLC-Analyse 70,7 % vom Stereoisomeren A und 8,5 % vom Stereoisomerem B enthalt 1 H-NMR-Spektrum (CDCI3/TMS) δ - 4,09 (3H, Isomer B), 4,1 1 (3H, Isomer A), 7,21 -7,35 (2H), 7,51-7,65 (IH, Isomer A und 2H, Isomer B), 8,02/8,04/8,05 (IH,
Isomer A), 1 1,35 (IH, Isomer A), 1 1,74 (IH, Isomer B) ppm
2- Stufe
Verbindung (II- 1 )
Verfahren e)
4 49 g (0,0234 Mol) Benzofüran-2,3-dιon-3-(O-methyl-oxιm)-2-oxιm (VIII- 1) wer¬ den in 25 ml Dimethylformamid gelost Zur Losung gibt man 1 g (0,025 Mol) 60 %ιges Natriumhydrid und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur Man gibt 3, 1 g (0,0248 Mol) 2-Bromethanol zu und rührt 12 Stunden bei 25°C Nach Zugabe von weiteren 0,5 g Natπummethylat und 1,22 g 2-Bromethanol rührt man 2 Stunden bei
Raumtemperatur Man gibt nochmals 0,5 g Natπummethylat und 1 ,22 g 2-Brom- ethanol zu und rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur Man gießt das Reak¬ tionsgemisch auf Wasser, extrahiert mit Essigsäureethylester, wascht die organische Phase mit 3 mal 20 ml 2 N Natronlauge Man destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab und chromatographiert den Ruckstand in Diethylether/Petrolether (1 1 ) an Kieselgel Man destilliert das Laufmittel im Vakuum ab und erhalt 2,26 g (39,6% der Theorie) Benzofüran-2,3-dιon-2-[O-(2-hydroxy-ethyl)-oxιm]-3-(O-met hyl-oxιm) (II-l), das nach HPLC aus 84,29 % Stereoisomer A und aus 12,58 % Stereoisomer B besteht lH-NMR-Spektrum (CDC13/TMS) δ = 3,95-4,03 (2H), 4,20 (3H, Isomer B), 4,21 (3H, Isomer A), 4,37-4,40 (2H), 7, 14- 7,21 (2H), 7,40-7,49 (IH), 7,63/7,64/7,66 (IH, Isomer B), 8,04/8,06/8,07 (IH, Isomer A) ppm
3. Stufe
Verbindung ( 1 )
Verfahren a)
2 g Benzofüran-2,3-dion-2-[O-(2-hydroxy-ethyl)-oxim]-3-(O-methy l-oxim) (II- 1 ) (Gehalt nach HPLC-Analyse 96,88 %, 0,0082 Mol), welches nach Verfahren e) hergestellt wurde, werden in 50 ml Diethylether gelöst, welcher zuvor bei 0 °C mit mit Chlorwasserstoffgas gesättigt wurde Man rührt 30 Minuten ohne weitere Kuh- lung, destilliert anschließend das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt den
Rückstand wieder mit Diethylether. Ein Teil des Produktes kristallisiert aus und wird abfiltriert. Die Mutterlauge wnd im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 25 ml in bei 0 °C mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Diethylether gelöst Man rührt wieder¬ um 30 Minuten ohne weitere Kühlung, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt den Rückstand wiederum mit Diethylether. Es kristallisiert eine weiterer
Teil des Produktes, der ebenfalls abfiltriert wird. Insgesamt erhält man 1.37 g (69 % der Theorie) (5,6-Dihydro-[ 1 ,4,2]dioxazin-3-yl)-(2-hydroxy-phenyl)-methanon-O- methyl-oxim (1) (Gehalt nach HPLC-Analyse: 97,59 %). Ϊ H-NMR-Spektrum (CDCI3/TMS): δ = 4,09 (3H); 4, 18/4, 19/4,20/4,21 (2H), 4,47/4,48/4,50 (2H), 6,94/6,95/6,97(2H),
7,20-7,36 (2H) ppm.
Beispiel 4:
Verfahrensvariante (D)
I. Stufe:
Verbindung (XIV- 1)
Verfahren o) 1,63 g (0,01 Mol) Benzofüran-2,3-dion-2-oxιm (XI- 1) werden in 5 ml N-Methyl-2- pyrrolidinon mit 1,14 g (0,0108 Mol) Natriumcarbonat 30 Minuten bei 20 °C gerührt Nach Zugabe von 1,7 g (0,0102 Mol) Essigsaure-2-bromethylester rührt man 2 Stun¬ den bei 70 °C Man gießt die Mischung auf 30 ml Wasser und filtriert das Produkt ab Man trocknet es und erhalt 1 ,57 g (63 % der Theorie) kristallinen Essιgsaure-2-(3- oxo-3H-benzofüran-2-ylidenaminooxy)-ethylester (XIV- 1 )
^-NMR-Spektrum (CDCI3/TMS) δ = 2, 1 1 (3H), 4,43/4,44/4,45/4,46/4,47 (2H), 4,52/4,54/4,55/4,57 (2H), 7,28/7,30/7,33 (2H), 7,72/7,74/7,76/7,78/7,80 (2H) ppm
2. Stufe:
Verbindung (XÏ€i-n
Verfahren s)
10 g (0,04 Mol) Essigsaure-2-(3-oxo-3H-benzofüran-2-ylidenamιnooxy)-ethyle ster (XIV- 1) und 4, 18 g (0,05 Mol) O-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid werden in 40 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon gelost und 1 Stunde bei 80 C gerührt Man gießt das Reak¬ tionsgemisch auf Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab
Man erhält 10,6 g Rohprodukt, welches mit tert -Butylmethylether/Petrolether (1 1) an Kieselgel chromatographiert wird Man erhalt 6,9 g (59, 1 % der Theorie) Essigsaure-2-(3-methoxyimιno-3H-benzofuran-2-ylidenamιnoox y)-ethylester (XIII- 1 ) mit einem Gehalt von 82, 15 % Isomer A und 13,38 % Isomer B (HPLC) Ϊ H-NMR-Spektrum (CDCI3/TMS) δ = 2, 10 (3H), 4,21 (3H, Isomer B), 4,22 (3H,
Isomer A), 4,41-4,48 (4H), 7,15/7, 17/7,20 (2H), 7,44-7,50 (IH), 7,63-7,66 (IH, Isomer B), 8,05-8,09 (IH, Isomer A) ppm
3. Stufe:
Verbindung (II- 1)
Verfahren m)
2 g (0,00718 Mol) Essigsaure-2-(3-methoxyimino-3H-benzofüran-2-ylidenamιnoox y)- ethylester (XIII- 1) werden in 8 ml Dimethylformamid bei 20°C mit 7,2 ml (0,0144 Mol) 2N Natronlauge versetzt und 16 Stunden bei 20°C gerührt Man gießt das Reak-
tionsgemisch auf Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab Man erhält 1,7 g (67,6 % der Theorie) Benzofüran-2,3-dion-2-[0-(2-hydroxy-ethyl)- oxim]-3-(O-methyl-oxim) (II-l), welches nach HPLC 56,8% des Stereoisomeren A und 10,7 % des Stereoisomeren B enthält.
Daten aus GC/MS-Analyse (die Substanz wurde vor der Analyse mit N-Methyl-N- trimethylsilyltrifluoracetamid silyliert).
Stereoisomer A
Retentionsindex = 2062
M+ = 309, 308, 293, 249, 233, 192, 176, 145, 132, 89, 73, 45, 26.
Stereoisomer B:
Retentionsindex = 2000
M + = 309, 308, 293, 249, 218, 192, 176, 145, 132, 90, 73, 45
4. Stufe:
Verbindung (\)
Diese Stufe ist als Verfahren a) in der 3 Stufe der Verfahrensvariante (A) und in der 3 Stufe der Verfahrensvariante (C) bereits beschrieben worden
Weitere Beispiele zu einzelnen Verfahren
Beispiel 5
Verbindung (1)
Verfahren c)
1 ,2 g (0,0054 Mol) Z-(5,6-Dihydro-[l,4,2]dιoxazιn-3-yl)-(2-hydroxy-phenyl)- methanon-oxim (V-l) werden in 5 ml Dimethylformamid mit 0,66 g (0,0062 Mol) Natriumcarbonat zunächst 30 Minuten bei 20 °C gerührt Dann gibt man 0,83 g (0,00658 Mol) Dimethylsulfat zu und rührt weitere 16 Stunden bei 20 °C Man stellt das Reaktionsgemisch mit 2N wäßriger Salzsaure schwach sauer und extrahiert mit
Essigsäureethylester Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab Man erhalt 0,8 g (50,35 % der Theorie) Z-(5,6-Dιhydro-[l,4,2]dιoxazin-3-yl)-(2-hydroxy-phenyl)-me thanon-O-methyl-oxιm (1) in einer Reinheit von 80,3 % (HPLC) Ϊ H-NMR-Spektrum (CDCI3/TMS) δ = 4,08 (3H), 4,30/4,32/4,33 (2H),
4,53/4,54/4,55 (2H), 6,89/6,92/6,94/6,98/7,01 (2H), 7,28/7 31/7,33/7,34/7,35/7,37 (2H), 10, 1 1 (IH) ppm
Beispiel 6
Verbindung (II-l):
Verfahren e)
3, 19 g (0,0166 Mol) Benzofüran-2,3-dion-3-(O-methyl-oxim)-2-oxim (VIII- 1) (Ge¬ misch aus 2 Stereoisomeren A:B = 13:86) werden in 20 ml Methanol suspendiert und tropfenweise bei 20°C mit 8,3 g einer 2 molaren Natriummethylatlόsung versetzt Nachdem die Mischung homogen geworden ist, destilliert man das Methanol im Vakuum ab und trocknet den kristallinen Rückstand 12 Stunden im Exsiccator. Man erhält 3,55 g des Natriumsalzes von Benzofüran-2,3-dion-3-(O-methyl-oxim)-2-oxim (VIII- 1) Dieses suspendiert man bei 20°C in 16 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon und gibt 2, 1 g (0,0168 Mol) 2-Bromethanol zu. Man rührt 48 Stunden bei 20 °C Man gießt das Reaktionsgemisch auf Wasser, extrahiert mit Essigsäureethylester und wascht die organische Phase mit 3 mal 20 ml 2 N Natronlauge. Man destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab und chromatographiert den Rückstand mit Diethylether/Petrolether (1 : 1 ) an Kieselgel. Man destilliert das Laufmittel im Vakuum ab und erhalt 2,91 g (73,8 % der Theorie) Benzofüran-2,3-dion-2-[0-(2-hydroxy-ethyl)-oxιm]-3-(0- methyl-oxim) (II-l), bestehend aus 88,6 % Stereoisomer B, 7,7 % Stereoisomer A und 3,2 % Stereoisomer C (HPLC).
1 H-NMR-Spektrum (CDCI3/TMS): δ = 3,43 (IH, breit); 4,0-4,03 (2H), 4,20 (3H), 4,38-4,41 (2H); 7,14-7,21 (2H); 7,40/7,42/7,43/7,445 (IH); 7,63/7,64/7,66 (IH) ppm
Beispiel 7
Verbindung (II- 1 )
Verfahren f)
0,44 g (0,002 Mol) Benzofuran-2,3-dion-2-[O-(2-hydroxy-ethyl)-oxim]-3-oxιm (X-l) werden bei 20°C in 5 ml Dimethylformamid 20 Minuten mit 0,08 g (0,002 Mol) 60 %igem Natriumhydrid gerührt Nach beendeter Gasentwicklung gibt man 0,28 g (0,002 Mol) Methyljodid zu und rührt 16 Stunden bei 20 °C Man gießt das Reak- tionsgemisch auf Wasser, extrahiert mit Essigsäureethylester, trocknet die organische
Phase über Natriumsulfat, destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab und erhalt 0,5 g (35 % der Theorie) Rohprodukt Dieses enthalt gemäß der HPLC-Analyse 23 % des Stereoisomeren A und 10,1% des Stereoisomeren B von Benzofüran-2,3-dion-2-[O- (2-hydroxy-ethyl)-oxim]-3-(O-methyl-oxim) (II-l)
Daten aus GC/MS-Analyse (die Substanz wurde vor der Analyse mit N-Methyl-N- trimethylsilyltrifluoracetamid silyliert)
Retentionsindex = 2053 (Isomer A)
M + = 309, 308, 293, 249, 233, 192, 176, 145, 132, 89, 73, 45, 26
Retentionsindex = 1997 (Isomer B)
M + = 309, 308, 293, 249, 218, 192, 176, 145, 132, 90, 73, 45
Ferner enthält das Rohprodukt nach 20,5 % (HPLC) N-[2-(2-Hydroxy-ethoxyιmino)- benzofüran-3-ylidene]-N-methylamin-N-oxid.
GC/MS-Analyse (silyherte Probe)
Retentionsindex = 2234
M + = 310, 308, 233, 192, 175, 159, 132, 102, 73, 45, 26)
Beispiel 8
Verbindung (X-l)
Verfahren i)
10,1 g (0,05 Mol) Benzofüran-2,3-dιon-2-[O-(2-hydroxy-ethyl)-oxιm] (VII- 1 ) wer¬ den in 50 ml N-Methyl-2-pyrrohdιnon mit 3,5 g Hydroxylamin Hydrochlond 2 Stunden bei 80 °C gerührt Man gießt das Reaktionsgemisch auf Wasser, extrahiert mit Essigsaure-ethylester, trocknet die organische Phase über Natπumsulfat und destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab Dann chromatographiert man den Ruck¬ stand in tert -Butyl-methylether/Petrolether (1 1) an Kieselgel Man destilliert das Laufmittel im Vakuum ab und erhalt 4,2 g (29,6 % der Theorie) Benzofüran-2,3-dιon- 2-[0-(2-hydroxy-ethyl)-oxιm]-3-oxιm, bestehend aus 62,4 % Isomer A und 15,8 % Isomer B (HPLC)
!H-NMR-Spektrum (DMSO-dg/TMS). δ = 3,64-3,71 (2H), 4, 10-4,26 (2H), 4,78- 4,87 (IH), 7,2-7,3 (IH), 7,3-7,4 (IH), 7-5-7,7 (IH), 8, 1 1-8, 14 (IH), 12,82 (IH, Isomer A), 12,91 (IH, Isomer B) ppm
Beispiel 9
Verbindung (V- 1 )
Verfahren 1)
4, 14 g (0,02 Mol) (5,6-Dihydro-[l,4,2]dioxazin-3-yl)-(2-hydroxy-phenyI)-methan on (III- 1 ) werden in 20 ml Dimethylformamid 2 Stunden mit 2, 1 g (0,03 Mol) Hydroxyl¬ amin Hydrochlorid bei 80 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser ge¬ gossen, mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase über Natnumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Man erhalt 4,7 g Rohprodukt, bestehend aus
15 % E- und 57,5 % Z-Isomer (HPLC) Dieses wird mit einer Mischung aus Diethylether und Petrolether (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert Man erhalt 2,7 g (60,8 % der Theorie) (5,6-Dihydro-[l,4,2]dioxazin-3-yl)-(2-hydroxy-phenyl)- methanon-oxim (V-l) (Gehalt nach HPLC-Analyse 93,4 %) !H-NMR-Spektrum (DMSO-d 6 /TMS) δ = 4, 19/4,20/4,21 (2H), 4,45/4,46/4,47
(2H), 6,89-6,92 (2H), 7,22-7,32 (IH), 7,33-7,40 (IH), 10,30 (IH), 12, 16 (IH) ppm
Beispiel 10
Verbindung (VII- 1)
Verfahren n)
2,07 g (0,01 Mol) Benzofuran-2,3-dione-2-{O-[2-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-ethyl ]- oxim} (XIV-2) werden in 12 ml Methanol gelost und mit 100 mg saurem Ionen¬ austauscherharz 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man versetzt das Reak¬ tionsgemisch mit 40 ml Methanol, erwärmt bis die Kristalle gelost sind und filtriert vom sauren Ionenaustauscherharz ab Das Filtrat wird eingeengt und der Ruckstand aus 10 ml Toluol umknstallisiert Man erhalt 1 ,69 g (81 ,5 % der Theorie) kristallines Benzofüran-2,3-dιon-2-[0-(2-hydroxy-ethyl)-oxιm] (VII-1) vom Schmelzpunkt 1 10- 1 1 1 °C iH-NMR-Spektrum (CDCI3/TMS) δ = 2,33 (IH, breit), 4,00-4,03 (2H), 4,47-4,50 (2H), 7,27-7,32 (2H), 7,70-7,78 (2H) ppm
Beispiel 11
Verbindung (XIV-2):
Verfahren o)
5 g (0,03 Mol) Benzofüran-2,3-dion-2-oxim (XI- 1) werden in 30 ml Methanol gelöst und bei 20°C tropfenweise mit 15 ml 2 molarer Natriummethylatlösung in Methanol versetzt. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der kristalline Rückstand wird in 30 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon gelöst und bei 20°C mit 6,27 g (0,03 Mol) 2- (2-Bromethoxy)-tetrahydropyran versetzt. Man rührt 16 Stunden bei 20°C, gießt das
Reaktionsgemisch auf 100 ml Wasser und extrahiert zweimal mit je 100 ml Di¬ chlormethan. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum chromato¬ graphiert man den Rückstand in einer Mischung aus Diethylether/Dichior- methan/Petrolether (1 : 1 :2) an Kieselgel. Man erhält 5,55 g (62, 1% der Theorie) Benzofüran-2,3-dion-2-{O-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl ]-oxim} (XIV-2).
Ϊ H-NMR-Spektrum (CDCI3/TMS): δ = 1,50-1,86 (6H); 3,49-3,53 (IH), 3,81-3,88 (2H); 4,02-4,09 (IH); 4,52-4,55 (2H); 4,66-4,69 (IH), 7,26-7,3 1 (2H), 7,69-7,80 (2H) ppm.
Beispiel 12
Verbindung ( VIII- 1)
Verfahren p)
Zu einer Suspension von 2,4 g (0,06 Mol) 60%igem Natriumhydrid in 25 ml Dimethylformamid tropft man eine Lösung von 1 1 g (0,0617 Mol) Benzofürandion- 2,3-dioxim in 50 ml Dimethylformamid und rührt eine Stunde bei 20°C. Dann tropft man 7,55 g (0,06 Mol) Dimethylsulfat zu und rührt weitere 16 Stunden bei 20°C. Man gießt das Reaktionsgemisch auf Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Hexan/Aceton (7:3) an Kieselgel chromatografiert. Nach dem Verrühren des Rückstandes mit Diethylether erhält man 0,7 g Benzofuran-2,3-dion-3- (O-methyl-oxim)-2-oxim (VIII- 1) als Stereoisomerengemisch, bestehend aus 90,6 % Isomer A und 9 % Isomer B (HPLC).
Beispiel 13
Verbindung (X-l):
Verfahren q)
5,28 g (0,02 Mol) Essigsaure-2-(3-hydroxyimino-3H-benzofüran-2-ylideneamino- oxy)-ethylester (XVI- 1) werden in 20 ml Dimethylformamid mit 4,24 g (0,048 Mol) 45 %iger Natronlauge 3 Stunden bei 20 °C gerührt. Man säuert mit 2N Salzsaure an, extrahiert mit Essigsäureethylester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das Rohprodukt enthalt nach HPLC- Analyse 23,4 % Stereoisomer A und 4, 1% des Stereoisomer B von Benzofuran-2,3- dion-2-[O-(2-hydroxy-ethyl)-oxim]-3-oxim (X-l) Nach dem Verrühren mit Diethyl¬ ether erhält man 1,4 g (28,5 % der Theorie) kristallines Benzofüran-2,3-dion-2-[O-(2- hydroxy-ethyl)-oxim]-3-oxtm (X-l), bestehend aus 84,7 % Stereoisomer A und 6 % Stereoisomer B (HPLC).
!H-NMR-Spektrum (DMSO-d 6 /TMS). δ = 3,64-3,71 (2H), 4, 10-4,26 (2H), 4,78- 4,87 (IH); 7,2-7,3 (IH), 7,3-7,4 (IH), 7-5-7,7 (IH), 8,1 1 -8,14 (IH), 12,82 (I H, Stereoisomer A), 12,91 (IH, Stereoisomer B) ppm
Beispiel 14
Verbindung (XVI- 1)
Verfahren r)
5 g (0,02 Mol) Essιgsaure-2-(3-oxo-3H-benzofüran-2-ylιdenamιnooxy)-ethy lester (XIV- 1) und 1,74 g (0,025 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid werden in 20 ml Dimethylformamid gelost und 2 Stunden bei 100°C gerührt Man gießt das Reak¬ tionsgemisch auf Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester Man trocknet die organische Phase über Natnumsulfat und destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab
Der Ruckstand wird mit tert -Butylmethylether/Petrolether (1 1 ) an Kieselgel chro¬ matographiert Man erhalt 2,7 g (38,5 % der Theorie) Essigsaure-2-(3-hydroxyimιno- 3H-benzofüran-2-ylideneamιnooxy)-ethylester (XVI- 1), bestehend aus 64,23 % Stereoisomer A und 14,9 % Stereoisomer B (HPLC) lH-NMR-Spektrum (CDCI3/TMS) δ - 2,1 1 (3H, Stereoisomer A), 2, 12 (3H,
Stereoisomer B), 4,43-4,46 (4H), 7,19-7,23 (2H), 7,46-7,52 (IH), 7,65-7,8 (IH, Stereoisomer B), 8, 16/8, 17/8, 19 (IH, Stereoisomer A), 8,9 (IH) ppm
Beispiel 15
Verbindung (XIII- 1)
Verfahren s)
10 g (0,04 Mol) Essigsäure-2-(3-oxo-3H-benzofüran-2-ylidenaminooxy)-ethyle ster (XIV- 1) und 4, 18 g (0,05 Mol) O-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid werden in 40 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon gelöst und 1 Stunde bei 80°C gerührt. Man gießt das Reak¬ tionsgemisch auf Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Man erhält 10,6 g rohen Essigsäure-2-(3-methoxyimino-3H-benzofüran-2-yliden- aminooxy)-ethylester (XIII- 1), welcher mit einer Mischung aus tert.-Butylmethylether und Petrolether (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert wird. Man erhält 6,9 g (59,1 % der Theorie) Essigsäure-2-(3-methoxyimino-3H-benzofüran-2-ylidenaminoox y)-ethyI- ester (XIII-1 ) mit einem Gehalt von 82, 15 % Stereoisomer A und 13,38 %
Stereoisomer B.
!H-NMR-Spektrum (CDCI3/TMS): δ = 2, 10 (3H); 4,21(3H, Stereoisomer B); 4,22(3H, Stereoisomer A); 4,41 -4,48 (4H); 7, 15/7,17/7,20 (2H); 7,44-7,50 (IH); 8,05-8,09 (IH) ppm.
Beispiel 16
Verbindung (XIII- 1)
Verfahren t)
0,26 g (0,001 Mol) Essιgsaure-2-(3-hydroxyimino-3H-benzofüran-2-ylidenamino- oxy)-ethylester (XVI- 1) werden in 2 ml Dimethylformamid gelost Man gibt 0,04 g (0,001 Mol) 60 %iges Natriumhydrid bei 20 °C dazu und rührt bis zum Ende der Gasentwicklung Dann gibt man 0,05 g (0,0005 Mol) Natriumcarbonat und 0, 13 g (0,001 Mol) Dimethylsulfat zum Reaktionsgemisch und laßt es 2 Tage bei 20 °C stehen Man gießt das Reaktionsgemisch auf Wasser und extrahiert mit Essigsäure¬ ethylester Man trocknet die organische Phase über Natnumsulfat und destilliert das Losungsmittel im Vakuum ab Man erhält 0,24 g (42,5 % der Theorie) rohen Essig- saure-2-(3-methoxyimino-3H-benzofüran-2-ylidenaminooxy)-eth ylester (XIII- 1 ), der nach HPLC-Analyse 33,9 % Stereoisomer A und 15,4 % Stereoisomer B enthalt
Daten aus der GC/MS -Analyse
Retentionsindex = 2097 (Stereoisomer A)
M + = 279, 278, 218, 187, 160, 144, 130, 87, 75, 43, 26
Retentionsindex = 2036 (Stereoisomer B)
M + = 279, 278, 218, 187, 160, 144, 130, 87, 63, 43, 26
Beispiel 17
Verbindung (XIII- 1)
Verfahren u)
1,92 g (0,01 Mol) Benzofüran-2,3-dion-3-(O-methyl-oxim)-2-oxim (VIII- 1 ) werden in 10 ml Dimethylformamid bei 20°C gelöst Zu dieser Lösung gibt man 0,4 g (0,01 Mol) 60 %iges Natriumhydrid und rührt 1 Stunde bei 20°C Nun gibt man 1,67 g (0,01 Mol) Essigsaure-2-bromethylester zu und rührt 16 Stunden bei 20 °C Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Man erhält 2,3 g (52,6 % der Theorie) Essigsaure-2-(3-methoxyimino-3H-benzo- füran-2-ylidenaminooxy)-ethylester (XIII- 1), bestehend aus 51, 17 % Stereoisomer A und 12,49 % Stereoisomer B (HPLC)
Daten aus GC/MS-Analyse (die Substanz wurde vor der Analyse mit N-Methyl-N- trimethylsilyltrifluoracetamid silyliert)
Retentionsindex = 2097 (Stereoisomer A)
M + = 279, 278, 218, 187, 160, 144, 130, 87, 75, 43, 26
Retentionsindex = 2035 (Stereoisomer B)
M+ = 279, 278, 218, 187, 160, 144, 130, 87, 75, 43, 26
Beispiel 18
Verbindung (V-l)'
Verfahren v)
1 , 1 1 g (0,005 Mol) Benzofüran-2,3-dion-2-[O-(2-hydroxy-ethyl)-oxim]-3-oxim (X-l ) werden in 20 ml Diethylether gelost, welcher zuvor bei 0 °C mit Chlorwasserstoffgas gesattigt wurde Man rührt 3 Stunden ohne weitere Kühlung und gießt die Mischung auf eine auf 0 °C gekühlte Natriumhydrogencarbonat-Losung Man trennt die organi¬ sche Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase noch mehrmals mit Essigsäureethyl¬ ester Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 0,8 g (29,9 % der Theorie) rohes (5,6- Dihydro-[ 1 ,4,2]dioxazin-3-yl)-(2-hydroxy-phenyl)-methanon-oxim (V- 1 ), bestehend aus 19,7 % E-Isomer und 21,8 % Z-Isomer (HPLC).
Daten aus GC/MS-Analyse (die Substanz wurde vor der Analyse mit N-Methyl-N- trimethylsilyltrifluoracetamid silyliert):
Retentionsindex = 1980 (E-Isomer)
M + = 368, 351, 307, 292, 250, 235, 203, 176, 147, 117, 100, 73, 45.
Retentionsindex = 2036 (Z-Isomer)
M + 367, 351, 306, 292, 250, 235, 203, 176, 147, 1 17, 100, 73, 45
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