Anorganisch-organischen Materialen auf Basis von Calciumcarbonat, in die Biomoleküle eingebettet sein können, sind an sich bekannt, wobei die Materialien , durch Fällungsverfahren erhalten werden, und wobei es sich bei den in der Calciumcarbonat-Matrix eingebetteten Wirkstoffe um wasserlösliche Substanzen handelt. So beschreiben A. Elabbadi et al., Journal of Microen- capsulation, 201 1 ; 28(1 ):1 -9, die Mikroverkapselung von Grüntee-Extrakten in Mikropartikeln aus Calciumcarbonat und Phosphaten. M. Fujiwara et al, Chemical Engineering Journal 137 (2008) 14-22, beschreiben die Verkapselung von wasserlöslichen Biomolekülen wie Rinderserumalbumin in Calciumcarbonat-Mikrokapseln. Auch A.l. Petrov et al., Biotechnol. Prog. 2005, 21 , 918-925, beschreiben die Einbettung oder Adsorption von wasserlöslichen Biomolekülen wie beispielsweise Rinderserumalbumin in Calciumcarbonat durch Copräzipitation.

In der US 2009/0104275 ist die Herstellung von mikroverkapseltem Insulin beschrieben, wobei die Mikroverkapselung durch Copräzipitation erfolgen kann.

In der US 2009029902 werden Komplexe aus Calciumcarbonat und Proteinen mit Calciumcar- bonat-Bindedomänen beschrieben. Die Komplexe können durch Fällung aus wässrigen Auf- schlämmungen erhalten werden. Die WO 2008000042 beschreibt nanopartikuläre Formulierungen von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen, wobei die Formulierungen durch Vermählen der Wirkstoffe mit wasserlöslichen anorganischen Salzen erhalten werden.

In der WO 0105731 werden amorphe glasartige, durch Schmelzen von anorganischen Salzmi- schungen erhaltene Produkte, mit Wirkstoffen mechanisch vermischt und granuliert.

In der WO 2009077147 werden pharmazeutische Formulierungen beschrieben, die durch Vermischen eines Wirkstoffs mit einem teilchenförmigen basischen Feststoff erhalten werden, wobei der basische teilchenförmige Feststoff ein Alkali- oder Erdalkalisalz ist. In der EP-A 1905427 wird die Einbettung von Wirkstoffen in eine anorganische Matrix beschrieben, wobei als anorganische Matrix nur gut wasserlösliche anorganische Salze wie beispielsweise Natriumcarbonat beschrieben sind. In der WO 2012/027378 ist die Herstellung von teilchenförmigen Wirkstoffzubereitungen beschreiben, wobei ein anorganischer Trägerstoff wie beispielsweise Calciumcarbonat und ein hydrophober pharmazeutischer Wirkstoff gemeinsam in einer Mischkammer ausgefällt werden.

Nachteilig an den Fällungsverfahren in einer Mischkammer ist aber, dass die Mischkammern schnell zur Verstopfung neigen. Außerdem neigen die Copräzipitate zur Rekristallisation des Wirkstoffs, was eine schlechtere Freisetzung des Wirkstoffs und damit Verschlechterung der Bioverfügbarkeit nach sich zieht. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von anorganisch-organischen Kompositmaterialien, enthaltend biologisch aktive Wirkstoffe, zur Verfügung zu stellen, das die Nachteile des Standes der Technik vermeidet.

Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien durch reaktive Sprühtrocknung gefunden, wobei man eine flüssige Phase A, die anorganische Kationen enthält, und eine flüssige Phase B, die Anionen enthält, welche mit den anorganischen Kationen eine in der Mischung der flüssigen Phasen unlösliches Salz bilden, gemeinsam mit einer Mehrstoffdüse versprüht, und wobei mindestens ein hydrophober Wirkstoff in mindestens einer flüssigen Phase gelöst vorliegt, und das aus den Kationen der Phase A und den Anionen der Pha- se B gebildete Salz im neutralen wässrigen Milieu eine Löslichkeit von weniger als 0.02 mol/l aufweist. Neutrales wässriges Milieu bedeutet einen pH-Wert von 7 +/- 0.5. Wässriges Milieu bedeutet vorzugsweise ein rein wässriges Milieu ohne Anwesenheit von weiteren Lösungsmitteln. Die Löslichkeit bezieht sich auf die Löslichkeit unter Normbedingungen bei 20 °C und 0.101325 MPa.

Der hydrophobe Wirkstoff kann in einer der flüssigen Phasen A oder B gelöst vorliegen oder gelöst in einer weiteren flüssigen Phase dem Verfahren zugeführt werden.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Kompositmaterialen solche Materialien, in denen eine Komponente in eine Matrix einer anderen Komponente eingebettet ist. Solche Kompositmaterialien werden in der Literatur auch als Verbundwerkstoffe bezeichnet. In den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Kompositmaterialien liegt ein hydrophober organischer Wirkstoff in eine Matrix eines Salzes von anorganischen Kationen eingebettet vor (die„Salzmatrix"), wobei die Salzmatrix amorph vorliegt. Auch der hydrophobe Wirkstoff befindet sich vorzugsweise im amorphen Zustand. Amorpher Zustand bedeutet in diesem Zusammenhang, dass nicht mehr 5 Gew.-% des Wirkstoffs oder der Salzmatrix kristallin vorliegen, wobei die Bestimmung dieses Zustande mittels XRD (X-Ray Diffraction - Röntgenstreuung) erfolgt. Als Salzmatnx kommen erfindungsgemäß Salze in Betracht, die unter bestimmten Bedingungen durch In-Kontakt-bringen von mindestens zwei flüssigen Phasen, von denen eine Phase anor- ganische Kationen und eine zweite oder weitere Phase Anionen enthält, welche mit den Kationen der anderen flüssigen Phase in Wasser schwerlösliche Salze bilden, erhalten werden können. Die resultierenden Salze sind wie oben definiert in Wasser nur schwerlöslich, aber im sauren Milieu gut löslich, gegebenenfalls unter Zersetzung. Anorganische Kationen der Salzmatrix sind erfindungsgemäß metallische Kationen, die bevorzugt physiologisch gut verträglich sind. Insbesondere eignen sich als Kationen Calciumionen, Magnesiumionen oder Zinkionen oder Mischungen davon. Besonders bevorzugt sind Calciumionen. Als Gegenionen der Salzmatrix kommen sowohl anorganische wie organische Anionen in Betracht, wobei die entstehenden Salze wie beschrieben im neutralen wässrigen Milieu unlöslich sein sollen. Welche Anionen geeignet sind, richtet sich auch nach der Art des Kations. So sind beispielsweise einige Calciumsalze in Wasser schwerlöslich, während die entsprechenden Magnesiumsalze gut wasserlöslich sind. Für alle nachstehend genannten Anionen ist also die Löslichkeit der möglichen Salze zu ermitteln. Dies ist dem Fachmann auf einfache Weise möglich, da diese literaturbekannt sind.

Geeignete anorganische Anionen der entstehenden wasserschwerlöslichen Salzmatrix sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbonat, Phosphat, Sulfat oder gemischten Anionen wie beispielsweise Hydroxylapatit.

Gemäß einer Ausführungsform sind geeignete organische Anionen der wasserschwerlöslichen Salzmatrix Anionen physiologisch verträglicher organischer ein- oder mehrbasischer Säuren. Diese Ausführungsform bezieht sich auf eine Salzmatrix, die als in Wasser schwerlösliche Salze Calciumsalze enthält. Geeignete Calciumsalze sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumcitrat, Calciumlactat und Calciumoxalat.

Die flüssige Phase A, welche die Kationen der zu bildenden wasserschwerlöslichen Salzmatrix enthält, wird durch Lösen entsprechender im gewählten Medium gut löslicher Salze erhalten. Geeignete Salze sind Calciumchlorid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Magnesiumchlorid, Magnesiumnitrat, Magnesiumacetat, Magnesiumeitrat, Magnesiumlactat, Zinkchlorid, Zinknitrat oder Zinkacetat. Die Salze können, soweit anwendbar, auch in Form ihrer Mono-, Di- oder Semihyd- rate eingesetzt werden.

Die Salze, mit denen die Kationen der zu bildenden wasserschwerlöslichen Salzmatrix in der flüssigen Phase A als Lösung in das Verfahren eingebracht werden, sind solche, die Vorzugs- weise gut wasserlöslich sind oder gut löslich in organischen Lösungsmitteln oder organisch- wässrigen Gemischen sind.

Die Salze, mit denen die Anionen der zu bildenden wasserschwerlöslichen Salzmatrix in der flüssigen Phase A als Lösung in das Verfahren eingebracht werden, sind gut wasserlösliche oder gut löslich in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder gut in wässrig- organischen Gemischen lösliche Ammoniumsalze oder Alkalimetallsalze. Weiterhin kommen auch entsprechend gut lösliche Magnesiumsalze in Betracht. Geeignete Salze sind vor allem gut wasserlösliche Carbonate, Hydrogencarbonate, Sulfate, Phosphate, Hydrogenphosphate. Weiterhin kommen organische Salze wie Ammonium-, Alkali- oder Magnesiumsalze der Zitronensäure, Milchsäure oder Oxalsäure in Betracht. Die flüssige Phase B, über die die Anionen- komponente der wasserschwerlöslichen Salzmatrix eingebracht wird ist vorzugsweise rein wässrig. Optional kann auch die Phase B organische Lösungsmittel enthalten. In welcher Weise die Salzkomponenten der flüssigen Phasen A und B kombiniert werden, hängt von der Art der gewünschten wasserschwerlöslichen Salzmatrix ab. Es ist offensichtlich, dass ein Kation, welches in der flüssigen Phase A als kationenliefernde Komponente für die wasserschwerlösliche Salzmatrix eingebracht wird, nicht gleichzeitig als Kation einer in der flüssigen Phase B gelösten anionenliefernden Komponente dienen kann.

Die Kationen der flüssigen Phase A müssen mit den Anionen der flüssigen B auf jeden Fall ein in Wasser schwerlösliches Salz mit einer Löslichkeit von weniger als 0.02 mol/l (bei 20 °C und 0.1 MPa) bilden können. So kann beispielsweise ein Magnesiumsalz wie Magnesiumchlorid als kationenlieferndes Salz der Phase A mit einem in der Phase B gelösten Ammoniumcarbonat- oder Alkalicarbonat-Salz zu einem entsprechenden schwerlöslichen Magnesiumcarbonat umgesetzt werden. Ebenso beispielsweise kann ein Calciumsalz wie Calciumchlorid als kationenlieferndes Salz der Phase A mit einem in der Phase B gelösten Magnesium-Salz wie Magnesiumeitrat zu einem entspre- chenden schwerlöslichen Calciumcitrat umgesetzt werden.

Als Lösungsmittel für die verschiedenen zu versprühenden flüssigen Phasen eignen sich neben Wasser auch hydrophile organische Lösungsmittel, die mit Wasser unbegrenzt mischbar sind, wie Methanol, Ethanol, Glycerol, 1 ,2-Propylenglykol, niedermolekulare Polyethylenglykole wie PEG 200, PEG 300, PEG 600 oder . Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidon, 2-Methoxyethanol oderTetrahydrofuran . Als hydrophiles organisches Lösungsmittel wird bevorzugt Ethanol eingesetzt. Die jeweilige Konzentration der Einsatzstoffe im Lösungsmittel ist einzelfallabhängig und ergibt sich aus den jeweiligen Löslichkeiten der eingesetzten Komponenten. Bevorzugt sind jedoch in den flüssigen Phasen Konzentrationen von 0.1 bis 10 mol/l für die einzusetzenden Salzkompo- nenten, besonders bevorzugt 0.5 bis 2 mol/l. Die Konzentration der hydrophoben Wirkstoffe in der flüssigen Phase kann 1 bis 100 g/l, bevorzugt 10 bis 40 g/l betragen.

Die Salzmatrix als Zielsubstanz der reaktiven Sprühtrocknung ist in der Mischung der Lö- sungsmittel der fluiden Phasen nicht mehr löslich und auch in Wasser schwerlöslich (weniger als 0.02 mol/l).

Gemäß einer Ausführungsform wird die hydrophobe Wirkstoffkomponente über eine organische Lösung in das Verfahren eingebracht, und die Mischung aus allen flüssigen Phasen stellt ein wässrig-organisches Lösungsmittelgemisch dar.

Für alle nachstehend genannten Ausführungsformen gilt, dass im Falle der Verwendung eines organischen Lösungsmittels bevorzugt Ethanol eingesetzt wird. Gemäß einer Ausführungsform enthält die Phase A ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel sowie den hydrophoben Wirkstoff, und die Phase B ist eine rein wässri- ge Phase, die kein weiteres Lösungsmittel enthält. Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die Phasen A und B rein wässrige Phasen und der hydrophobe Wirkstoff wird in einer weiteren flüssigen Phase in einem organischen Lösungsmittel gelöst in das Sprühverfahren eingebracht. Gemäß einer anderen Ausführungsform ist die Phase eine rein wässrige Phase und die Phase B eine wässrig-organische Phase, die auch den hydrophoben Wirkstoff enthält.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform können auch unterschiedliche hydrophobe Wirkstoffe in das Verfahren eingebracht werden. Diese können gemeinsam in einer Phase gelöst werden oder über unterschiedliche Phasen eingebracht werden.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird einer der flüssigen Phasen A oder B oder optional einer weiteren flüssigen Phase mindestens ein Tensid zugegeben. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird demnach die hydrophobe Wirkstoff- komponente über eine wässrige oder wässrig-organische Phase, die zusätzlich mindestens ein Tensid enthält, dem Sprühverfahren zugeführt. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die hydrophobe Wirkstoffkomponente zusammen mit dem Tensid in der Phase A enthalten. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist die hydrophobe Wirkstoffkomponente zusammen mit dem Tensid in der Phase B enthalten. Gemäß einer weiteren Ausführungs- form der Erfindung ist die hydrophobe Wirkstoffkomponente zusammen mit dem Tensid in einer zusätzlichen flüssigen Phase enthalten. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Tensid und hydrophoben Wirkstoff enthaltende flüssige Phase eine rein wässrige Phase.

Geeignete Tenside sind ausgewählt aus der Gruppe der anionischen, kationischen, nichtionischen, und amphiphilen Tenside. Als anionische Tenside eignen sich unter anderem. Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calci- umsalze von Fettsäuren und Speisefettsäuren Geeignete anionische Tenside sind beispielsweise Natriumlaurylsulfat, Ammoniumlaurylsulfat, Natriumcetylstearylsulfat, Docusatnatrium, Docusatkalium oder Docusatcalcium.

Als kationisches Tensid eignet sich beispielsweise Cetylpyridiniumchlorid.

Grundsätzlich eignen sich als Tenside Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und Speisefettsäuren, Essigsäureester, Milchsäureester wie Natrium- oder Calcium-stearoyl-2-lactat, Citro- nensäureester wie beispielsweise Triethylcitrat, Weinsäureester wie beispielsweise Stearyltart- rat, Diacetylweinsäureester, gemischte Essig- und Weinsäureester, Zuckerester von Fettsäuren und Speisefettsäuren, Zuckerglyceride, Propylenglycolester von Speisefettsäuren, Polyglycerin- Polyricinoleat oder Propylenglycolester von Speisefettsäuren.

Geeignete nichtionische Tenside sind beispielsweise Fettalkohole und Sterole wie Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetylstearylalkohol oder Cholesterin.

Geeignete nichtionische Tenside sind beispielsweise Sorbitanester, die auch polyoxyalkyliert sein können, beispielsweise Sorbitanmonostearat, Sorbitanstearat, Sorbitanmonolaurat, Sorbit- anmonooleat, Sorbitanmonopalmitat, Polysorbat 20 (Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat), Polysorbat 21 (Polyoxyethylen-(4)-sorbitanmonolaurat), Polysorbat 40 (Polyoxyethylen-(20)- sorbitanmonopalmitat), Polysorbat 60 (Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonostearat), Polysorbat 61 (Polyoxyethylen-(4)-sorbitanmonostearat), Polysorbat 65 (Polyoxyethylen-(20)- sorbitantristearat), Polysorbat 80 (Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat), Polysorbat 81 (Po- lyoxyethylen-(5)-sorbitanmonooleat), Polysorbat 85 (Polyoxyethylen-(20)-sorbitantrioleat) oder Polysorbat 120 (Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonoisostearat)

Geeignete nichtionische Tenside sind auch Sucrosefettsäureester wie beispielsweise Sucro- sestearat, Sucroselaurat, Sucrosepalmitat, Sucroseoleat, Sucrosecaprylat, Sucrosedecanoat, Sucrosemyristat, Sucrosepelargonat, Sucrose undecanoat, Sucrosetridecanoat, Sucrosepenta- decanoat oder Sucroseheptadecanoat.

Weiterhin eignen sich Polyoxyethylen-Fettsäureglyceride wie Macrogol-1500- glyceroltriricinoleat, Macrogol-Glycerolhydroxystearat Ph.Eur. (Kolliphor™ RH40), Macrogolgly- cerolricinoleat Ph.eur. (Kolliphor™ EL), Macrogol-1000-glycerolmonolaurat, Macrogol-1000- glycerolmonostearat, Macrogol-1000-glycerolmonooleat.

Weiterhin eignen sich Polyoxyethylenfettsäureester wie Macrogol-15-hydroxystearat (Kollip- hör™ HS15), Macrogolstearat 400 (Ph.Eur.), Polyoxyl-40-stearat oder Polyoxyl-50-stearat. Weiterhin eignen sich Polyoxyethylen-Fettalkoholether wie macrogol-laurylether, Polyoxyethyl- ene-23-laurylether oder Polyoxyl-10-oleylether.

Ebenso eignen sich Glycerolfettsäureester wie Glycerolmonostearat.

Geeignete amphiphile Tenside sind beispielsweise Poloxamere wie Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 oder poloxamer 407, bevorzugt Poloxamer 188. Weiterhin eignen sich als amphiphile Tenside solubilisierend wirkende Polymere wie Soluplus, ein Copolymer aus PEG 6000, N-Vinylcaprolactamund Vinylacetat und im Gewichtsverhältnis 13/57/30. Als amphiphi- les Tensid eignet sich weiterhin Lecithin.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist Natriumlaurylsulfat ein bevorzugtes Tensid.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden als Tenside polyoxyethylenierte Rizinusöle und hydrierte Rizinusöle wie Macrogol-Glycerolhydroxystearat Ph.Eur. oder Macro- golglycerol Ricinoleat Ph. Eur eingesetzt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Tensid Tocopherolpo- lyethylenglykol-succinat mit PEG 1000, 1500 oder 2000.

Die Tenside können in Mengen von 2 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 45 Gew.-%, bezogen auf die Wirkstoffmenge, zugegeben werden.

Hydrophobe organische Wirkstoffe können pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe, Pflanzenschutzmittel, Nahrungsergänzungsmittel oder Pigmente sein. Hydrophobe Wirkstoffe weisen eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0.1 g/l bei 20 °C und einem Druck von 0.101325 MPa auf.

Pharmazeutische hydrophobe Wirkstoffe können beispielsweise sein: Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika - insbesondere Taxol, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepres- siva, antiviral wirksame Mittel wie beispielsweise Anti-HIV wirksame Mittel, Antibiotika, Antimy- kotika, Antidementiva, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Tyrosinkinasehemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narko- semittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinoly- tika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsför- dernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, Gallenwegstherapeutika, Anti- asthmatika, Broncholytika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulantia, Antihypotonika, Antihypoglykämika, Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel.

Zur Herstellung der Sprühlösungen werden die einzelnen Komponenten in den jeweils geeigne- ten Lösungsmitteln gelöst. Die verschiedenen flüssigen Phasen werden der Sprühdüse getrennt zugeführt.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eigenen sich alle herkömmlichen Sprüh- Vorrichtungen.

Geeignete Sprühdüsen sind Mehrstoffdüsen wie Zweistoffdüsen, Dreistoffdüsen oder Vierstoffdüsen. Solche Düsen können auch als sogenannte„Ultraschalldüsen" ausgestaltet sein.

Solche Düsen sind an sich kommerziell erhältlich.

Weiterhin kann je nach Düsentyp auch ein Zerstäubungsgas zugeführt werden. Als Zerstäubungsgas kann Luft oder ein Inertgas wie Stickstoff oder Argon eingesetzt werden. Der Gasdruck des Zerstäubungsgases kann bis zu 1 MPa absolut, vorzugsweise 0.12 bis 0.5 MPa ab- solut betragen.

Gemäß einer Ausführungsform eignen sich auch spezielle Düsen, in denen die verschiedenen flüssigen Phasen innerhalb des Düsenkörpers vermischt und dann zerstäubt werden. Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft wie erwähnt Ultraschalldüsen. Ultraschalldüsen können mit oder ohne Zerstäubungsgas betrieben werden. Bei Ultraschalldüsen erfolgt die Zerstäubung dadurch, dass die zu zerstäubende Phase in Schwingungen versetzt wird. Je nach Düsengröße und Ausführung können können die Ultraschalldüsen mit einer Frequenz von 16 bis 120 kHz betrieben werden.

Der Durchsatz an zu versprühender Flüssigphase pro Düse richtet sich nach der Düsengröße. Der Durchsatz kann 500 g/h bis 1000 kg/h betragen. Bei der Herstellung kommerzieller Mengen liegt der Durchsatz vorzugsweise im Bereich von 10 bis 1000 kg/h. Wenn kein Zerstäubungsgas verwendet wird, so kann der Flüssigkeitsdruck 0.2 bis 20 MPa absolut betragen. Wird ein Zerstäubungsgas verwendet so kann die Flüssigkeit drucklos zugeführt werden. Weiterhin wird der Sprühtrocknungsvorrichtung ein Trocknungsgas wie Luft oder eines der erwähnten Inertgase zugeführt. Das Trocknungsgas kann im Gleich- oder im Gegenstrom zu der versprühten Flüssigkeit zugeführt werden, vorzugsweise im Gleichstrom. Die Eingangstempera- tur des Trocknungsgases kann 120 bis 220 °C, vorzugsweise 150 bis 200 °C betragen, die Ausgangstemperatur 50 bis 90 °C.

Wie bereits erwähnt richten sich die Größenordnungen zu verwendenden Sprühparameter wie Durchsatz, Gasdruck oder Düsendurchmesser entscheidend nach der Größe der Vorrichtun- gen. Die Vorrichtungen sind kommerziell erhältlich und üblicherweise werden vom Hersteller entsprechende Größenordnungen empfohlen.

Erfindungsgemäß wird das Sprühverfahren vorzugsweise so betrieben, dass die mittlere Tropfengröße der versprühten Phasen 10 bis 200 μηη beträgt. Die mittlere Tropfengröße kann mittels Laserbeugung oder Hochgeschwindigkeitskameras gekoppelt mit einer Bildauswertung ermittelt werden.

Die vorstehenden Ausführungen zum Sprühverfahren können auf alle nachfolgend geschilderten bevorzugten und besonders bevorzugten Ausführungsformen angewendet werden. Bevor- zugte Sprühparameter sind auch im Zusammenhang mit den nachstehenden Ausführungsformen bevorzugt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien durch reaktive Sprühtrocknung, wobei man eine flüssige Phase A, die anorganische Kationen enthält und eine Lösung von Salzen der anorganischen Kationen darstellt ,wobei die Salze ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Calciumchlorid, Calci- umnitrat, Calciumacetat, Magnesiumchlorid, Magnesiumnitrat, Magnesiumacetat, Magnesiumci- trat, Magnesiumlactat, Zinkchlorid, Zinknitrat und Zinkacetat, und eine flüssige Phase B, die Anionen enthält, welche mit den anorganischen Kationen ein in der Mischung der flüssigen Phasen unlösliches Salz bilden und eine Lösung von Salzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammonium-, Alkali- oder Magnesiumsalzen von Acetaten, Carbonaten, Hydrogen- carbonaten, Sulfaten, Phosphaten, Hydrogenphosphaten und Hydroxiden darstellt, gemeinsam mit mindestens einer Mehrstoffdüse versprüht, und wobei mindestens ein hydrophober Wirkstoff in mindestens einer flüssigen Sprühphase gelöst vorliegt, und wobei das aus den Kationen der Phase A und den Anionen der Phase B gebildete Salz im neutralen wässrigen Milieu eine Löslichkeit von weniger als 0.02 mol/l aufweist. Als Lösungsmittel der flüssigen Phasen werden dabei bevorzugt Wasser oder Ethanol oder Wasser-Ethanol-Gemische eingesetzt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien durch reaktive Sprühtrocknung, wobei man eine flüssige Phase A, die anorganische Kationen enthält und eine Lösung von Salzen der anorganischen Kationen darstellt und die Salze ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Calciumchlo- rid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Magnesiumchlorid, Magnesiumnitrat, Magnesiumacetat, Mag- nesiumcitrat, Magnesiumlactat, Zinkchlorid, Zinknitrat und Zinkacetat, und eine flüssige Phase B, die Anionen enthält, welche mit den anorganischen Kationen ein in der Mischung der flüssigen Phasen unlösliches Salz bilden und eine Lösung von Salzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammonium-, Alkali- oder Magnesiumsalzen von Acetaten, Carbonaten, Hydro- gencarbonaten, Sulfaten, Phosphaten, Hydrogenphosphaten und Hydroxiden darstellt, gemeinsam mit mindestens einer Mehrstoffdüse versprüht, und wobei mindestens ein hydropho- ber Wirkstoff zusammen mit einem Tensid in mindestens einer flüssigen Sprühphase gelöst vorliegt, und wobei das aus den Kationen der Phase A und den Anionen der Phase B gebildete Salz im neutralen wässrigen Milieu eine Löslichkeit von weniger als 0.02 mol/l aufweist. Als Lösungsmittel der flüssigen Phasen werden dabei bevorzugt Wasser oder Ethanol oder Was- ser-Ethanol-Gemische eingesetzt. Die verwendeten Tenside sind bevorzugt nichtionische Ten- side.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien durch reaktive Sprühtrocknung, wobei man eine flüssige Phase A, die anorganische Kationen enthält, einsetzt, und wobei die flüssige Phase A eine Lösung von Salzen der anorganischen Kationen darstellt, und die Salze ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Calciumchlorid und Calciumacetat, und eine flüssige Phase B, die Anionen enthält, welche mit den anorganischen Kationen ein in der Mischung der flüssigen Phasen unlösliches Salz bilden, und wobei als flüssige Phase B eine Lösung von Salzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammonium oder Alkalisalzen von Acetaten, Carbonaten, Hyd- rogencarbonaten, Sulfaten, Phosphaten, Hydrogenphosphaten und Hydroxiden eingesetzt wird, und wobei die flüssigen Phasen A und B und optional weitere flüssige Phasen gemeinsam mit mindestens einer Mehrstoffdüse versprüht werden, und wobei mindestens ein hydrophober Wirkstoff in mindestens einer flüssigen Sprühphase gelöst vorliegt, und wobei das aus den Ka- tionen der Phase A und den Anionen der Phase B gebildete Salz im neutralen wässrigen Milieu eine Löslichkeit von weniger als 0.02 mol/l aufweist. Als Lösungsmittel der flüssigen Phasen werden dabei bevorzugt Wasser oder Ethanol oder Wasser-Ethanol-Gemische eingesetzt. Der Wirkstoff liegt dabei bevorzugt in Ethanol gelöst vor, optional in Gegenwart eines Tensids, welches bevorzugt, ein nichtionisches Tensid ist, und kann zur Phase A oder zur Phase B gegeben werden. Die Ammonium- oder Alkalisalze der Phase B sind dabei bevorzugt Acetate oder Car- bonate.

Wird gemäß einer der oben geschilderten bevorzugten oder besonders bevorzugten Ausführungsformen ein nichtionisches Tensid in der flüssigen Phase, welche den hydrophoben Wirkstoff enthält, eingesetzt, so wird bevorzugt ein polyoxyalkylierter Fettsäureester eingesetzt, ins- besondere Macrogol hydroxystearate, Macrogol-glycerolhydroxystearate oder macrogol- glycerolricinoleate.

Die entstehenden Kompositmaterialien stellen eine amorphe wasserschwerlösliche Salzmatrix dar, in der mindestens ein amorph vorliegender hydrophober Wirkstoff eingebettet vorliegt. Weiterhin enthält das Kompositmaterial wasserlösliche Salzkomponenten.

Die erfindungsgemäßen Kompositmaterialien, die mit der reaktiven Sprühtechnik hergestellt werden, weisen besondere Vorteile gegenüber den bekannten Technologien auf. Überra- schenderweise lässt sich die Reaktionszeit durch die reaktive Sprühtrocknung im Vergleich zur Fällung deutlich reduzieren. Mit dem Sprühverfahren entsteht ein Pulver, welches ohne komplizierte Aufarbeitung (Filtration, nachgestellte Trocknung) weiterverarbeitet werden kann.

Die reaktive Sprühtrocknung hat gegenüber den beschriebenen Verfahren den Vorteil, dass sie auf einer Technologie basiert, die skalierbar und unter GMP-Bedingungen einfach zu realisieren ist.

Die Komposite sind besonders geeignet für die Formulierung schwerlöslicher Wirkstoffe, die einen hohen Schmelzpunkt (> 180°C) und eine unzureichende thermischer Stabilität (Zersetzung bei hohen Temperaturen, Zersetzung in der Schmelze) aufweisen und daher für herkömmliche Verfahren wie die Schmelzextrusion weniger geeignet sind.

Die Komposite zeigen in künstlichem Magensaft eine deutlich schnellere und vollständigere Wirkstoffreisetzung im Vergleich zur kristallinen Substanz.

Als sprühgetrocknete Pulver eignen sich die Kompositmaterialien zur Verarbeitung in festen Darreichungsformen.

So eignen sie sich zur Herstellung von Klebstoffgranulaten durch Feuchtgranulation (Mischer oder Wirbelschicht) durch Zugabe von Bindemitteln wie Carboxymethylcellulose-Na, Hydroxyp- ropylmethylcellulose, Homo- und Copolymere des N-Vinylpyrrolidons wie PVP oder Copolymere aus N-vinylpyrrolidon und Vinylacetat, Stärken oder Gelatine.

Weiterhin eignen sie sich zur Herstellen von Trockengranulaten mit oder ohne Zusatz von Trockenbindemitteln wie z.B. Kollidon® VA 64 Fine, beispielsweise unter Verwendung eines Walzenkompaktors. Weiterhin können die Pulver oder Granulate mit anderen Hilfsstoffen oder Wirkstoffen vermischt und zur Einnahme als re-dispergierbare Pulver in Sachets abgefüllt werden.

Weiterhin können die Pulver oder Granulate in Hartkapseln abgefüllt werden.

Weiterhin können die Pulver oder Granulate zu Tabletten verpresst werden, beispielsweise unter Zugabe von Fließregulierungsmitteln (Aerosil 200 = hochdisperses Si02), Schmiermitteln wie Mg- Stearat, Ca- Stearat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat, PEG mit mittleren Molekulargewichten Mwvon 1000 - 8000, Sprengmitteln wie Crospovidon oder Natriumstärkegly- colat). Weiterhin können auch Netzmittel wie Poloxamer 188 oder Natriumlaurylsulfat zu der tablettiermischung gegeben werden.

Die erfindungsgemäßen Kompositmaterialien eignen sich auch zur Herstellung von Brausetab- letten. Dabei wird üblicherweise der Tablettiermischung eine Brausemischung zugesetzt, die aus Natriumbicarbonat und einer Säure (Citronensäure oder Weinsäure) besteht. Im Falle der erfindungsgemäßen Kompositmaterialien kann je nach Zusammensetzung auf die Zugabe von natriumbicarbonat verzichtet werden, so zum Beispiel, wenn die matrix aus Calciumcarbonat besteht. Die Menge an Säure wird in diesem Falle der Menge an Calciumcarbonat angepasst.

Beispiele

Analysenmethoden

Die Wirkstofffreisetzung wurde nach der USP, Kapitel <71 1 >, Dissolution, Paddle-Apparatur bei 100 Upm bestimmt. Die Probenmenge wurde auf 100 mg Wirkstoff normiert.

Freisetzungsmedium A: 0.08 m HCl, pH-Wert 1 .1

Freisetzungsmedium B: wie Freisetzungsmedium A, aber zusätzlich wurden 0.1 Gew.-% Poly- sorbat 80 zu dem Freisetzungsmedium gegeben.

Die Bestimmung erfolgte bei 20 +/- 5 °C und Normdruck (0.101325 MPa).

Der amorphe Zustand wurde mittels XRD bestimmt.

Messgerät: Diffraktometer D 8 Advance mit 9-fach Probenwechsler (Fa.Bruker/AXS)

Messart: θ- Θ Geometrie in Reflexion

Winkelbereich 2 Theta: 2-80°

Schrittweite: 0,02°

Messzeit pro Winkelschritt: 4,8s

Divergence Slit: Göbelspiegel mit 0,4 mm Steckblende

Antiscattering Slit: Sollerspalt

Detektor: Sol-X Detektor

Temperatur: Raumtemperatur

Beispiel 1

Danazol-Calciumcarbonat-Komposit

Phase A: CaC , Danazol

0.5 mol/l CaC in Ethanol gelöst, Konzentration von Danazol in der Lösung: 10 g/l

Phase B: Lösung von 0.5 mol/l Na2CC"3 in entionisiertem Wasser Als Sprühvorrichtung wurde eine Vorrichtung der Firma Büchi, B290, ausgerüstet mit einer Dreistoffdüse vom Typ 0465555

Sprühparameter:

Sprühvorrichtung: Büchi B290; Düse: äußerer Kanal 2.0 mm Durchmesser, innerer Kanal 0.7 mm Durchmesser, Gaskanal 2.8 mm Durchmesser

Zerstäubungsgas: Stickstoff, 819 l/h

Pumpleistung Sprühflüssigkeit: 15 ml/min

Trocknungsgas: Stickstoff, Durchsatz: 65 m ³ /h

Turmeingangstemperatur: 180 °C

Turmausgangstemperatur: 62 -65°C

Freisetzungstest: nach 120 min in einem Freisetzungsmedium B waren 10 Gew.-% des Da- nazols freigesetzt.

Die Komposite waren gemäß Bestimmung mit XRD amorph.

Beispiel 2:

Danazol-Calciumcarbonat-Komposit mit Tensid

Phase A: Calciumacetat 0.25 mol/l in entionisiertem Wasser Phase B: Ammoniumacetat 0.25 mol/l, Danazol 5 g/l, Kolliphor™ RH40 5 Gew.-%, bezogen auf Wirkstoff

Eine entsprechende Menge Ammoniumcarbonat wurde in 150 g entionisiertem Wasser gelöst und mit 300 g der ethanolischen Wirkstofflösung versetzt. Die resultierende Mischung wurde bei 40 °C solange gerührt, bis eine klare Lösung entstand.

Als Düse wurde eine 120 kHz Ultraschall-Sprühtrocknerdüse Typ 06-04-00445, ausgerüstet mit einer Micropore-Kapillare für Zweifachflüssigkeitszufuhr Typ 06-05-00290, verwendet.

Sprühparameter:

Sprühvorrichtung: Büchi B290; Ultraschalldüse: Zweistoffdüse, Fa. Sonotek, Leistung 5 W Kühlung Ultraschalldüse mit 60 %, Gasdurchlass, Kühlungsgas Stickstoff, Düsentemperatur 63 °C

Pumpleistung Sprühflüssigkeit: 4 ml/min

Trocknungsgas: Stickstoff, Durchsatz: 65 m ³ /h, Turmeingangstemperatur: 130 °C,

Turmausgangstemperatur: 68°C Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium A waren 35 Gew.-% des Danazols freigesetzt.

Die Komposite waren gemäß XRD amorph.

Beispiel 3:

Danazol-Calciumcarbonat-Komposit mit Tensid

Analog Beispiel 2 wurde ein Komposit mit Kolliphor™ EL als Tensid erhalten.

Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium A waren 35 Gew.-% des Danazols freigesetzt.

Die Komposite waren gemäß XRD amorph. Beispiel 4

Estradiol-Calciumcarbonat- Komposit

Phase A: Lösung von 0,5 mol/L Calciumchlorid und 10 g/L Estradiol in Ethanol.

Phase B: Lösung von 0.5 mol/l CaCC"3 in entionisiertem Wasser Als Sprühvorrichtung wurde eine Vorrichtung der Firma Büchi, B290, ausgerüstet mit einer Dreistoffdüse vomTyp 0465555 verwendet.

Sprühparameter: Sprühvorrichtung: Büchi B290; Düse: äußerer Kanal 2.0 mm Durchmesser, innerer Kanal 0.7 mm Durchmesser, Gaskanal 2.8 mm Durchmesser

Zerstäubungsgas: Stickstoff, 819 l/h

Pumpleistung Sprühflüssigkeit: 15 ml/min

Trocknungsgas: Stickstoff, Durchsatz: 65 m ³ /h

Turmeingangstemperatur: 170 °C

Turmausgangstemperatur: 48 -52°C

Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium B waren 30 Gew.-% des Estradiols freigesetzt.

Die Komposite waren gemäß Bestimmung mit XRD amorph.

Beispiel 5:

Itraconazol-Calciumcarbonat Komposit Phase A: Calciumacetat

0.25 mol/l Calciumacetat in Ethanol gelöst. 5 g/L Itraconazol in THF gelöst, anschließend wurden beide Lösungen vermischt. Lösungsmittelgemisch Ethanol/THF nach Mischung: 60/40 (Ethanol/THF) 60/40

Phase B: Lösung von 0.25 mol/l (NH ₄ )2C03 in entionisiertem Wasser.

Als Sprühvorrichtung wurde eine Vorrichtung der Firma Büchi, B290, ausgerüstet mit einer Dreistoffdüse vomTyp 0465555

Sprühparameter:

Sprühvorrichtung: Büchi B290; Düse: äußerer Kanal 2.0 mm Durchmesser, innerer Kanal 0.7 mm Durchmesser, Gaskanal 2.8 mm Durchmesser

Zerstäubungsgas: Stickstoff, 819 l/h

Pumpleistung Sprühflüssigkeit: 15 ml/min

Trocknungsgas: Stickstoff, Durchsatz: 65 m ³ /h

Turmeingangstemperatur: 210 °C

Turmausgangstemperatur: 68 -72°C

Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium A waren 30 Gew.-% des Itraconazols freigesetzt.

Die Komposite waren gemäß Bestimmung mit XRD amorph.

Beispiel 6

Naproxen-Calciumcarbonat-Komposit

Phase A: Calciumacetat

0.25 mol/l Calciumacetat in entionisiertem Wasser gelöst.

Phase B: Lösung von 0.25 mol/l (NH ₄ )2C03 in entionisiertem Wasser/Aceton (60/40) und 10 g/L Naproxen

Als Sprühvorrichtung wurde eine Vorrichtung der Firma Büchi, B290, ausgerüstet mit einer Dreistoffdüse vomTyp 0465555 verwendet.

Sprühparameter:

Sprühvorrichtung: Büchi B290; Düse: äußerer Kanal 2.0 mm Durchmesser, innerer Kanal 0.7 mm Durchmesser, Gaskanal 2.8 mm Durchmesser

Zerstäubungsgas: Stickstoff, 819 l/h

Pumpleistung Sprühflüssigkeit: 12 ml/min Trocknungsgas: Stickstoff, Durchsatz: 65 m ³ /h

Turmeingangstemperatur: 220 °C

Turmausgangstemperatur: 68 -70°C Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium A waren 45 Gew.-% des Naproxens freigesetzt.

Die Komposite waren gemäß Bestimmung mit XRD amorph. Beispiel 7:

Celecoxib-Calciumcarbonat- Komposite

Phase A: Calciumacetat 0.25 mol/l in entionisiertem Wasser Phase B: Ammoniumacetat 0.25 mol/l, Celecoxib 5 g/l, 5 Gew.-%Kolliphor™ RH40, bezogen auf Wirkstoff, in einer Mischung aus entionisiertem Wasser und EtOH 1 :2 (Gewichstverhältnis).

Eine entsprechende Menge Ammoniumcarbonat wurde in 150 g entionisiertem Wasser gelöst und mit 300 g der ethanolischen Wirkstofflösung versetzt. Die resultierende Mischung wurde bei 40 °C solange gerührt, bis eine klare Lösung entstand.

Als Düse wurde eine 120 kHz Ultraschall-Sprühtrocknerdüse Typ 06-04-00445, Fa. SonoTek, USA, ausgerüstet mit einer Micropore-Kapillare für Zweifachflüssigkeitszufuhr Typ 06-05-00290, verwendet.

Sprühparameter:

Sprühvorrichtung: Büchi B290; Ultraschalldüse: Zweistoffdüse, Fa. Sonotek, Leistung 5 W Kühlung Ultraschalldüse mit 60 % Gasdurchlass, Kühlungsgas Stickstoff, Düsentemperatur 52 °C

Pumpleistung Sprühflüssigkeit: 4 ml/min

Trocknungsgas: Stickstoff, Durchsatz: 65 m ³ /h, Turmeingangstemperatur: 132 °C,

Turmausgangstemperatur: 68-70°C

Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium A waren 20 Gew.-% des Celecoxibs freigesetzt.

Die Komposite waren gemäß XRD amorph.

Vergleichsbeispiel I: Versprühen von reinem Danazol Als Sprühlösung wurde eine analog Beispiel 2, Phase B, erhaltene Lösung unter den in Beispiel 2 angegebenen Sprühbedingungen versprüht.

Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium A enthaltend 0.1 Gew.-% Polysorbat 80 waren 5 bis 6.5 Gew.-% Danazol freigesetzt.

Vergleichsbeispiel II: Danazol-Calciumcarbonat-Komposit hergestellt durch Fällung in einer Mischkammer nach WO 2012/027378 Freisetzungstest: nach 120 min in Freisetzungsmedium A enthaltend 0.1 Gew.-% Polysorbat 80 waren 8 Gew.-% des Danazols freigesetzt.

Die Produkte wiesen gemäß XRD deutliche Anteile von kristallinem Calciumcarbonat auf.

In der Figur sind die Plasmaspiegel der Kompositmaterialien gemäß den Beispielen 1 , 2 und Vergleichsbeispiel I dargestellt.

Die Plasmaspiegel wurden wie folgt bestimmt:

Jeder der 5 Hunde (Durchschnittsgewicht 16 kg) erhielt die Prüfsubstanzen in der gleichen Reihenfolge mit einer Pause von 14 Tagen nach jeder Applikation. Die Formulierungen wurden als physikalische Mischung von 70% Prüfsubstanz, 15% Avicel PH 101 (FMC BioPolymer) und 15% Kollidon CL (BASF SE) in Hartgelatinekapseln (Torpac Inc., USA #1 1 ) verabreicht. Die Dosis betrug 30 mg/kg und wurde individuell für jedes Tier und jeden Applikationszeitpunkt auf das aktuelle Körpergewicht bezogen. Die Hunde erhielten die Kapseln nüchtern. Die Blutabnahme erfolgte 3, 60, 90 min, 2,4,8 und 24 Stunden nach der Applikation. Wasser war ad libitum vorhanden, die Fütterung erfolgte 4 Stunden nach der Applikation. Die Plasmaproben wurden eingefroren und später analysiert ((ESI(+)-LC-MS/MS) (Säule: Ascentis Express C18 / 2.7 m / 100 mm x 2.1 mm / Supelco) mobile Phase: Acetonitril/ Wasser (50:50 v/v) mit 0,01 % Ameisensäure; Nachweisgrenze (Limit of quantification (LoQ)): 2-5 ng/ml)

Die Plasmakonzentration des Wirkstoffs ist in der Figur in ng/ml angegeben.